專利名稱：含鏈烯基或炔基部分的磺酰基哌啶衍生物用于基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制金屬蛋白酶的化合物，特別是含它們的藥物組合物以及它們的用途。
本發(fā)明的化合物是一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑，它們作為TACE(TNFα轉(zhuǎn)化酶)抑制劑特別有效。金屬蛋白酶是一種超家族的蛋白酶(酶)，其數(shù)量在最近幾年中劇增。基于結(jié)構(gòu)和功能上的考慮，已經(jīng)將這些酶分為若干家族和亞家族，如N.M.Hooper(1994)FEBS Letters3541-6所述。金屬蛋白酶的例子包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)例如膠原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明膠酶(MMP2、MMP9)、溶基質(zhì)素(MMP3、MMP10、MMP11)、基質(zhì)溶解因子(MMP7)、金屬彈性蛋白酶(MMP12)、釉質(zhì)溶素(enamelysin)(MMP19)、MT-MMP(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；reprolysin或蛇毒蛋白酶(adamalysin)或MDC家族，其包括分泌酶和脫落酶(sheddases)例如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM10和TACE)；蝦紅素家族，其包括酶例如溶膠原加工蛋白酶(PCP)；以及其它金屬蛋白酶例如聚集蛋白聚糖酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶家族和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶家族。
在許多涉及組織重塑的生理疾病過程中，例如胚胎發(fā)育、骨生成和月經(jīng)期間的子宮重塑，金屬蛋白酶被認為是很重要的。這是基于金屬蛋白酶裂解多種基質(zhì)底物例如膠原、蛋白多糖和纖連蛋白的能力。在生物學重要細胞介質(zhì)例如腫瘤壞死因子(TNF)的加工或分泌中；以及在生物重要膜蛋白質(zhì)例如低親和性IgE受體CD23翻譯后的蛋白水解加工或脫落中，金屬蛋白酶被認為也是很重要的(至于更完整的列表，參見N.M.Hooper等人，(1997)BiochemJ.321265-279)。
金屬蛋白酶與許多疾病或病癥有關(guān)。抑制一種或多種金屬蛋白酶的活性可以在這些疾病病癥中產(chǎn)生有益效果，例如各種炎性和變應性疾病，例如關(guān)節(jié)的炎癥(尤其是類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風)、胃腸道的炎癥(尤其是腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)、皮膚的炎癥(尤其是牛皮癬、濕疹和皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移或入侵；與細胞外基質(zhì)的非受控降解有關(guān)的疾病例如骨關(guān)節(jié)炎；骨吸收疾病(例如骨質(zhì)疏松癥和佩吉特氏疾病))；與異常血管生成有關(guān)的疾?。慌c糖尿病、牙周病(例如齒齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術(shù)后疾病(例如結(jié)腸吻合)以及皮膚傷口愈合有關(guān)的膠原重塑增強；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病(例如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默氏??；以及在心血管疾病例如再狹窄和動脈粥樣硬化中觀察到的細胞外基質(zhì)的重塑。
許多金屬蛋白酶抑制劑是已知的；不同種類的化合物可以具有不同程度的抑制各種金屬蛋白酶的效力和選擇性。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類化合物，它們是金屬蛋白酶的抑制劑，并且可以特別地抑制TACE。本發(fā)明的化合物具有有益的效力和/或藥物動力學性質(zhì)。
已經(jīng)被分離和克隆[R.A.Black等人(1997)Nature 385729-733；M.L.Moss等人(1997)Nature 385733-736]的TACE(又名ADAM17)是金屬蛋白質(zhì)admalysin家族的一個成員。TACE已經(jīng)表明是造成pro-TNFα裂解的原因，26kDa膜結(jié)合蛋白質(zhì)以釋放17kDa生物學活性的可溶性TNFα。[Schlondorff等人(2000)Biochem.J.347131-138]。TACE mRNA在大多數(shù)組織中找到，但是TNFα主要由激活的單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞產(chǎn)生。TNFα已經(jīng)涉及到各種各樣的促炎生物進程，包括粘著分子和趨化因子的誘導以促進細胞運輸，基質(zhì)破壞酶的誘導，成纖維細胞的激活以產(chǎn)生前列腺素以及免疫系統(tǒng)的激活[Aggarwal等人(1996)Eur.Cytokine Netw.793-124]。臨床使用抗-TNF生物制品表明TNFα在許多炎性疾病包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和牛皮癬中起重要作用[Onrust等人(1998)Biodrugs 10397-422，Jarvis等人(1999)Drugs 57945-964]。TACE活性還與其它膜結(jié)合蛋白的脫落有關(guān)，這些膜結(jié)合蛋白包括TGFα、p75 & p55 TNF受體、L-選擇蛋白以及淀粉樣前體蛋白[Black(2002)Int.J.Biochem.Cell Biol.341-5]。最近已經(jīng)對TACE抑制的生物學進行了評述，表明TACE在TNFα的產(chǎn)生中具有重要作用，選擇性TACE抑制劑在膠原誘導的RA關(guān)節(jié)炎模型中具有與直接中和TNFα相等或更低的效力[Newton等人(2001)Ann.Rheum.Dis.60iii25-iii32]。
因此，可以預見TACE抑制劑在所有TNFα涉及的疾病中具有效力，這些疾病包括，但是不局限于，炎性疾病包括類風濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬，自身免疫疾病，變應性/特應性疾病，移植排斥和移植物抗宿主疾病，心血管疾病，再灌注損傷，惡性腫瘤。
抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的化合物在本領(lǐng)域中是已知的。WO00/12477公開了異羥肟酸和羧酸衍生物，它們是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；WO00/12478公開了可以用于抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的芳基哌嗪化合物，并且對MMP13和MMP9的抑制特別令人感興趣；以及WO01/87870公開了異羥肟酸衍生物，其是基質(zhì)金屬蛋白酶包括ADAM或ADAM-TS酶的抑制劑。
令人吃驚地是，我們已經(jīng)找到了一系列包含鏈烯基或炔基取代基的磺?；哙せ衔?，其具有金屬蛋白酶抑制活性，并且特別是TACE(ADAM17)的抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種式(1)的化合物 式(1)其中Z選自-CONR15OH和-N(OH)CHO；R15是氫或C1-3烷基；其中R1是氫或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的基團，其中該基團任選被一個或多個取代基所取代，其中這些取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基(任選被一個或多個R17取代)、芳基(任選被一個或多個R17取代)、雜芳基(任選被一個或多個R17取代)、雜環(huán)基、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6和-NR16SO2R2；R16是氫或C1-3烷基；R17選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷氧基；R2是選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基的基團，其中該基團任選被一個或多個鹵素取代；R5是氫或選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基的基團，其中該基團任選被一個或多個鹵素取代；R6是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；
或者R5和R6與它們相連的氮一起形成4-到7-元雜環(huán)；其中R8是氫或選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)基的基團，其中該基團任選被一個或多個取代基所取代，其中取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-4烷基；或者R1和R8一起形成碳環(huán)或3-到6-元飽和雜環(huán)；其中R3和R4獨立地是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中n是0或1；其中m是0或1；其中D是氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或氟；其中X是-(CR9R10)-Q-(CR11R12)u-其中u是0或1；Q是O、S、SO或SO2；R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基；其中B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基的基團所取代，其中該基團任選被一個或多個鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CONHR13、-CONHR13R14、-SO2R13、-SO2NHR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R13、C1-4烷基和C1-4烷氧基取代；R13和R14獨立地是氫、C1-4烷基或C3-5環(huán)烷基；或者R13和R14與它們相連的氮一起形成4-到7-元的雜環(huán)。
另一方面，本發(fā)明涉及如上定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
可以理解，由于存在一個或多個不對稱碳原子或硫原子，上面定義的式(1)化合物中的一些可以以光學活性或外消旋的形式存在，本發(fā)明在它的定義中包括任何這種光學活性的或外消旋形式的，并且其具有金屬蛋白酶抑制活性，特別是TACE抑制活性的化合物。旋光體的合成可以通過有機化學領(lǐng)域中公知的標準技術(shù)進行，例如由光學活性初始原料合成獲得，或者將外消旋形式進行拆分獲得。類似地，可以使用標準的實驗技術(shù)評價上述活性，其將在下文中給出。
因此，式(1)的化合物以對映體、非對映體、幾何的異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式得到。
在本發(fā)明內(nèi)，可以理解，式(1)的化合物或其鹽可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象，在本說明書中式的附圖
