專利名稱：一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：
烯基和炔基取代的手性α，α’-二取代哌啶及其N-衍生物是許多具有重要生物活性的天然生物堿合成的關(guān)鍵中間體。例如從熱帶蛙的皮膚分泌物中獲得的氫化中氮茚系列生物堿(Indolizidine Alkaloids)，由于具有多種重要的生物活性，被廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)中。例如在5-位帶有手性烷基取代基的天然產(chǎn)物167B(式I)、195H(式II)和209D(式III)，具有非競(jìng)爭(zhēng)性抑制神經(jīng)肌肉傳輸?shù)幕钚浴?br>
(-)-Indolizidine 167B (-)-Indolizidine 195H (-)-Indolizidine 209D (式I) (式II) (式III) 文獻(xiàn)中報(bào)道了許多有關(guān)這些化合物的合成路線，大多數(shù)用于形成第二個(gè)環(huán)的方法既不方便，也不具有通用性。其中，最方便和有效的方法是使將手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)哌啶在Pd-C催化加氫條件下，去掉Cbz-保護(hù)基的同時(shí)發(fā)生還原胺化形成氫化中氮茚骨架結(jié)構(gòu)(參考文獻(xiàn)Michel，P.；Rassat，A.J.Org.Chem.2000，65，8908.)。

但是，制備手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)哌啶在化學(xué)合成上仍然是一個(gè)困難的工作。如果要使用這種方法來(lái)合成上述天然產(chǎn)物的話，還必須得到合成更困難的手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)-α’-烷基哌啶。事實(shí)上，在現(xiàn)有的文獻(xiàn)方法中還沒(méi)有關(guān)于手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)-α’-烷基哌啶通用制備方法的報(bào)道。
我們?cè)?jīng)利用手性Bett-堿作為手性合成輔助基團(tuán)，建立了一種高效和高立體選擇性合成烯基或炔基取代的手性α，α’-二取代吡咯烷和哌啶的新方法，并且使用有機(jī)酸可以方便地除去手性輔助試劑殘基，直接得到烯基和炔基取代的手性α，α’-二取代吡咯烷和α，α’-二取代哌啶的酰胺衍生物(參考文獻(xiàn)胡躍飛，王歆燕，董艷梅，劉波，中國(guó)發(fā)明專利，申請(qǐng)?zhí)?00510123756.6)。最近，我們還開發(fā)了制備烯基和炔基取代的手性N-Boc-和N-Cbz-α，α’-二取代吡咯烷衍生物的新方法(參考文獻(xiàn)胡躍飛，王歆燕，劉惠，程國(guó)林，中國(guó)發(fā)明專利，申請(qǐng)?zhí)?00810055956.6)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法。
本發(fā)明提供的手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物可以用式(式V)和(式VI)來(lái)表示
(式V) (式VI) 其中，R-是含有2-20個(gè)碳原子的烯烴基或含有2-20個(gè)碳原子的炔烴基；R1-是含有1-20個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明提供的制備(式V)化合物的方法，是將式(IV)的化合物在堿性條件下去芐基得到(式V)的化合物；
(式IV) (式V) 所述式(IV)的化合物中，R-可以是含有2-20個(gè)碳原子的烯烴基(其中包括直鏈和支鏈的、環(huán)烷烴取代和芳基取代的烯烴基)，也可以是含有2-20個(gè)碳原子的炔烴基(其中包括直鏈和支鏈的、環(huán)烷烴取代和芳基取代的炔烴基)；R1-可以是含有1-20個(gè)碳原子的烷基(其中包括直鏈烷基、含側(cè)鏈烷基、環(huán)烷基、芳基和取代芳基烷基)。
所述去芐基反應(yīng)可在將NaOH水溶液、醇類和四氫呋喃進(jìn)行混合得到的體系中進(jìn)行。
所述NaOH水溶液的濃度大于等于1.0mol/L，具體可為6.0mol/L。
當(dāng)所述NaOH水溶液的濃度為6.0mol/L時(shí)，所述NaOH水溶液、所述醇類與所述四氫呋喃可按照1∶(1～10)∶(1～10)的體積比進(jìn)行混合，具體可按照1∶2∶2的體積比進(jìn)行混合。
所述醇類可為甲醇、乙醇、正丙醇(n-PrOH)或異丙醇(i-PrOH)，具體可為甲醇。
所述體系中，所述(式IV)的化合物與所述NaOH的摩爾比可為1∶(1～10)。
所述去芐基反應(yīng)的反應(yīng)溫度可為0～100℃，具體可為60℃；所述反應(yīng)時(shí)間可為0.1～10小時(shí)。
本發(fā)明提供制備(式VI)化合物的方法，是將權(quán)利要求2制備的(式V)的化合物與氯甲酸芐酯反應(yīng)，生成(式VI)的化合物。

(式V) (式VI) 所述(式V)和(式VI)的化合物中，R-是含有2-20個(gè)碳原子的烯烴基或含有2-20個(gè)碳原子的炔烴基；R1-基是含有1-20個(gè)碳原子的烷基。
所述(式V)的化合物是用上述方法制備得到的。
所述反應(yīng)可在將堿和有機(jī)溶劑進(jìn)行混合得到的體系中進(jìn)行的；所述有機(jī)溶劑可為CH2Cl2、CHCl3、CH3CN或DMF，具體可為CH2Cl2；所述堿可為Na2CO3、K2CO3或Et3N，具體可為Na2CO3。
當(dāng)所述堿為Na2CO3時(shí)，所述(式V)的化合物與所述Na2CO3可按照1∶(1～15)的摩爾比進(jìn)行混合，具體可按照1∶5的摩爾比進(jìn)行混合。
所述(式V)的化合物與所述氯甲酸芐酯的摩爾可比為1∶(1～10)，具體可為1∶2。
所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度可為0℃～溶劑的沸點(diǎn)溫度，具體可為10-25℃；反應(yīng)時(shí)間可為2～10小時(shí)。
所述(式VI)的化合物在制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿中的應(yīng)用也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明還提供了一種制備(式VIIa-c)的化合物的方法，是將(式VIa-c)的化合物與巴豆醛在Hoveyda-Grubbs催化劑作用下在有機(jī)溶劑中發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)，得到(式VIIa-c)的化合物；
式VI-an＝1式VII-an＝1 式VI-bn＝3式VII-bn＝3 式VI-cn＝4式VII-cn＝4 所述(式VIa-c)和(式VIIa-c)的化合物中，Cbz-是芐氧羰基。
所述(式VIa-c)的化合物是上述方法制備得到的；所用有機(jī)溶劑可為二氯甲烷、甲苯或它們的混合物，具體可為二氯甲烷。
所述Hoveyda-Grubbs催化劑、所述(式VIa-c)的化合物和所述巴豆醛的摩爾比可為(0.01～0.5)∶1∶(1～10)，具體可為0.1∶1∶3。
所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度可為0～100℃，具體可為40℃；反應(yīng)時(shí)間可為2～10小時(shí)。
本發(fā)明提供了本發(fā)明涉及一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法和應(yīng)用。本法明提供的方法，操作比較簡(jiǎn)便，且產(chǎn)率較高，可以大量制備手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物。本發(fā)明還提供了手性α-烯基-α’-烷基哌啶-N-Cbz衍生物在制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿中的應(yīng)用。本發(fā)明對(duì)藥物研究及其他領(lǐng)域具有重大意義。
以下的實(shí)施例便于更好地理解本發(fā)明，但并不限定本發(fā)明。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明中，生產(chǎn)(式IV)的化合物的方法，具體步驟如下 一、合成(式IV)化合物 (式IV)的化合物以(式VIII)的化合物為原料按照下述文獻(xiàn)中的方法制備胡躍飛，王歆燕，董艷梅，劉波，中國(guó)發(fā)明專利，申請(qǐng)?zhí)?00510123756.6。
其中，(式VIII)的化合物按照下述文獻(xiàn)中的方法制備[a]X.Xu，J.Lu，R.Li，Z.Ge，Y.Dong，Y.Hu，Synlett 2004，122-124.[b]X.Xu，J.Lu，Y.Dong，R.Li，Z.Ge，Y.Hu，TetrahedronAsymmetry 2004，15，475-479.。
有機(jī)金屬試劑為RMgX和R1MgX。其中R-和R1-是含有1-20個(gè)碳原子的直鏈烷基、含側(cè)鏈烷基、環(huán)烷基、含1-6個(gè)雙鍵或者炔鍵的不飽和烴基、芳基和取代芳基；X可以是Cl-、Br-和I-。
有機(jī)金屬試劑的用量一般為底物的1-20倍摩爾當(dāng)量之間。反應(yīng)可在乙醚、四氫呋喃、甲苯以及它們之間生成的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)可以在0℃至溶劑沸點(diǎn)之間進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)先選用甲苯為溶劑在室溫下進(jìn)行。

(式VIII) (式IV) 從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，(式IV)化合物屬于一個(gè)典型的Mannich堿，在酸性或者堿性的條件下可以發(fā)生逆Mannich反應(yīng)。因此，可以在非催化氫解的條件下脫去芐基，得到烯基和炔基取代的手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶(式V)。
二、制備手性α，α’-二取代哌啶
(式V) (式VI) 采用堿性條件使中間體首先發(fā)生逆Mannich反應(yīng)，生成手性α，α’-二取代哌啶(式V)。
在生成(式V)的化合物的去芐基步驟中，所使用的堿性條件是由NaOH水溶液、醇類和四氫呋喃組成的混合體系。反應(yīng)時(shí)間為0.1～10小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程可以方便地用TLC進(jìn)行跟蹤。
三、制備手性N-Cbz-α，α’-二取代哌啶衍生物 將手性α，α’-二取代哌啶(式V)進(jìn)行簡(jiǎn)單分離后與氯甲酸芐酯(CbzCl)反應(yīng)，得到相應(yīng)的手性N-Cbz-α，α’-二取代哌啶衍生物(式VI)。