僅僅是表示一種可能的互變異構(gòu)形式。可以理解，本發(fā)明包括任何具有金屬蛋白酶抑制活性，特別是TACE抑制活性的互變異構(gòu)形式，而不是僅僅限于本說明書中式的附圖所使用的任何一種互變異構(gòu)形式。在本說明書中的式的附圖僅僅是表示一種可能的互變異構(gòu)形式，可以理解，本說明書包括所有可能的互變異構(gòu)形式，而不是僅僅是那些在圖中所示的互變異構(gòu)形式。
還可以理解，某些式(1)的化合物及其鹽可以以溶劑化物和非溶劑化物的形式存在，例如以水合物的形式存在。可以理解，本發(fā)明包括所有這些具有金屬蛋白酶抑制活性，特別是TACE抑制活性的溶劑化物形式。
還可以理解，式(1)的某些化合物可以表現(xiàn)出多晶型現(xiàn)象，本發(fā)明包括所有這些具有金屬蛋白酶抑制活性，特別是TACE抑制活性的形式。
本發(fā)明涉及如上文所定義的式(1)的化合物及其鹽。在藥物組合物中使用的鹽是藥學上可接受的鹽，但是在制備式(1)的化合物以及它們藥學上可接受鹽的過程中也可以使用其它鹽。本發(fā)明的藥學上可接受的鹽例如可以包括，如上文所定義的式(1)化合物的酸加成鹽，其中式(1)化合物是足夠堿性的以便形成這種鹽。這些酸加成鹽包括，但是不局限于，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸和馬來酸鹽以及與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，如果式(1)的化合物是足夠酸性的，那么鹽是堿式鹽，其例子包括，但是不局限于，堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽、或有機胺鹽例如三乙胺鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。
式(1)的化合物還可以以體內(nèi)可水解酯的形式提供。含羧基或羥基的式(1)化合物的體內(nèi)可水解酯例如是一種藥學上可接受的酯，其在人體或動物體中裂解，生成母體酸或母體醇。這些酯可以通過下面進行確認例如通過靜脈內(nèi)給予試驗用動物測試化合物，隨后檢查試驗用動物的體液。
合適的藥學上可接受的羧基酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯；1，3-二氧戊環(huán)-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮基甲基酯；以及C1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基處生成。
合適的藥學上可接受的羥基酯包括無機酯例如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚以及有關(guān)的化合物，所述的酯在體內(nèi)水解得到母體羥基。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。體內(nèi)可水解酯形成羥基的選擇包括C1-10烷?；缂柞；鸵阴；?；苯甲?；?；苯乙?；?；取代的苯甲?；捅揭阴；?，C1-10烷氧基羰基(以得到碳酸烷基酯)例如乙氧基羰基；二-(C1-4)烷基氨基甲?；蚇-(二-(C1-4)烷基氨基乙基)-N-(C1-4)烷基氨基甲?；?以得到氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷基氨基乙?；约棒然阴；?。苯乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的例子包括氨基甲基、(C1-4)烷基氨基甲基和二-((C1-4)烷基)氨基甲基，以及嗎啉代或哌嗪基，它們通過一個亞甲基連接基將環(huán)氮原子與苯甲酰基環(huán)的3-或4-位置相連。其它感興趣的體內(nèi)可水解酯包括，例如，RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA例如是芐氧基-(C1-4)烷基，或苯基)。在這些酯的苯基上的合適取代基包括，例如，4-(C1-4)哌嗪基-(C1-4)烷基、哌嗪基-(C1-4)烷基和嗎啉代-(C1-4)烷基。
在本說明書中，一般術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。但是，當涉及單個的烷基例如“丙基”時，僅僅是指具體的直鏈形式，當涉及單個的支鏈烷基例如叔丁基時，也僅僅是指具體的支鏈形式。例如，“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和異丙基，“C1-4烷基”的例子除包括“C1-3烷基”的例子外，還包括丁基和叔丁基，“C1-6烷基”除包括“C1-4烷基”的例子外，還包括戊基、2，3-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基?！癈1-20烷基”的例子包括“C1-6烷基”的例子以及其它直鏈和支鏈烷基。類似的規(guī)定適用于其它一般術(shù)語，例如“C2-4鏈烯基”包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基，“C2-6鏈烯基”的例子包括“C2-4鏈烯基”的例子以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。“C2-4炔基”的例子包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基，“C2-6炔基”的例子包括″C2-4炔基″的例子以及3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基。
術(shù)語“C3-6環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”包括“C3-6環(huán)烷基”以及環(huán)庚基。術(shù)語“C3-10環(huán)烷基”包括“C3-7環(huán)烷基”，還包括環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。
“雜環(huán)烷基”是飽和的3-到10-元單環(huán)，所述的環(huán)含有1個或2個選自氮、硫或氧的雜原子，其中環(huán)氮或硫可以氧化生成N-氧化物或S-氧化物。
“C5-7環(huán)烯基”是5-到7-元單環(huán)，所述的環(huán)含有1、2或3個雙鍵。例子是環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“C1-4烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。“C1-6烷氧基”的例子包括“C1-4烷氧基”的例子以及戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基?！癈1-4烷氧基羰基”的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和異丙氧基羰基。
“芳基”的例子是苯基和萘基。
“芳基C1-4烷基”的例子是芐基、苯乙基、萘甲基和萘乙基。
“雜芳基”是單環(huán)的或雙環(huán)的芳環(huán)，其含有5到10個環(huán)原子，其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)氮可以被氧化。雜芳基的例子是吡啶基、咪唑基、喹啉基、噌啉基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基和吡嗪基。雜芳基優(yōu)選是吡啶基、咪唑基、喹啉基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基和異噁唑基。
“雜芳基C1-4烷基”的例子是吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、喹啉基丙基和噁唑基甲基。
“雜環(huán)基”是飽和的、部分飽和的或不飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)的環(huán)，其含有4-12個原子，其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧，除非另外指出，其是碳或氮連接的，其中-CH2-基團可以任選被-C(O)-代替；環(huán)氮或硫原子可以任選被氧化形成N-氧化物或S-氧化物；以及環(huán)-NH-可以任選被乙?；?、甲?；?、甲基或甲磺?；〈?。術(shù)語“雜環(huán)基”的合適例子是哌啶基、N-乙?；哙せ?、N-甲基哌啶基、N-甲?；哙夯-甲磺?；哙夯⒏哌哙夯?、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、吡喃基、二氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基和3，4-二亞甲基二氧芐基。優(yōu)選的是3，4-二氫-2H-吡喃-5-基、四氫呋喃-2-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基和3，4-二亞甲基二氧芐基。
雜環(huán)是含有1、2或3個選自氮、氧和硫的環(huán)原子的環(huán)?！?-到7-元雜環(huán)”是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、硫代吡喃基和嗎啉基?！?-到7-元雜環(huán)”包括“5-到7-元雜環(huán)”的例子，以及氮雜環(huán)丁烷基。
“3-到6-元飽和雜環(huán)”是環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫丁環(huán)基(thietanyl)、四氫噻吩基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-硫代吡喃基和哌啶基，并且環(huán)氮可以被選自甲?；⒁阴；图谆酋；幕鶊F所取代。
“3-到6-元碳環(huán)”是飽和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)，所述的環(huán)含有3-6個環(huán)碳原子。例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基和環(huán)戊-2-烯基。
其中任選的取代基選自“一個或多個”基團或取代基，可以理解，此定義包括選自特定基團之一的所有取代基，或者包括選自特定基團中的兩個或多個的取代基。優(yōu)選地，“一個或多個”是指“1、2或3個”，特別是當基團或取代基是鹵素時，“一個或多個”是指“1、2或3個”?！耙粋€或多個”也可以指“1或2個”。
本發(fā)明的化合物借助于計算機軟件(ACD/名稱版本5.09)進行命名。
Z、R1、R3、R4、R8、n、m、D、X和B的優(yōu)選值如下。如果合適的話，這些值可以與上下文中限定的定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 本發(fā)明的一方面是提供一種如上所述的式(1)化合物，其中Z是-CONR15OH。另一方面，Z是-N(OH)CHO。
本發(fā)明的一個方面，R15是氫、甲基、乙基或異丙基。另一個方面，R15是氫。
本發(fā)明一個方面，R1是氫或選自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的基團，其中該基團任選被一個或多個取代基所取代，其中這些取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環(huán)烷基(任選被R17取代)、芳基(任選被R17取代)、雜芳基(任選被R17取代)、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6和-NR16SO2R2。在另一方面，R1是氫、C1-6烷基或芳基，其中C1-6烷基或芳基任選被一個或多個取代基所取代，其中取代基獨立地選自C1-4烷基、芳基(任選被R17取代)和雜芳基(任選被R17取代)。另一方面，R1是芳基、C1-6烷基或被芳基或雜芳基取代的C1-6烷基。另一方面，R1是甲基、乙基、丙基、異丁基或苯基，其中每個任選被苯基或嘧啶基取代。還有另一方面，R1是甲基、異丁基、苯基、2-苯乙基或3-嘧啶-2-基丙基。另一方面，R1是甲基、苯基、苯乙基或嘧啶-2-基丙基。