去芐基反應(yīng)完成后，將游離的(式V)的化合物分離出來(lái)。一般情況下，當(dāng)R1-為三個(gè)碳以下的低級(jí)烷烴取代基、芳基和取代芳基時(shí)，采用酸堿分離的方法以減少游離胺的損失。當(dāng)R1-為三個(gè)碳以上的高級(jí)烷烴取代基時(shí)，(式V)化合物在水相和有機(jī)相中均有一定的溶解度，為了減小在分離過(guò)程中的損失，采用柱層析分離方法。(式V)的化合物一般不經(jīng)純化和鑒定直接用于N-Cbz-衍生物(式VI)的合成。
在由(式V)化合物制備(式VI)化合物的步驟中，反應(yīng)過(guò)程可以方便地用TLC進(jìn)行跟蹤。反應(yīng)完畢后，采用柱層析方法分離(式VI)的化合物。該反應(yīng)不涉及到手性碳原子，所以(式VI)化合物完整地保留了前體化合物的立體化學(xué)。
(式VI)化合物可用于制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿，步驟如下 (式VI)化合物具體可為如下(式VIa)、(式VIb)、和(式VIc)化合物。
一、將(式VIa-c)化合物與巴豆醛在Hoveyda-Grubbs催化劑作用下發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)，生成(式VIIa-c)化合物。

式VIan＝1 式VIIan＝1 式VIbn＝3 式VIIbn＝3 式VIcn＝4 式VIIcn＝4 所述(式VIIa-c)和(式VIIa-c)的化合物中，Cbz-是芐氧羰基。
反應(yīng)過(guò)程可以方便地用TLC進(jìn)行跟蹤。
二、(式VIIa-c)化合物在Pd/C催化劑的作用下進(jìn)行氫化，即可一步生成5-取代-氫化中氮茚天然生物堿。事實(shí)上，該過(guò)程同時(shí)完成了三個(gè)反應(yīng)Cbz-保護(hù)基的脫去、雙鍵的還原和還原胺化。

式VIIan＝1 式In＝1，(-)-167B 式VIIbn＝3 式IIn＝3，(-)-195H 式VIIcn＝4 式IIIn＝4，(-)-209D 有機(jī)溶劑可為甲醇、乙醇、n-PrOH、i-PrOH、THF或EtOAc，優(yōu)選甲醇。
Pd/C催化劑可為任何含量的Pd/C催化劑，優(yōu)選5％和10％的商品Pd/C催化劑。
Pd/C催化劑的用量一般是(式VIa-c)化合物重量的1～100w％。Pd/C催化劑的用量超過(guò)100w％可以進(jìn)一步節(jié)省時(shí)間，但成本太大。
上述反應(yīng)中，氫氣壓力在常壓和Parr-加氫儀適應(yīng)壓力的范圍內(nèi)均可，優(yōu)選55psi的氫氣壓力。
上述反應(yīng)中，溫度優(yōu)選室溫。
下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
實(shí)施例1、(2R,6R)-2-正丙基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-a)的制備
將化合物式IV-a(1.0g，2.59mmol)與氫氧化鈉水溶液(6M，1mL)、甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)生成的溶液在60℃下攪拌反應(yīng)2.0小時(shí)。然后將體系冷至室溫，用CH2Cl2適量地提取三次。合并有機(jī)相并用HCl水溶液(6.0M，5×5mL)萃取，直到化合物式V-a全部成鹽溶于水相。合并水相，用CH2Cl2萃取(3×10mL)，棄掉有機(jī)相。在剩余水相中滴加NaOH水溶液(6.0M)直至溶液呈堿性(pH＝10-12)后，再用CH2Cl2適量地提取三次。合并的含有化合物式V-a的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水NaSO4干燥。
上述有機(jī)相與Na2CO3(1.37g，12.95mmol)和CbzCl(0.88g，5.18mmol)在室溫下混合攪拌4h。將體系冷至室溫，過(guò)濾除去Na2CO3，蒸去溶劑后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，PE/EtOAc)得到油狀液體式VI-a(0.63克，84％)。
[α]D25＝+24.7°(c 1.8，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，139.7，137.0，128.4，127.8，114.8，66.9，51.7，50.9，36.3，27.8，27.7，20.2，14.5，14.0。
元素分析Calcd.for C18H25NO2C，75.22；H，8.77；N，4.87.FoundC，75.50；H，8.72；N，4.85。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例2、(2R，6R)-2-正戊基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-b)的制備
將化合物式IV-b(1.0g，2.42mmol)與氫氧化鈉水溶液(6M，1mL)、甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)生成的溶液在60℃下攪拌反應(yīng)2.0小時(shí)。然后將體系冷至室溫，經(jīng)柱層析(硅膠，PE/EtOAc)分離。
將所得含有化合物式V-b的淋洗液蒸去大部分溶劑后，加入CH2Cl2(20mL)、Na2CO3(1.28g，12.10mmol)和CbzCl(0.83g，4.84mmol)，在室溫下混合攪拌5h。將體系冷至室溫，過(guò)濾除去Na2CO3，蒸去溶劑后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，PE/EtOAc)得到油狀液體式VI-b(0.63克，82％)。
[α]D25＝+25.8°(c 1.5，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，139.6，137.0，128.3，127.8，114.8，66.9，51.7，51.1，34.0，31.7，27.8，27.6，26.7，22.5，14.5，14.0。
元素分析Calcd.for C20H29NO2C，76.15；H，9.27；N，4.44.FoundC，75.70；H，8.87；N，4.30。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例3、(2R，6R)-2-正己基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-c)的制備
在實(shí)施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-c得到產(chǎn)物式VI-c，產(chǎn)率為80％。
[α]D25＝+28.3°(c 1.4，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，139.7，137.0，128.4，127.8，114.8，66.9，51.7，51.1，34.1，31.8，29.2，27.8，27.7，27.1，22.6，14.5，14.1。
元素分析Calcd.for C21H31NO2C，76.55；H，9.48；N，4.25.FoundC，77.02；H，9.41；N，4.20。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例4、(2S，6R)-2-環(huán)丙基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-d)的制備
在實(shí)施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-d得到產(chǎn)物式VI-d，產(chǎn)率為82％。
[α]D25＝+33.7°(c 0.9，CHCl3)。
13C NMRδ156.1，140.0，136.9，128.4，127.9，127.8，114.5，67.0，56.0，51.7，29.3，27.8，16.0，15.2，5.4，3.9。
元素分析Calcd.for C18H23NO2C，75.76；H，8.12；N，4.91.FoundC，75.21；H，7.85；N，4.83。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例5、(2S，6R)-2-芐基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-e)的制備
在實(shí)施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-e得到產(chǎn)物式VI-e，產(chǎn)率為83％。
[α]D25＝+45.9°(c 1.8，CHCl3)。
13C NMRδ155.9，139.7，139.5，136.8，129.3，128.5，128.3，128.0(2C)，126.1，115.3，67.2，53.2，51.8，40.3，27.8，25.3，14.2。
元素分析Calcd.for C22H25NO2C，78.77；H，7.51；N，4.18.FoundC，78.57；H，7.55；N，4.21。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例6、(2R，6R)-2-(3-丁烯基)-6-正丁基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-f)的制備
在實(shí)施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-f得到產(chǎn)物式V-f，產(chǎn)率為81％。
[α]D25＝+3.8°(c 0.47，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，138.2，137.0，128.4，127.9，127.8，114.5，66.9，50.7，50.3，34.4，33.9，31.7，29.6，27.6，27.5，22.6，14.3，14.0。
元素分析Calcd.for C21H31NO2C，76.55；H，9.48；N，4.25.FoundC，76.29；H，9.70；N，4.34。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例7、(2R，6S)-2-(3-丁烯基)-6-異丁基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-g)的制備
在實(shí)施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-g得到產(chǎn)物式VI-g，產(chǎn)率為80％。
[α]D25＝+2.9°(c 1.7，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，138.3，137.0，128.3，128.0，127.8，114.5，66.9，50.3，48.7，43.6，34.0，31.6，27.8，27.5，25.6，23.6，21.8，14.2。