本發(fā)明的一個方面，R16是氫、甲基或乙基。另一方面，R16是甲基或乙基。另一方面，R16是氫。
本發(fā)明的一方面，R17是鹵素或C1-4烷基。另一方面，R17是氟、氯、溴或甲基。另一方面，R17是氟或甲基。
本發(fā)明的一方面，R2是選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基的基團，其中所述的基團任選被鹵素取代。另一方面，R2是選自甲基、苯基和芐基的基團，其中所述的基團任選被氯取代。本發(fā)明的一方面，R2是甲基。
本發(fā)明的一方面，R5是氫或選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基的基團，其中所述的基團任選被鹵素取代。另一方面，R5是氫或選自甲基、苯基和芐基的基團，其中所述的基團任選被氯取代。
本發(fā)明的一方面，R8是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。另一方面，R8是氫。
本發(fā)明的一方面，R3是氫。
本發(fā)明的一方面，R4是氫。
本發(fā)明的一方面，n是0。另一方面，n是1。
本發(fā)明的一方面，m是0。另一方面，m是1。
本發(fā)明的一方面，D是氫、甲基或氟。另一方面，D是氫。
本發(fā)明的一方面，X是-CR9R10-Q-或-CR9R10-Q-CR11R12-。本發(fā)明的另一方面，X是-(CH2)-Q-或-(CH2)-Q-(CH2)-。另一方面，X是-(CH2)-O-或-(CH2)-O-(CH2)-。
本發(fā)明的一方面，u是1。另一方面，u是0。
本發(fā)明的一方面，Q是O。
本發(fā)明的一方面，R9是氫。
本發(fā)明的一方面，R10是氫。
本發(fā)明的一方面，R11是氫。
本發(fā)明的一方面，R12是氫。
本發(fā)明的一方面，B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基取代。另一方面，B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代。另一方面，B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被C1-4烷基或芳基取代。在另一方面，B是乙烯基或乙炔基，其中每個任選獨立地被甲基、乙基或苯基取代。還有在另一方面，B是乙烯基、乙炔基、丙-1-烯基、丙-1-炔基、丁-1-炔基或2-苯基乙烯基。在另一方面，B是乙烯基、乙炔基、丙-1-烯基、丙-1-炔基或丁-1-炔基。
化合物的一種優(yōu)選種類是式(1)的化合物，其中Z是-N(OH)CHO；R1是氫或選自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的基團，其中該基團任選被一個或多個取代基所取代，其中這些取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環(huán)烷基(任選被R17取代)、芳基(任選被R17取代)、雜芳基(任選被R17取代)、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6和-NR16SO2R2；R16是氫、甲基或苯基；R17是鹵素或C1-4烷基；R2是選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基的基團，其中所述的基團任選被鹵素取代；R5是氫或選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基的基團，其中所述的基團任選被鹵素取代；R8是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R3是氫、甲基、乙基或苯基；R4是氫、甲基、乙基或苯基；n是0；m是1；D是氫、甲基或氟；X是-(CH2)-O-或-(CH2)-O-(CH2)-；和B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基取代。
化合物的另一優(yōu)選種類是式(1)的化合物，其中Z是-N(OH)CHO；R1是氫、C1-6烷基或芳基，其中C1-6烷基或芳基任選被一個或多個取代基所取代，其中取代基獨立地選自C1-4烷基、芳基(任選被R17取代)和雜芳基(任選被R17取代)；R17是鹵素或C1-4烷基；
R8是氫；R3是氫；R4是氫；n是0；m是1；D是氫、甲基或氟；X是-(CH2)-O-或-(CH2)-O-(CH2)-；和B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被C1-4烷基或芳基取代。
化合物的另一優(yōu)選種類是式(1)的化合物，其中Z是-CONR15OH；R1是氫或選自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的基團，其中該基團任選被一個或多個取代基所取代，其中這些取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環(huán)烷基(任選被R17取代)、芳基(任選被R17取代)、雜芳基(任選被R17取代)、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6和-NR16SO2R2；R15是氫、甲基、乙基或異丙基；R16是氫、甲基或苯基；R17是鹵素或C1-4烷基；R2是選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基的基團，其中所述的基團任選被鹵素取代；R5是氫或選自C1-6烷基、芳基和芳基C1-4烷基的基團，其中所述的基團任選被鹵素取代；R8是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R3是氫、甲基、乙基或苯基；R4是氫、甲基、乙基或苯基；n是0；m是1；D是氫、甲基或氟；X是-(CH2)-O-或-(CH2)-O-(CH2)-；和B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基取代。
化合物的另一優(yōu)選種類是式(1)的化合物，其中Z是-CONR15OH；R1是氫、C1-6烷基或芳基，其中C1-6烷基或芳基任選被一個或多個取代基所取代，其中取代基獨立地選自C1-4烷基、芳基(任選被R17取代)和雜芳基(任選被R17取代)；R17是鹵素或C1-4烷基；R15是氫、甲基、乙基或異丙基；R8是氫；R3是氫；R4是氫；n是0；m是1；D是氫、甲基或氟；X是-(CH2)-O-或-(CH2)-O-(CH2)-；和B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被C1-4烷基或芳基取代。
化合物的另一優(yōu)選種類是式(1)化合物，其中Z是-CONR15OH或-N(OH)CHO；R15是氫；R1是甲基、乙基、丙基、異丁基或苯基，其中每個任選被苯基或嘧啶基取代；R8是氫；R3是氫；R4是氫；n是0；m是1；D是氫；X是-(CH2)-O-或-(CH2)-O-(CH2)-；和B是乙烯基或乙炔基，其中每個任選獨立地被甲基、乙基或苯基取代。
本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是下面任意一個(1-苯基-2-{[4-(丙-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀乙基)羥基甲酰胺；
2-{[4-(烯丙氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯乙基(羥基)甲酰胺；2-({4-[丁-2-烯基氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-苯乙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯乙基(羥基)甲酰胺；(2-{[4-(戊-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基)羥基甲酰胺；1-({[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-3-苯丙基(羥基)甲酰胺；2-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-甲基乙基(羥基)甲酰胺；1-({[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；1-[({4-[(丁-2-炔基氧基)甲基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；和2-({4-[(丁-2-炔基氧基)甲基]哌啶-1-基}磺?；?-1-甲基乙基(羥基)甲酰胺。
本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物是下面任意之一(R/S)-1-({[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；(R/S)-1-[({4-[(丁-2-炔基氧基)甲基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-({4-[(丁-2-炔基氧基)甲基]哌啶-1-基}磺?；?-1-甲基乙基(羥基)甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基甲基哌啶-1-基磺酰基甲基)-4-甲基-戊酸羥基酰胺；(R/S)-2-({4-[丙-2-烯基氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-苯乙基(羥基)甲酰胺；(R/S)-2-({4-[丁-2-烯基氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-苯乙基(羥基)甲酰胺；和(R/S)-2-({4-[3-苯基-丙-2-烯基氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-苯乙基(羥基)甲酰胺。
本發(fā)明的另一方面是提供一種制備式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，其中Z是-N(OH)CHO，其中所述的方法包括步驟a)將式(2)的羥基胺轉(zhuǎn)化為式(1)的化合物；
方案1以及此后，如有必要i)將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(1)的化合物；ii)除去任何保護基；iii)制備藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
通過將乙酸(8當量)和甲酸(過量)的預制混合物加入到在四氫呋喃或二氯甲烷中的式(2)化合物中，在0℃到室溫的溫度范圍內(nèi)攪拌溶液15小時，接著在甲醇中進行攪拌，可以適宜地進行甲?；磻??；蛘?，也可以使用J.Med.Chem.，2002，45，219中所述方法，使用甲酸三氟乙酯進行甲?；磻?。
本方法可以進一步包括一種制備式(2)羥基胺的方法·當n是0以及R4是氫(以式(2’)的化合物表示)時，其中該方法包括b)將式(3)的烯烴轉(zhuǎn)化為式(2’)的羥基胺； 方案2用于這種轉(zhuǎn)換的合適試劑包括在氬氣氛下的在四氫呋喃中的含水羥基胺。式(3)的烯烴其中R8是氫可以通過下面制備式(4’)的化合物與式(5)的化合物在Wadsworth-Emmons或Peterson反應條件下反應； 方案3Wadsworth-Emmons或Peterson反應包括在-78℃-0℃下，在四氫呋喃中，式(4’)的陰離子與2當量的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、氫化鈉或二異丙基氨基化鋰反應，接著與1當量的二乙基磷酰氯(Wadsworth Emmons)或1當量的三甲基甲硅烷基氯(Peterson)反應。1小時后，將在四氫呋喃中的醛(1.1當量)加入到所得的陰離子中，并在室溫下反應15小時以上。