元素分析Calcd.for C21H31NO2C，76.55；H，9.48；N，4.25.FoundC，76.50；H，9.47；N，4.24。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例8、(2R，6S)-2-(3-丁烯基)-6-環(huán)丙基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-h)的制備
在實(shí)施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-h得到產(chǎn)物式VI-h，產(chǎn)率為79％。
[α]D25＝+6.9°(c 1.3，CHCl3)。
13C NMRδ156.2，138.6，136.9，128.4，128.9，127.8，114.3，66.9，55.5，50.2，33.9，31.4，29.3，28.2，16.2，15.0，5.4，3.7。
元素分析Calcd.for C20H27NO2C，76.64；H，8.68；N，4.47.FoundC，76.36；H，8.52；N，4.32。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例9、(2R，6R)-2-甲基-6-(2-甲基-1-丙烯基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-i)的制備
在實(shí)施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-i得到產(chǎn)物式V-i，產(chǎn)率為82％。
[α]D25＝+45.6°(c 2.9，CHCl3)。
13C NMRδ156.7，137.1，132.9，128.3，127.7，126.0，66.7，48.8，46.3，30.6，30.0，26.1，20.9，17.6，14.5。
元素分析Calcd.for C18H25NO2C，75.22；H，8.77；N，4.87.FoundC，75.32；H，8.95；N，4.92。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例10、(2R，6R)-2-(2-甲基-1-丙烯基)-6-正戊基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-j)的制備
在實(shí)施例2完全相同的條件下，從化合物式式IV-j得到產(chǎn)物式V-j，產(chǎn)率為85％。
[α]D25＝+23.9°(c 1.9，CHCl3)。
13C NMRδ155.9，137.1，133.2，128.3，127.8，127.7，125.5，66.8，50.9，48.5，34.8，31.8，30.6，28.0，26.7，26.0，22.6，17.8，14.8，14.0。
元素分析Calcd.for C22H33NO2C，76.92；H，9.68；N，4.08.FoundC，76.87；H，9.74；N，4.13。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例11、(2S，6R)-2-芐基-6-(2-甲基-1-丙烯基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-k)的制備
在實(shí)施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-k得到產(chǎn)物式VI-k，產(chǎn)率為75％。
[α]D25＝+24.3°(c 0.7，CHCl3)。
13C NMRδ155.8，140.0，136.9，133.2，129.3，128.4，128.3，128.1，127.9，126.1，125.5，67.1，53.2，48.8，41.0，30.6，26.1，25.6，17.8，14.4。
元素分析Calcd.for C24H29NO2C，79.30；H，8.04；N，3.85.FoundC，79.08；H，7.87；N，3.69。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例12、(2R，6R)-2-乙炔基-6-甲基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-l)的制備
在實(shí)施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-l得到產(chǎn)物式VI-l，產(chǎn)率為77％。
[α]D25＝+64.1°(c 3.2，CHCl3)。
13C NMRδ55.4，136.7，128.4，127.9，127.7，85.1，70.5，67.2，47.3，41.5，30.6，29.9，18.7，14.8。
元素分析Calcd.For C16H19NO2C，74.68；H，7.44；N，5.44.FoundC，74.55；H，7.57；N，5.46。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例13、(2R，6R)-2-乙炔基-6-正己基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-m)的制備
在實(shí)施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-m得到產(chǎn)物式VI-m，產(chǎn)率為78％。
[α]D25＝+50.9°(c 1.3，CHCl3)。
13C NMRδ155.7，136.7，128.4，127.9，84.6，70.2，67.2，51.6，41.4，32.5，31.8，30.8，29.2，27.8，26.9，22.6，15.0，14.1。
元素分析Calcd.For C21H29NO2C，77.02；H，8.93；N，4.28.FoundC，77.03；H，8.92；N，4.23。
實(shí)施例14、(2S，6R)-2-芐基-6-乙炔基哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-n)的制備
在實(shí)施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-n得到產(chǎn)物式VI-n，產(chǎn)率為81％。
[α]D25＝+114°(c 2.9，CHCl3)。
13C NMRδ155.6，139.9，136.4，129.3，128.4，128.3，128.0，126.1，84.8，71.1，67.4，53.8，41.8，38.7，30.6，25.6，14.8。
元素分析Calcd.For C22H23NO2C，79.25；H，6.95；N，4.20.FoundC，79.33；H，6.77；N，4.15。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例15、(2R，6R)-2-正戊基-6-(1-丙炔基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-o)的制備
在實(shí)施例2完全相同的條件下，從化合物式IV-o得到產(chǎn)物式VI-o，產(chǎn)率為78％。
[α]D25＝+38.9°(c 0.35，CHCl3)。
13C NMRδ155.7，136.9，128.3，128.2，127.8，79.7，77.6，67.0，51.4，41.8，32.7，32.0，31.2，28.2，26.6，22.6，15.2，14.1，3.5。
元素分析Calcd.For C21H29NO2C，77.02；H，8.93；N，4.28.FoundC，77.05；H，8.90；N，4.27。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例16、(2S，6R)-2-環(huán)丙基-6-(1-丙炔基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-p)的制備
在實(shí)施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-p得到產(chǎn)物式VI-p，產(chǎn)率為79％。
[α]D25＝+55.7°(c 1.1，CHCl3)。
13C NMRδ155.6，136.8，128.4，128.3，127.8，79.9，78.3，67.1，56.5，42.1，31.3，29.2，15.8，14.7，4.8，4.1，3.6。
元素分析Calcd.For C19H23NO2C，76.73；H，7.80；N，4.71.FoundC，76.73；H，7.50；N，4.66。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例17、(2S，6R)-2-異丁基-6-(1-丙炔基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VI-q)的制備
在實(shí)施例1完全相同的條件下，從化合物式IV-q得到產(chǎn)物式VI-q，產(chǎn)率為76％。
[α]D25＝+66.1°(c 0.85，CHCl3)。
13C NMRδ155.6，136.8，128.3，127.8，79.9，77.8，67.1，49.4，41.8，41.5，31.3，28.5，25.1，22.9，22.6，15.2，3.6。
元素分析Calcd.For C20H27NO2C，76.64；H，8.68；N，4.08.FoundC，76.90；H，8.45；N，4.18。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例18、(2R，6R，E)-2-(3-羰基-1-丙烯基)-6-正丙基哌啶-1-碳酸芐酯(式VII-a)的制備
將式VI-a(0.5g，1.75mmol)和巴豆醛(0.37g，5.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將體系加熱至回流后，加入Hoveyda-Grubbs催化劑(110mg，0.175mmol)。反應(yīng)12小時(shí)后，將體系冷至室溫，蒸去溶劑后得到的混合物經(jīng)柱層析(硅膠，PE/EtOAc)得到(0.46克，85％)油狀液體產(chǎn)物式VII-a。
[α]D25＝+92.9°(c 0.4，CHCl3)。
13C NMRδ193.6，158.8，155.8，136.4，131.7，128.5，128.1，128.0，67.4，50.9，50.7，36.1，27.3，20.1，14.5，13.9。
元素分析Calcd.For C19H25NO3C，72.35；H，7.99；N，4.44.FoundC，72.27；H，8.05；N，4.38。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例19、(2R，6R，E)-2-(3-羰基-1-丙烯基)-6-正戊基哌啶-1-碳酸芐酯(式VII-b)的制備
在實(shí)施例18完全相同的條件下，從化合物式VI-b得到油狀液體產(chǎn)物式VII-b，產(chǎn)率為88％。