式(3)的烯烴其中R8是氫還可以通過下面制備式(4’)的化合物與式(6)的化合物如方案4所示那樣進行反應； 方案4合適的堿包括雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、氫化鈉或二異丙基氨基化鋰，在四氫呋喃中，在-78℃至0℃的溫度范圍內(nèi)進行反應，以制備所述的陰離子。用于還原步驟的合適還原劑包括室溫下的在乙醇中的硼氫化鈉，或在四氫呋喃中的硼烷-甲硫醚絡(luò)合物或硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物。用于脫水步驟的合適脫水劑包括在室溫下的在二氯甲烷中的甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ群腿野贰?br> 本發(fā)明提供一種制備式(6)化合物的方法，其中R1是被芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，其中芳基和雜芳基任選被一個或多個R17取代。這種方法在下面的方案中列出 其中C是芳基或雜芳基，每個任選被一個或多個R17取代；L是一種合適的離去基團，例如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；蛉谆撬狨?；Y是這樣的一種基團，它形成一種鋅鹽，即，Y例如是溴或碘；z是1-6的整數(shù)，這樣()z表示C1-6亞烷基；可以理解，在本發(fā)明的這一方面中，R1由 表示，這樣由()z表示的C1-6烷基可以是直鏈的或支鏈的。本發(fā)明的另一方面，()z可以表示C1-20烷基。反應在惰性氣氛中進行，這樣可以保證一致的催化活性，以及反應在非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中進行。合適的催化劑包括基于鎳和基于鈀(0)的催化劑。優(yōu)選使用基于鈀(0)的催化劑。當與助催化劑例如三苯膦一起使用時，所述的基于鈀(0)的催化劑可以由基于鈀(II)的化合物生成。
式(6)化合物的一個具體例子是4-(嘧啶-2-基)丁酸乙酯。此化合物由2-溴嘧啶與4-乙氧基-4-氧代-丁基溴化鋅在雙(乙腈)氯化鈀(II)(2.5mmol)和三苯膦存在下、在非質(zhì)子溶劑中、以及在惰性氣氛中的反應制備。通過用乙二胺四乙酸四鈉鹽的水溶液進行洗滌，可以從反應混合物中除去作為副產(chǎn)品生成的化學計量的鋅鹽。非質(zhì)子溶劑優(yōu)選是四氫呋喃。惰性氣氛優(yōu)選是氮氣氛。
另外一種制備式(2)羥基胺的方法是·當n是0(如式(2#)的化合物所示)時，可以包括；c)i)式(4”)的化合物(其制備參見方案13)與R1COOR、R1COCl或活化的R1COOR反應，得到式(7”)的酮(其中R是C1-20烷基例如甲基、乙基或芳基C1-4烷基例如芐基)；ii)還原式(7”)的酮，得到式(8”)的醇；iii)將式(8”)醇的-OH基團轉(zhuǎn)化為離去基團(L)例如鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等等。(參見式(9”)的化合物)；iv)用羥基胺水溶液替換離去基團，得到式(2#)的羥基胺； 方案5此外，式(7”)的酮可以通過方案6中所述的方法進行制備
方案6式(30)化合物中的甲硅烷基可以通過氟化四丁基銨除去。合適的離去基團(L)是鹵素、甲磺酰基和甲苯磺?；?。合適的氯化劑是POCl3。在最后階段中，通過式(33)的化合物與合適的哌啶試劑反應，制備式(7”)的化合物。
另外一種制備式(2)羥基胺的方法是·當n是1以及R3和R4兩個都是氫(如式(2**)所示)時，可以進一步包括d)i)式(4”)的化合物與式(10)的化合物(或環(huán)氧化物或等同物)反應，得到式(8**)的醇；ii)將式(8**)醇的-OH基團轉(zhuǎn)化為離去基團(L)例如鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等等(參見式(9**)的化合物)；iii)用羥基胺水溶液替換離去基團，得到式(2**)的羥基胺； 方案7
合適的堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰和二異丙基氨基化鋰，在-78℃至0℃的溫度下。合適的離去基團(L)是氯、溴、碘、甲磺?；图妆交酋；?，這些可以通過醇與甲磺酰氯和吡啶在二氯甲烷中反應(甲磺酸酯)，醇與對甲苯磺酰氯和吡啶在二氯甲烷中反應(甲苯磺酸酯)，醇與三苯膦和四溴化碳反應(溴)進行制備；氯、溴和碘衍生物還可以由甲磺酸酯或甲苯磺酸酯通過加入合適的鹵化物源，例如，碘化四丁銨或碘化鈉或氯化鋰在溶劑例如丙酮中進行制備。
另外一種制備式(2)羥基胺的方法是·當n是1以及R8是氫時，如式(2^)所示，還可以包括e)i)式(4”)的化合物與式(11)的化合物反應，得到式(12^)的酯；ii)將式(12^)的酯轉(zhuǎn)化為式(13^)的醇；iii)用羥基胺水溶液替換-OH基團，得到式(2^)的羥基胺； 方案8式(12^)的基團-COOR表示一種酯，其中R可以是C1-20烷基，例如，甲基、乙基或芳基C1-4烷基，例如，芐基以及B是一種保護基例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。Baeyer-Villiger反應條件例如過酸例如m-CPBA(間-氯過苯甲酸)在二氯甲烷中適合于將所述的酯基轉(zhuǎn)化為醇基。Baeyer-Villiger反應后，必須除去保護基，在式(12^)中保護基是B，并用如式(1)定義的B基團代替它。在用羥基胺水溶液置換前，可以合適的將醇基轉(zhuǎn)化為離去基團例如溴、碘、甲磺?；图妆交酋；?。
本發(fā)明的另一方面是提供一種制備式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，其中Z是-CONR15OH，其中所述的方法包括
a)將式(14)的酸轉(zhuǎn)化為式(1)的化合物； 方案9以及此后，如有必要i)將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(1)的化合物；ii)除去任何保護基；iii)制備藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
通過轉(zhuǎn)化成?；u例如?；?，可以合適地將式(14)的酸進行活化，或者使用羰二咪唑、碳二亞胺或五氟苯基酯，將式(14)的酸轉(zhuǎn)化為活化酯?；蛘?，當式(14)的酸是酯例如甲酯或乙酯時，通過與NHR15OH反應，可以將它直接轉(zhuǎn)化為式(1)的化合物。
還提供一種制備式(14)的酸的方法，其包括；b)式(4”)的化合物與式(11)的烯烴反應，得到式(12^)的酯，其水解生成式(14‘)的酸，其中式(14‘)的酸是n為1時的式(14)的酸； 方案10能夠?qū)κ?4”)的化合物去質(zhì)子化的合適的堿是丁基鋰、二異丙基氨基化鋰和雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，接著加入銅鹽例如溴化銅-甲硫醚絡(luò)合物，碘化亞銅，在溶劑例如甲硫醚、醚、四氫呋喃中，在溫度-78℃至室溫的溫度下。
另外一種制備式(14)酸的方法包括；c)式(4”)的化合物與式(15)的化合物反應，得到式(14**)的酸，其是一種式(14)的酸，其中n是0，R3是氫以及R4是氫；
方案11對式(4”)進行脫質(zhì)子化的合適的堿包括雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、二異丙基氨基化鋰和氫化鈉，在溶劑例如四氫呋喃和醚中，在從-78℃至0℃的溫度下。
本發(fā)明的另一方面是提供一種制備式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，其中Z是-CONR15OH，R8是氫以及n是0，其中所述的方法包括如方案12中所列的步驟 方案12方案12的方法包括以下步驟a)式(22)的硫醇與式(23)的丙烯酸酯在0℃至70℃的溫度下進行反應，得到式(24)的硫醚；b)在乙酸中，在0℃至室溫的溫度下，通過向所述硫醚的乙酸溶液上鼓入氯氣，將式(24)的硫醚氧化成式(25)的磺酰氯；
c)在標準的磺酰胺條件(例如三乙胺，在二氯甲烷中，在0℃至50℃的溫度下)下，式(25)的磺酰氯與式(26)的哌啶反應，得到式(27)的化合物；d)除去保護基，得到式(1)的化合物。
保護基(PG)可以是2，4-二甲氧基芐基，其可以用弱酸除去(參見Tetrahedron Letters，1998，39(43)，7865)。如果需要的話，方案12的方法還可以包括i)將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(1)的化合物；ii)除去任何其它保護基；iii)制備藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明的另一方面是提供一種制備式(4)化合物、式(4’)化合物和式(4”)化合物的方法，所述的方法包括；a)在堿存在下，式(16)的化合物與式(17)的化合物(其中Q是O或S)反應，以對式(17)進行脫質(zhì)子化反應，得到式(18)的化合物；b)從式(18)的化合物中除去保護基(PG)，得到式(19)的化合物；c)式(19)的化合物與合適的試劑反應，得到式(4)的化合物，其中X是-(CR9R10)-Q-(CR11R12)u；以及d)根據(jù)需要，氧化Q，其中Q是S。
當R4是氫時，制得的是式(4’)的化合物，當R3和R4兩個都是氫時，制得的是式(4”)的化合物 方案13式(4)、式(4’)和式(4”)的化合物也可以通過下面的方法制備，其包括；
a)在堿存在下，式(20)的化合物(其中Q是O或S)與式(21)的化合物反應，得到式(18)的化合物；b)從式(18)的化合物中除去保護基(PG)，得到式(19)的化合物；c)式(19)的化合物與合適的試劑反應，得到式(4)的化合物，其中X是-(CR9R10)-Q-(CR11R12)u；以及d)根據(jù)需要，氧化Q，其中Q是S。
當R4是氫時，制得的是式(4’)的化合物，當R3和R4兩個都是氫時，制得的是式(4”)的化合物 方案14在方案13和14中；L是合適的離去基團例如鹵素(氯、溴、碘)、甲磺酰基、甲苯磺?；?；對式(17)和式(20)的化合物進行脫質(zhì)子化的合適的堿包括氫化鈉、二異丙基氨基化鋰、丁基鋰和雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰；用于a)的合適反應條件是-78℃至70℃的溫度范圍，以及非質(zhì)子溶劑，例如，在氬氣下的四氫呋喃；合適的保護基(PG)包括Boc(叔丁氧基羰基)、CBz(芐氧基羰基)和甲磺?；蛄硪环N烷基磺?；Ｔ赑G是烷基磺?；那闆r下，式(16)和(17)的反應以及式(20)和式(21)的反應直接制得式(4)的化合物。通過在二甲基亞硫酸酯(CBz)存在下，在二氯甲烷中，用酸(Boc)三氟化硼乙醚絡(luò)合物處理，可以將式(18)的化合物轉(zhuǎn)變成式(19)的化合物。通過在堿例如吡啶存在下，在溶劑例如二氯甲烷中，用烷基磺酰氯處理，可以將式(19)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?4)的化合物。
通過在鋅結(jié)合基團上直接除去保護基，可以制得式(1)的化合物。保護基(PG)可以是2，4-二甲氧基芐基，其可以用弱酸除去(參見Tetrahedron Letters，1998，39(43)，7865)。通過早先在合成中使用合適保護的羥基胺，可以獲得需要保護的異羥肟酸或相反的(reverse)異羥肟酸酯。
方案15正如在此所述的那樣，抑制金屬蛋白酶特別是抑制TACE的化合物是非常感興趣的，因此很顯然，在制備這種化合物中涉及的任何中間體(以及中間體的制備方法)將具有商業(yè)價值。
在此公開的一種這樣的金屬蛋白酶抑制劑和TACE抑制劑是(R/S)-1-({[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺 這種化合物可以通過下面的方法進行制備，其中所述的方法包括步驟a)4-羥基哌啶與甲磺酰氯在堿存在下進行反應，得到4-羥基-1-(甲磺?；?哌啶；b)將4-羥基-1-(甲磺?；?哌啶的溶液加入到氫化鈉中，接著加入1-溴丁-2-炔，得到4-(丁-2-炔基氧基)-1-甲磺?；哙?；