[α]D25＝+88.3°(c 0.2，CHCl3)。
13C NMRδ193.5，158.8，155.8，136.4，131.6，128.5，128.1，128.0，67.4，51.1，50.6，33.9，31.5，27.3，26.5，22.5，14.5，14.0。
元素分析Calcd.For C21H29NO3C，73.44；H，8.51；N，4.08.FoundC，73.05；H，8.48；N，4.00。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例20、(2R，6R，E)-2-正己基-6-(3-羰基-1-丙烯基)哌啶-1-碳酸芐酯(式VII-c)的制備
在實(shí)施例18完全相同的條件下，從化合物式VI-c得到油狀液體產(chǎn)物式VII-c，產(chǎn)率為81％。
[α]D25＝+101.2°(c 0.5，CHCl3)。
13C NMRδ193.5，158.8，155.8，136.4，131.6，128.5，128.1，128.0，67.4，51.1，50.6，33.9，31.7，29.1，27.4，27.3，26.9，22.5，14.5，14.0。
元素分析Calcd.For C22H31NO3C，73.91；H，8.74；N，3.92.FoundC，73.87；H，8.95；N，4.02。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例21、(-)-(5R，9R)-Indolizidine 167B(式I)的制備
將式VII-a(420mg，1.33mmol)溶于MeOH(20mL)中。加入10％Pd/C催化劑(42mg)后，通入氫氣在55psi、室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾出催化劑，蒸去溶劑后得到的混合物經(jīng)柱層析(硅膠，PE/EtOAc)得到(207mg，93％)油狀液體產(chǎn)物式I。
[α]D25＝-104.4°(c 0.44，CH2Cl2)。
13C NMRδ65.2，63.7，51.2，36.5，30.5，30.4，30.3，24.4，20.2，19.0，14.4。
元素分析Calcd.For C11H21NC，78.97；H，12.65；N，8.37.FoundC，79.13；H，12.61；N，8.29。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例22、(-)-(5R，9R)-Indolizidine 195H(式II)的制備
在實(shí)施例21完全相同的條件下，從化合物式VII-b得到油狀液體產(chǎn)物式II，產(chǎn)率為96％。
[α]D25＝-95.6°(c 1.1，CH2Cl2)。
13C NMRδ65.0，63.9，51.5，34.6，32.3，31.0，30.8，30.5，25.5，24.7，22.6，20.4，14.0。
元素分析Calcd.For C13H25NC，79.93；H，12.90；N，7.17.FoundC，80.12；H，12.86；N，7.09。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例23、(-)-(5R，9R)-Indolizidine 209D(式III)的制備
在實(shí)施例21完全相同的條件下，從化合物式VII-c得到油狀液體產(chǎn)物式III，產(chǎn)率為95％。
[α]D25＝-77.1°(c 0.34，CH2Cl2)。
13C NMRδ65.0，63.9，51.5，34.6，31.8，31.0，30.8，30.5，29.7，25.8，24.7，22.6，20.4，14.1。
元素分析Calcd.For C14H27NC，80.31；H，13.00；N，6.69.FoundC，80.46；H，12.94；N，6.63。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例1-實(shí)施例17所制備的所有手性N-Cbz-α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶(式VI)的結(jié)構(gòu)和產(chǎn)率見表1。
表1手性N-Cbz-α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶的產(chǎn)率


權(quán)利要求
1. (式V)和(式VI)化合物
(式V) (式VI)；
所述(式V)和(式VI)化合物中，R-基是含有2-20個(gè)碳原子的烯烴基或含有2-20個(gè)碳原子的炔烴基；R1-基是含有1-20個(gè)碳原子的烷基。
2. 一種制備(式V)的權(quán)利要求1所述化合物的方法，是將(式IV)化合物在堿性條件下去芐基得到(式V)的化合物；
(式IV) (式V)；
所述(式IV)和(式V)化合物中，R-基是含有2-20個(gè)碳原子的烯烴基或含有2-20個(gè)碳原子的炔烴基；R1-基是含有1-20個(gè)碳原子的烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述去芐基反應(yīng)是在將NaOH水溶液、醇類和四氫呋喃進(jìn)行混合得到的體系中進(jìn)行的。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述NaOH水溶液的濃度大于等于1.0mol/L，優(yōu)選6.0mol/L。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于當(dāng)所述NaOH水溶液的濃度為6.0mol/L時(shí)，所述NaOH水溶液、所述醇類與所述四氫呋喃按照1∶(1～10)∶(1～10)的體積比進(jìn)行混合，優(yōu)選按照1∶2∶2的體積比進(jìn)行混合。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述醇類是甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。
7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述體系中，所述(式IV)化合物與所述NaOH的摩爾比為1∶(1～10)。
8. 如權(quán)利要求2至7中任一所述的方法，其特征在于所述去芐基反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選60℃；所述反應(yīng)時(shí)間為0.1～10小時(shí)。
9. 一種制備式(VI)的化合物的方法，是將(式V)的化合物與氯甲酸芐酯反應(yīng)，生成(式VI)的化合物；
(式V) (式VI)；
所述(式V)和(式VI)的化合物中，R-基是含有2-20個(gè)碳原子的烯烴基或含有2-20個(gè)碳原子的炔烴基；R1-基是含有1-20個(gè)碳原子的烷基。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述(式V)的化合物是用權(quán)利要求2至8中任一所述方法制備得到的。
11. 如權(quán)利要求9或10所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)是在將堿和有機(jī)溶劑進(jìn)行混合得到的體系中進(jìn)行的；所述有機(jī)溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CH3CN或DMF，優(yōu)選CH2Cl2；所述堿是Na2CO3、K2CO3或Et3N，優(yōu)選Na2CO3。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于當(dāng)所述堿為Na2CO3時(shí)，所述(式V)的化合物與所述Na2CO3按照1∶(1～15)的摩爾比進(jìn)行混合，優(yōu)選按照1∶5的摩爾比進(jìn)行混合。
13. 如權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于所述(式V)化合物與所述氯甲酸芐酯的摩爾比為1∶(1～10)，優(yōu)選1∶2。
14. 如權(quán)利要求11至13中任一所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0℃～溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選10-25℃；反應(yīng)時(shí)間為2～10小時(shí)。
15. 權(quán)利要求1所述化合物在制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿中的應(yīng)用。
16. 一種制備(式VII)的化合物的方法，是將(式VI)的化合物與巴豆醛在Hoveyda-Grubbs催化劑作用下在有機(jī)溶劑中發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)，得到(式VII)的化合物；
式VIan＝1式VIIan=1
式VIbn＝3式VIIbn＝3
式VIc:n=4 式VIIc:n＝4
所述(式VI)和(式VII)的化合物中，n為1、3或4，Cbz-是芐氧羰基。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述(式VII)的化合物是用權(quán)利要求11至14中任一所述方法制備得到的；所用有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯或它們的混合物，優(yōu)選二氯甲烷。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于所述Hoveyda-Grubbs催化劑、所述(式VII)的化合物和所述巴豆醛的摩爾比為(0.1～0.5)∶1∶(1～10)，優(yōu)選0.1∶1∶3。
19. 如權(quán)利要求15至17中任一所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選40℃；反應(yīng)時(shí)間為2～10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供了(式V)和(式VI)兩種化合物。本發(fā)明所提供的制備方法是將(式IV)化合物在堿性條件下去芐基得到(式V)的化合物，將(式V)化合物與氯甲酸芐酯反應(yīng)，生成(式VI)的化合物。(式V)和(式VI)化合物可以用于制備5-取代-氫化中氮茚天然生物堿。本發(fā)明提供的方法，操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率較高，可以大量制備手性N-α-烯基或炔基-α’-烷基哌啶。本發(fā)明對(duì)藥物研究及其他領(lǐng)域具有重大意義。
文檔編號(hào)C07D471/00GK101250155SQ20081010303
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者胡躍飛, 惠 劉, 王歆燕, 程國(guó)林, 蘇德泳 申請(qǐng)人:清華大學(xué)