c)將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰加入到4-(丁-2-炔基氧基)-1-甲磺酰基哌啶的溶液中，接著加入4-(嘧啶-2-基)丁酸乙酯，得到1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺?；鶀-5-(嘧啶-2-基)戊-2-酮；d)用試劑例如硼氫化鈉還原1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-2-酮，得到(R/S)-1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-2-醇；e)使用甲磺酰氯對(R/S)-1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-2-醇進行脫水，得到E-1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯；f)E-1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺?；鶀-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯的溶液與羥基胺進行反應，得到(R/S)-[1-({[4-(4-丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]羥基胺；以及g)向(R/S)-[1-({[4-(4-丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]羥基胺的溶液中加入乙酸酐和甲酸的混合物，得到(R/S)-1-({[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺。
因此，本發(fā)明的另一種實施方案是提供4-(嘧啶-2-基)丁酸乙酯，其是一種中間體，用于合成(R/S)-1-({[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺(參見上述方法的c)部分)。
本發(fā)明還提供一種制備4-(嘧啶-2-基)丁酸乙酯的方法。這種方法使用Negishi偶聯(lián)。Negishi偶聯(lián)包括有機鋅試劑與芳基鹵的交叉偶聯(lián)，以形成碳-碳鍵(Baba S.，Negishi E.，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，6729-6731；Negishi E.，King A.，Okukado N.，J Org，Chem.，1977，42，1821-1823)。
與其它偶聯(lián)方法相比，Negishi偶聯(lián)具有若干優(yōu)點，它使用有機金屬試劑而不是有機鋅試劑。首先，它讓sp3中心與芳基進行直接偶聯(lián)。其次，有機鋅試劑可以容易地從相應的有機鹵化物中制備，最后，有機鋅試劑的溫和性質(zhì)意味著可以容忍敏感的官能團例如酯、酮、腈和鹵化物。有關(guān)Negishi偶聯(lián)以及其它過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應的詳情，讀者可以參見YamamotoY.，Negishi E.，J.Organomet.Chem.，1999，576，1-317，在此引入作為參考，以及Tsuji J.，Palladium reagents and Catalysts，Wiley，New York(1995)，在此引入作為參考。
本發(fā)明的這種方法包括2-鹵代嘧啶、2-甲苯磺?；奏?、2-嘧啶基三氟甲磺酸酯或2-嘧啶基甲磺酸酯與4-乙氧基-4-氧代-丁基溴化鋅或4-乙氧基-4-氧代-丁基碘化鋅在催化劑存在下進行反應； 其中X是鹵素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，Y是溴化物或碘化物。
所述方法可以進一步包括步驟通過用乙二胺四乙酸四鈉鹽的水溶液洗滌粗制的所得產(chǎn)物，除去鋅鹽副產(chǎn)物。這個步驟除去＞99.9％的鋅鹽副產(chǎn)物。
反應最好是在惰性氣氛中進行，以確保一致的催化活性。反應最好在非質(zhì)子溶劑中進行。優(yōu)選的非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃、乙醚或二甲氧基乙基乙二醇二甲醚，更優(yōu)選的非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃。惰性氣氛優(yōu)選是氮氣氛。
在該方法中使用的合適催化劑包括基于鎳和基于鈀(0)的催化劑。但是，優(yōu)選使用基于鈀(0)的催化劑?；阝Z(0)的催化劑優(yōu)選在助催化劑例如三苯膦的作用下，由基于鈀(II)的化合物生成。更優(yōu)選地，所述催化劑由雙(乙腈)二氯化鈀(II)和三苯膦生成。
本發(fā)明的另一方面是包含雙(乙腈)二氯化鈀(II)的前催化劑和三苯膦在Negishi偶聯(lián)反應中的用途。
2-鹵代嘧啶、2-甲苯磺酰基嘧啶、2-嘧啶基三氟甲磺酸酯和2-嘧啶基甲磺酸酯可以很容易買到，或者可以很容易地由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員制備。
4-乙氧基-4-氧代-丁基氯化鋅可以很容易地買到，例如可以從RiekeMetals Inc購買。已知可以用鋰和萘還原氰化鋅(II)的方法來制備它們(WO93/15086)。或者，可以用二乙基鋅和錳(II)/銅(I)催化劑體系，在DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮)中，由4-溴丁酸酯制備4-乙氧基-4-氧代-丁基溴化鋅(I.Klement，P Knochel，Tetrahedron Lett.，1994，35，1177-其內(nèi)容在此引入作為參考)。4-乙氧基-4-氧代-丁基碘化鋅可以類似地進行制備，或者也可以通過使用鋅/銅的偶聯(lián)活化反應，用三甲基氯硅烷/1，2-二溴乙烷進行制備(P.Knochel，M.C.P.Yeh，S.C.Berk，J.Talbert；J.Org.Chem.，1988，53，2392)，或者通過使用超聲波進行制備(E.Erdik，Tetrahedron，1987，43，2203)。
可以理解，在上述反應之前或之后，通過標準的芳香族取代反應可以引入，或者通過常規(guī)的官能團修飾可以生成，本發(fā)明化合物中的各種環(huán)取代基的一些，這些也同樣包括在本發(fā)明的方法中。這些反應和修飾包括，例如，通過芳香族取代反應、取代基的還原反應、取代基的烷基化反應以及取代基的氧化反應，引入一種取代基。在這些方法中使用的試劑和反應條件在化學領(lǐng)域是公知的。芳香族取代反應的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基，例如使用?；u和路易斯酸(例如三氯化鋁)在弗瑞德克來福特條件下引入?；皇褂猛榛u化物和路易斯酸(例如三氯化鋁)在弗瑞德克來福特條件下引入烷基；以及引入鹵素基團。修飾的具體例子包括例如通過用鎳催化劑進行催化氫化，或者在鹽酸存在下，在加熱下用鐵進行處理，將硝基還原成氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還可以理解，在此提及的一些反應中，可能有必要/希望保護化合物中任何敏感的基團。有必要或希望保護敏感基團的情況以及合適的保護方法對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是已知的。根據(jù)標準操作，可以使用常規(guī)的保護基(例如，參見TW.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。因此，如果反應物包含基團例如氨基、羧基或羥基，在上述某些反應中可能需要對所述的基團進行保護。
氨基或烷基氨基的合適保護基例如是酰基，例如烷酰基如乙?；檠趸驶缂籽趸驶?、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基，或芳?；绫郊柞；?。上面保護基的脫保護條件隨所選的保護基而改變。因此，例如可以通過用合適的堿，例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉進行水解，可以除去?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；；蛘?，例如通過用合適的酸例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理，可以除去酰基如叔丁氧基羰基；例如通過在催化劑例如鈀/炭中的氫化催化反應，或者通過用路易斯酸如三(三氟乙酸酯)化硼進行處理，可以除去芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基。伯氨基的另一種合適的保護基例如是鄰苯二甲?；淇梢酝ㄟ^用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼進行處理后除去。
羥基的合適保護基例如是酰基，例如烷?；缫阴；?，芳?；绫郊柞；蚍技谆缙S基。上面保護基的脫保護條件隨所選的保護基而改變。因此，例如可以通過用合適的堿，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉進行水解，可以除去?；缤轷；蚍减；；蛘撸技谆缙S基例如可以通過在鈀/炭催化劑中的催化氫化除去。
羧基的合適保護基例如是酯化的基團，例如甲基或乙基，其例如通過用堿如氫氧化鈉水解除去，或例如叔丁基，其例如可以通過用酸例如有機酸如三氟乙酸處理后除去，或例如芐基，其例如可以通過在鈀/炭催化劑中的催化氫化反應除去。
使用化學領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)，可以在合成的任何方便階段除去保護基。
如上文所述，在本發(fā)明中定義的化合物具有金屬蛋白酶抑制活性，特別是具有TACE抑制活性。這種性質(zhì)例如可以使用下面闡述的方法進行評價。
分離酶測定法基質(zhì)金屬蛋白酶家族，例如包括MMP13。
重組人proMMP13可以如Knauper等人所述那樣進行表示和純化[V.Knauper等人，(1996)The Biochemical Journal2711544-1550(1996)]。純化酶可以用于監(jiān)測抑制劑的活性，如下在21℃下，用1mM的氨基苯基汞酸(APMA)對純化的proMMP13進行活化20小時；在有或沒有抑制劑存在下，使用合成的底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；?Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰.Ala.Arg.NH2，將該活化的MMP13(每次測試11.25ng)在35℃下在測定緩沖液(0.1M的Tris-HCl，pH7.5，含有0.1M的NaCl，20mM的CaCl2，0.02mM的ZnCl和0.05％(w/v)的Brij 35)中培養(yǎng)4-5小時。通過測定在λex 328nm和λem393nm處熒光，來測定活性。抑制百分比按照如下進行計算抑制％＝[熒光加抑制劑-熒光背景]/[熒光減抑制劑-熒光背景]。
相似的方案可以用于其它所表達和純化的MMP原，使用對特定MMP最佳的底物和緩沖條件，例如C.Graham Knight等人(1992)FEBS Lett.296(3)263-266所述。
蛇毒金屬蛋白酶(Adamalysin)家族，例如包括TNF轉(zhuǎn)化酶化合物抑制TNFα轉(zhuǎn)化酶原(TACE)的能力可以使用部分純化的分離酶測定法進行評價，所述的酶是從THP-1的膜中獲得的，如K.M.Mohler等人在(1994)Nature 370218-220中所述。純化酶活性及其抑制作用如下進行測定在測試化合物存在或不存在下，使用底物4′，5′-二甲氧基-熒光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亞胺-1-基)-熒光素)-NH2，在測定緩沖液(50mM Tris-HCl，pH7.4，含有0.1％(w/v)Triton X-100和2mM CaCl2)中，將部分純化的酶在26℃下培養(yǎng)4小時。除使用λex 485nm和λem 538nm外，測定了MMP13的抑制量。底物按照如下合成。按照標準方法，使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)作為偶聯(lián)劑，與至少4-或5-倍過量的Fmoc-氨基酸和HBTU，在手工或在自動肽合成儀上，在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯樹脂上裝配底物的肽部分。Ser1和Pro2是雙重偶聯(lián)的。使用以下側(cè)鏈保護策略；Ser1(But)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pmc或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。裝配后，將Fmoc-肽基-樹脂用DMF進行處理，除去N-末端的Fmoc-保護基。通過用1.5-2當量的4′，5′-二甲氧基-熒光素-4(5)-羧酸[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161)，其已經(jīng)在DMF中用二異丙基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑預活化]在70℃下處理1.5-2小時，將所獲得的氨基-肽基-樹脂進行?；Ｈ缓?，通過用含水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸進行處理，使二甲氧基熒光素基-肽同時脫保護和從樹脂上裂解。通過蒸發(fā)、用乙醚研制接著過濾，分離所述的二甲氧基熒光素基-肽。所分離的肽與4-(N-馬來酰亞氨基)-熒光素在含有二異丙基乙胺的DMF中進行反應，產(chǎn)物用RP-HPLC提純，最后從含水乙酸中經(jīng)冷凍干燥加以分離。產(chǎn)物通過MALDI-TOF MS和氨基酸分析進行表征。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物在0.1nM至50μM的濃度范圍內(nèi)具有抗TACE活性，特別是10μM的化合物1獲得72％的抑制，和10μM的化合物3獲得72％的抑制。
天然底物本發(fā)明化合物作為聚集蛋白聚糖降解抑制劑的活性可以使用這樣的方法進行測定，例如基于E.C.Arner等人，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry，274(10)，6594-6601公開的內(nèi)容以及其所述的抗體?；衔镒鳛槟z原酶抑制劑的效力可以通過T.Cawston and A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345中所述的加以測定。
在基于細胞/組織的活動中，金屬蛋白酶活性的抑制作為一種藥劑抑制膜脫落酶例如TNF轉(zhuǎn)化酶的試驗本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的細胞加工的能力可以在THP-1細胞中進行評價，使用ELISA測定釋放的TNF，基本上如K.M.Mohler等人，(1994)Nature370218-220所述。以一種類似的方式，其它膜分子的加工或脫落，例如N.M.Hooper等人，(1997)Biochem.J.321265-279中所述的那些，可以使用合適的細胞系和合適的抗體進行試驗，以檢測脫落蛋白。
藥劑抑制以細胞為基礎(chǔ)的入侵的試驗本發(fā)明的化合物在入侵測定中抑制細胞遷移的能力可以如A.Albini等人，(1987)Cancer Research473239-3245所述加以測定。
藥劑抑制全血TNF脫落酶活性的試驗在人全血測定法中評價本發(fā)明的化合物抑制TNFα產(chǎn)生的能力，其中LPS用來刺激TNFα的釋放。將從志愿者身上獲得的160μl肝素化的(10單位/ml)人血加入到平板上，在RPMI1640+碳酸氫鹽、青霉素、鏈霉素、谷氨酰胺和1％的DMSO中，在37℃下，在潮濕的(5％CO2/95％空氣)培養(yǎng)箱中，在加入20μl LPS(E.coli.0111B4；最終濃度10μg/ml)前，用20μl試驗化合物(一式兩份)培養(yǎng)30分鐘。每項測定包括單獨用培養(yǎng)基或LPS(6孔/每塊板)培養(yǎng)的潔凈血的對照。然后，將平板在37℃下培養(yǎng)6小時(潮濕的培養(yǎng)箱)，離心(2000rpm，10分鐘，4℃)，收獲血漿(50-100μl)，在隨后用ELISA分析TNFα濃度之前，將其貯存在-70℃下的96孔板中。
藥劑抑制抑制體外軟骨降解的試驗基本上如K.M.Bottomley等人，(1997)Biochem J.323483-488所述，可以評價本發(fā)明化合物抑制軟骨的聚集蛋白聚糖或膠原組分降解的能力。
體內(nèi)評價作為抗TNF藥的試驗在老鼠中評價本發(fā)明的化合物作為體內(nèi)TNFα抑制劑的能力。在用脂多糖(LPS)攻擊(30g/老鼠i.v.)前1小時，通過合適途徑例如經(jīng)口(p.o)、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)給予雌性Wistar Alderley Park(AP)老鼠(90-100g)化合物(5只老鼠)或藥物賦形劑(5只老鼠)。用LPS攻擊1小時后，使老鼠麻醉，通過后部腔靜脈采集末端血樣。讓血液在室溫下凝結(jié)2小時，得到血清樣品。這些儲存在-20℃下用于TNFαELISA和化合物濃度分析。
通過專用軟件進行數(shù)據(jù)分析，計算每種化合物/劑量 作為抗關(guān)節(jié)炎藥的試驗化合物作為抗關(guān)節(jié)炎藥的活性是在膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(CIA，正如D.E.Trentham等人，(1977)J.Exp.Med.146，857所定義)中進行試驗的。在這種模型中，當在福氏不完全佐劑中給藥時，酸溶性天然II型膠原引起老鼠的多關(guān)節(jié)炎。相似條件可以用于誘發(fā)小鼠和靈長目動物的關(guān)節(jié)炎。
藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含如上文中所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，以及一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
所述的組合物可以是一種適合于口服給藥的形式，例如作為片劑或膠囊給藥，或者作為滅菌溶液、混懸液或乳劑用于腸胃外注射(包括靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、血管內(nèi)注射或輸液)，作為軟膏或乳膏用于局部給藥，以及作為栓劑用于直腸給藥。所述組合物還可以是一種適合于吸入的形式。
一般說來，可以以一種常規(guī)的方式使用常規(guī)的賦形劑制備上述組合物。
本發(fā)明的藥物組合物通常給予人，以便例如所接受的日劑量為0.5-75mg/kg體重(并且優(yōu)選0.5-30mg/kg體重)。每日劑量可以根據(jù)需要分劑量給予，根據(jù)本領(lǐng)域已知的原理，所接受化合物的精確的數(shù)量和給藥途徑取決于所治療患者的重量、年齡和性別以及所治療的具體疾病病癥。
通常，單位劑型含有約1mg-500mg的本發(fā)明的化合物。
因此本發(fā)明的另一方面是提供一種如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在溫血動物例如人的治療方法中使用。
本發(fā)明還提供了一種如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在治療通過一種或多種金屬蛋白酶調(diào)節(jié)的疾病病癥特別是通過TNFα調(diào)節(jié)的疾病病癥的方法中的用途。
本發(fā)明進一步提供一種如上所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在治療溫血動物例如人的炎性疾病、自身免疫疾病、變應性/特應性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注損傷和惡性腫瘤的方法中的用途。特別地，式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和牛皮癬，尤其是類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法中的用途。如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在治療呼吸性疾病例如哮喘或COPD的方法中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，作為藥物使用。
本發(fā)明還提供一種如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在治療通過一種或多種金屬蛋白酶調(diào)節(jié)的疾病病癥中特別是通過TNFα調(diào)節(jié)的疾病病癥中用作藥物。
本發(fā)明進一步提供一種如上所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在治療溫血動物例如人的炎性疾病、自身免疫疾病、變應性/特應性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注損傷和惡性腫瘤中用作藥物。特別地，本發(fā)明提供一種如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和牛皮癬，尤其是類風濕性關(guān)節(jié)炎中作為藥物。本發(fā)明提供一種如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在治療呼吸性疾病例如哮喘或COPD中用作藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在制備用于治療溫血動物例如人的通過一種或多種金屬蛋白酶調(diào)節(jié)的疾病病癥，特別是通過TNFα調(diào)節(jié)的疾病病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供一種如上所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療溫血動物例如人的炎性疾病、自身免疫疾病、變應性/特應性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注損傷和惡性腫瘤的藥物中的用途。特別地，本發(fā)明提供一種如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在制備用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和牛皮癬，尤其是類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。本發(fā)明還提供一種如上文所定義的式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在制備用于治療呼吸性疾病例如哮喘或COPD的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明此方面的另一特點，本發(fā)明提供一種在需要治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生金屬蛋白酶抑制作用的方法，其包括給予所述動物有效量的式(1)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明此方面的另一特點，本發(fā)明提供一種在需要治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生TACE抑制作用的方法，其包括給予所述動物有效量的式(1)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明此方面的另一特點，本發(fā)明在需要治療的溫血動物例如人中提供一種治療自身免疫病、變應性/特應性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注損傷和惡性腫瘤方法，其包括給予所述動物有效量的式(1)的化合物。
本發(fā)明還提供一種在需要治療的溫血動物例如人中治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和牛皮癬，尤其是類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括給予所述動物有效量的式(1)的化合物。本發(fā)明進一步提供一種在需要治療的溫血動物例如人中治療呼吸性疾病例如哮喘或COPD方法，其包括給予所述動物有效量的式(1)的化合物。
除它們在治療藥物中的用途外，在體外和體內(nèi)試驗體系的開發(fā)和標準化中，式(1)的化合物及其藥學上可接受的鹽還可以作為藥理學工具，用于評價實驗動物例如貓、狗、兔、猴、鼠和小鼠中的細胞周期活性的抑制劑作用，作為尋找新藥物的一個部分。
在上面其它藥物組合物、加工、方法、用途和藥物制備的特征中，在此所述的本發(fā)明的化合物的選擇性的和優(yōu)選的實施方案同樣適用。
實施例本發(fā)明現(xiàn)將通過以下非限制性實施例進行說明，其中，除非另有說明(i)溫度以攝氏溫度(℃)給出；操作在室溫或環(huán)境溫度下進行，即，在18-25℃的溫度范圍內(nèi)進行；(ii)有機溶液在無水硫酸鎂中干燥；溶劑的蒸發(fā)在減壓下(600-4000帕斯卡；4.5-30mm Hg)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，浴溫高達60℃進行。
(iii)除非另有說明，色譜分離法是指硅膠快速色譜法；薄層層析法(TLC)在硅膠板上進行；其中“Bond Elut”柱是指含有10g或20g、40微米粒徑的二氧化硅的柱子，所述二氧化硅包含在一個60ml的可處理注射器中，并通過多孔盤承載，該柱從Varian，Harbor City，California，USA處獲得，名稱為“Mega Bond Elut SI”。其中″IsoluteTMSCX柱″在此是指含苯磺酸(非末端封閉的)的柱子，該柱從International Sorbent Technology Ltd.，1st House，DuffrynIndustrial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK處獲得，其中Flashmaster II在此是指UV驅(qū)動的自動色譜裝置，由Jones供應；(iv)通常，反應過程用TLC監(jiān)測，所給出的反應時間僅僅是說明性的；(v)收率，當給出時，僅僅是說明性的，不一定是通過努力工藝開發(fā)可以得到的那些；如果需要更多的物質(zhì)，可以進行重復制備；(vi)當給出1H NMR數(shù)據(jù)時，以主要特征質(zhì)子的δ值的形式給出，以百萬分之一(ppm)表示，相對于作為內(nèi)標的四甲基硅烷(TMS)，除非另有說明，在300MHz處，使用全氘DMSO(CD3SOCD3)作為溶劑進行測定；偶合常數(shù)(J)以Hz給出；(vii)化學符號具有它們通常的含義；使用SI單位和符號；(viii)溶劑比以體積百分比給出；(ix)質(zhì)譜(MS)在70電子伏特的電子能下運行，以化學電離(APCI)方式，使用一個直接暴露的探針；其中所述的電離受電噴射(ES)的影響；其中m/z值通常僅僅以離子的形式記錄，其是指母體質(zhì)量，除非另有說明，所標出的質(zhì)量離子是正質(zhì)量離子-(M+H)+；(x)使用一對帶Gilson 233 XL取樣器的Gilson 306泵和Waters ZMD4000質(zhì)譜儀來表征LCMS。LC包括水對稱4.6x50柱子C18，其具有5微米粒徑。洗脫液是A，含0.05％甲酸的水，B，含0.05％甲酸的乙腈。洗脫液梯度從95％的A開始，在6分鐘內(nèi)達到95％的B。其中所述電離受電噴射(ES)影響；其中所得的m/z值通常僅僅以離子的形式記錄，其是指母體質(zhì)量，除非另有說明，質(zhì)量離子以正質(zhì)量離子-(M+H)+給出，以及(xi)使用下列縮寫DMSO二甲基亞砜；DMF N-二甲基甲酰胺；DCM二氯甲烷；
NMP N-甲基吡咯烷酮；DIAD二-異丙基偶氮二羧酸酯LHMDS或LiHMDS雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰MeOH甲醇RT室溫TFA三氟乙酸EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯EDTA乙二胺四乙酸THF四氫呋喃TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基DIPEA二異丙基乙胺MTBE甲基叔丁基醚實施例1(R/S)-1-({[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺 向攪拌下的(R/S)-[1-({[4-(4-丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]羥基胺(170mg，0.43mmol)在THF(5.0ml)中的溶液中加入乙酸酐(200μl，2.1mmol)和甲酸(0.75ml)的預制混合物。混合物在室溫下攪拌23小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入EtOAc(15ml)，接著加入飽和碳酸氫鈉，反應混合物攪拌4小時?；旌衔镉肊tOAc(15ml)稀釋，用鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到無色薄膜。水層用DCM(3x10ml)再萃取，干燥(Na2SO4)，與在前產(chǎn)物混合。這種殘余物通過色譜法(Flashmaster II，洗脫液0→10％的MeOH/DCM)提純，得到一種混合物。將所述混合物再溶于MeOH(5ml)中，加入K2CO3。16小時后，濃縮溶液，在DCM和鹽水之間進行分配，有機層干燥(Na2CO3)，濃縮，得到純油形式的標題化合物(84mg，46％)。NMR(CDCl3)8.69(d，2H)，8.22 & 7.90(br s，1H)，7.3(t，1H)，4.1(q，2H)，3.58(m，1H)，3.3(m，4H)，3.02(m，2H)，2.83(m，2H)，和1.8-1.47(m，11H)；MS425。
初始物料(R/S)-[1-({[4-(4-丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]羥基胺按以下進行制備i)在10分鐘內(nèi)，向4-羥基哌啶(20g，198mmol)在2M氫氧化鈉水溶液(350ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(25ml，323mmol)。溶液在環(huán)境溫度下再攪拌1小時。將反應混合物倒入EtOAc(300ml)中，分離有機相。水相用EtOAc(2x300ml)萃取。將合并的有機相進行干燥(Na2SO4)，過濾。在過濾前，濾液用SCX-2樹脂(20g)處理15分鐘，蒸發(fā)，得到4-羥基-1-(甲磺?；?哌啶，產(chǎn)物為白色固體(6.62g，19％)。NMR(CDCl3)3.95(m，1H)，3.45(m，2H)，3.10(m，2H)，2.75(s，3H)，1.95(m，2H)，1.70(m，2H)。
ii)向氫化鈉(60％的分散體，1.5g，37.5mmol)在DMF(350ml)中的懸浮液中加入4-羥基-1-(甲磺?；?哌啶(6.4g，35.7mmol)在DMF(50ml)中的溶液。在室溫下20分鐘后，快速地加入1-溴丁-2-炔(3.0ml，34.3mmol)。4小時后，在室溫下加入水(5ml)，讓混合物靜置16小時。濃縮溶劑，所得褐色油在鹽水(200ml)和EtOAc(200ml)之間進行分配。水相用EtOAc(2x200ml)萃取，合并有機層。將合并的萃取液干燥(Na2SO4)，濃縮，得到褐色油，將所述的褐色油用色譜法(Flashmaster II，70g二氧化硅柱，用0→100％的EtOAc/異己烷梯度洗脫)提純，得到4-(丁-2-炔基氧基)-1-甲磺酰基哌啶(1.8g，22％的收率)。NMR(CDCl3)4.14(q，2H)，3.75(m，1H)，3.35(m，2H)，3.21(m，2H)，2.77(s，3H)，1.90(m，2H)，1.85(t，3H)，1.82(m，2H)。
iii)在-15℃下，向攪拌下的4-(丁-2-炔基氧基)-1-甲磺?；哙?461mg，2mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入LiHMDS(4.4ml，在THF中的1.0M溶液，4.4mmol)。然后，將所述溶液在此溫度下攪拌30分鐘。然后，滴加4-(嘧啶-2-基)丁酸乙酯(400mg，2.1mmol)在THF(1ml)中的溶液。將反應緩慢溫熱至5℃，然后20分鐘后，加入水(2ml)。溶液在鹽水(20ml)和EtOAc(10ml)之間進行分配，然后水層用EtOAc(10ml)進行再萃取。將合并的有機萃取液進行干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中進行濃縮?？焖偕V法(硅膠，在己烷中的50％的EtOAc)，得到1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺?；鶀-5-(嘧啶-2-基)戊-2-酮，產(chǎn)物為黃色油(286mg，38％)。NMR(CDCl3)8.67(d，2H)，7.13(t，1H)，4.13(q，2H)，3.96(s，2H)，3.72(m，1H)，3.47(m，2H)，3.22(m，2H)，3.0(t，2H)，2.84(t，2H)，2.16(m，2H)，1.98(m，2H)，1.85(t，3H)，1.76(m，2H)；MS380。
iv)向攪拌下的1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺?；鶀-5-(嘧啶-2-基)戊-2-酮(286mg，0.75mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(15mg)，混合物在室溫下進行攪拌。25分鐘后，將反應混合物濃縮，加入EtOAc(20ml)。有機層用鹽水(20ml)洗滌，含水部分再用EtOAc(20ml)萃取。將合并的有機物干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到(R/S)-1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺?；鶀-5-(嘧啶-2-基)戊-2-醇(286mg，100％的收率)。NMR8.67(d，2H)，7.14(t，1H)，4.24(m，1H)，4.13(q，2H)，3.74(m，1H)，3.56(br s，1H)，3.42(m，2H)，3.24(m，2H)，3.02(m，4H)，1.85(t，3H)，1.81(m，8H)；MS382。
v)向攪拌下的(R/S)-1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-2-醇(286mg，0.75mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入三乙胺(260μl，1.9mmol)，接著加入甲磺酰氯(65μl，0.83mmol)，混合物在室溫下進行攪拌。21小時后，將反應混合物倒入到鹽水中，用DCM(20ml)稀釋并進行分配。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，用色譜法(Flashmaster II，10g二氧化硅柱，用0→100％的己烷-EtOAc進行洗脫)提純，得到E-1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯(158mg，58％的收率)。NMR8.68(d，2H)，7.15(t，1H)，6.76(dt，1H)，6.12(d，1H)，4.12(q，2H)，3.68(m，1H)，3.30(m，2H)，3.05(m，4H)，2.35(m，2H)，2.04(m，2H)，1.89(m，2H)，1.84(t，3H)，1.76(m，2H)；MS364。
vi)在氬氣下，向攪拌下的E-1-{[4-(丁-2-炔基氧基)哌啶基]磺?；鶀-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯(158mg，0.43mmol)在THF(5ml)的溶液中加入羥基胺(50％的水溶液，450μl)，然后將混合物攪拌過夜。將所述的混合物倒入到水(5ml)和EtOAc(15ml)中，然后將分配后的有機層用鹽水(5ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到(R/S)-[1-({[4-(4-丁-2-炔基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]羥基胺(170mg，100％)，將此產(chǎn)物立即用于最后一步反應中。
4-(嘧啶-2-基)丁酸乙酯按照如下進行制備4-(嘧啶-2-基)丁酸乙酯 將2-溴嘧啶(80g，500mmol)在THF(400ml)中調(diào)成漿。通過用氮氣替換空氣，生成一種惰性氣氛，接著通過氮氣吹掃對所述漿液進行脫氣。加入雙(乙腈)氯化鈀(II)(2.5mmol)和三苯膦(7.5mmol)，接著分9批加入4-乙氧基-4-氧代-丁基溴化鋅(0.5M，在THF中，約600mmol)。攪拌混合物直到反應結(jié)束為止，反應結(jié)束后加入水，將溶液進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一種油。加入DCM，接著將這種溶液用1M的EDTA四鈉鹽、水和鹽水進行洗滌。然后，將該DCM溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至一種油，引起雜質(zhì)析出。將這種混合物溶于THF中，過濾除去雜質(zhì)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到所需的4-(嘧啶-2-基)丁酸乙酯，為橙色油(95.4g，492mmol)。1H NMR(400MHz)δ 8.73-8.72(d，2H)，7.35-7.33(t，1H)，4.07-4.02(q，2H)，2.91-2.88(t，2H)，2.38-2.34(t，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.20-1.16(t，3H)實施例2(R/S)-1-[({4-[(丁-2-炔基氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺 除使用4-(丁-2-炔基氧基甲基)-1-(甲磺?；?哌啶(360mg，1.47mmol)(其合成如下所述)代替4-(丁-2-炔基氧基)-1-甲磺?；哙ね?，按照實施例1中所述的方法，得到(R/S)-1-[({4-[(丁-2-炔基氧基)甲基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羥基)甲酰胺(169mg，0.38mmol)。NMR8.68(d，2H)，8.48(s，0.5H)，8.04(d，0.5H)，7.23(t，0.5H)，7.19(t，0.5H)，4.08(m，2H)，3.78(m，2H)，3.3(m，4H)，3.06(m，4H)，2.78(m，2H)，1.92(m，2H)，1.85(t，3H)，1.7(m，7H)；MS439起始4-(丁-2-炔基氧基甲基)-1-(甲磺?；?哌啶按照如下進行制備i)向攪拌下的哌啶-4-基甲醇(2g，17.4mmol)在DCM(250ml)中的溶液中加入三乙胺(6ml，43.5mmol)，接著加入甲磺酰氯(3.0ml，38.2mmol)。在室溫下2.5小時后，反應混合物用EtOAc(500ml)稀釋，有機層用2M HCl(100ml)、NaHCO3(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到4-(甲磺酰氧基甲基)-1-甲磺?；哙ぃa(chǎn)物為灰白色固體(4.5g，96％)。NMR(CDCl3)4.1(d，2H)，3.86(m，2H)，3.02(s，3H)，2.79(s，3H)，2.67(m，2H)，1.89(m，3H)，1.43(m，2H)。
ii)向攪拌下的丁-2-炔-1-醇(550μl，7.4mmol)在DMF(25ml)中的溶液中加入氫化鈉(300mg，8.1mmol)。90分鐘后，加入4-(甲磺酰氧基甲基)-1-甲磺?；哙?2.0g，7.4mmol)在DMF(30ml)中的溶液。在室溫下攪拌2小時后，加入水(5ml)，混合物濃縮至褐色油。將這種油在EtOAc(100ml)和鹽水(150ml)之間進行分配。水層再用EtOAc(2x50ml)萃取，將合并的有機部分干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，用色譜法(Flashmaster II，50g二氧化硅，50→100％己烷至EtOAc)提純，得到4-(丁-2-炔基氧基甲基)-1-(甲磺酰基)哌啶(680mg，2.8mmol，37％)。NMR(CDCl3)4.07(q，2H)，3.81(br m，2H)，3.35(d，2H)，2.76(s，3H)，2.64(m，2H)，1.8(m，5H)，1.71(m，1H)，1.35(m，2H)。
實施例3(R/S)-2-({4-[(丁-2-炔基氧基)甲基]哌啶-1-基}磺?；?-1-甲基乙基(羥基)甲酰胺 向攪拌下的(R/S)-2-{[4-(丁-2-炔基氧基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-甲基乙基羥基胺(112mg，0.37mmol)在THF(5.0ml)中的溶液中加入乙酸酐(200μl，2.1mmol)和甲酸(0.75ml)的預制混合物?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入EtOAc(10ml)，接著加入飽和碳酸氫鈉，反應混合物攪拌2小時?；旌衔镉名}水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到淺黃色油。此殘余物用色譜法(Flashmaster II，洗脫液0→60％ EtOAc/DCM)提純，得到(R/S)-2-({4-[(丁-2-炔基氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-甲基乙基(羥基)甲酰胺(75mg，0.22mmol)。NMR(CDCl3)7.96(s，1H)，4.36(m，1H)，4.08(q，2H)，3.77(m，2H)，3.47(dd，1H)，3.34(d，2H)，2.90(dd，2H)，2.75(m，2H)，1.85(t，3H)，1.82(m，2H)，1.74(m，1H)，1.48(d，3H)，1.34(m，2H)；MS333。
初始物料(R/S)-2-{[4-(丁-2-炔基氧基甲基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-甲基乙基羥基胺按照如下進行制備
i)在-17℃下，在氬氣氛中，向攪拌下的4-(丁-2-炔基氧基甲基)-1-甲磺酰基哌啶(上面制備)(320mg，1.3mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入LiHMDS(2.8ml，在THF中的1.0M溶液，2.8mmol)。然后，將所述溶液在此溫度下攪拌30分鐘。然后，加入二乙基磷酰氯(190μl，1.31mmol)的溶液，反應混合物在0℃下再攪拌50分鐘。然后，加入乙醛(100μL，1.8mmol)。15小時后，用飽和氯化銨(10ml)淬滅反應。分離有機相，水層用EtOAc(30ml)萃取。合并有機物，用鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，色譜分離(Flashmaster II，50g二氧化硅，50→100％己烷至EtOAc)，得到E/Z-{1-[4-(4-丁-2-炔基氧基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}丙-1-烯，為黃色油(100mg，0.37mmol)。MS272。
ii)在氬氣氛下，向攪拌下的E/Z-{1-[4-(4-丁-2-炔基氧基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}丙-1-烯(100mg，0.37mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入羥基胺(50％水溶液，450μl)，混合物攪拌過周末。將所述的混合物倒入到水(5ml)和EtOAc(15ml)中，分配的有機層用鹽水(5ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到(R/S)-2-{[4-(丁-2-炔基氧基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-甲基乙基羥基胺(112mg，0.37mmol)。將此立即用于最后一步反應中。
實施例42-(4-丁-2-炔基氧基甲基哌啶-1-基磺酰基甲基)-4-甲基-戊酸羥基酰胺 向攪拌下的2-(4-丁-2-炔基氧基甲基哌啶-1-基磺?；谆?-4-甲基戊酸(350mg，0.97mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入DMF(2滴)和草酰氯(0.1ml，1.16mmol)。反應在室溫下攪拌1小時，然后在室溫下蒸發(fā)至干，得到黃色固體。將固體再溶解在DCM(6ml)中，然后在5分鐘內(nèi)，將其滴加至羥基胺(50％的水溶液，1.0ml)在THF(15ml)中的溶液中。所得溶液在室溫下攪拌1小時，然后在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用色譜法(Flashmaster II，20g SiO2bond elute，洗脫液50％至80％ EtOAc/異己烷)提純，得到白色固體產(chǎn)物(160mg，0.43mmol)。NMR(400MHz，CDCl3)0.91(d，3H)，0.93(d，3H)，1.34(m，2H)，1.71(m，2H)，1.81(m，1H)，1.85(t，3H)，2.71(m，2H)，2.83(dd，1H)，3.35(d，2H)，3.42(dd，1H)，3.72(m，2H)，4.08(q，2H)；MS375。
該初始物料2-(4-丁-2-炔基氧基甲基哌啶-1-基磺?；谆?-4-甲基-戊酸按照如下進行制備i)向冷卻至-16℃的4-丁-2-炔基氧基甲基-1-甲磺酰基哌啶(520mg，2.12mmol)在THF(7ml)中的溶液中加入LiHMDS(1.0M的THF溶液，2.2ml，2.2mmol)。所述的溶液在-16℃下攪拌10分鐘。在-16℃下，向這種溶液中滴加3-異丁基-環(huán)氧乙烷-2-酮在THF中的溶液(通過在-16℃下，向2-溴異己酸(431mg，2.2mmol)在THF(7ml)中的溶液中加入LiHMDS(1.0M的THF溶液，2.3ml，2.3mmol)制得)。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。用氯化銨溶液(飽和水溶液，5ml)淬滅反應。加入2M的HCl(8ml)和EtOAc(20ml)。分離有機相。水相用EtOAc(20ml)萃取。合并的有機相用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，用色譜法(Flashmaster II，50g，洗脫液50→80％的EtOAc/異己烷)提純，得到2-(4-丁-2-炔基氧基甲基哌啶-1-基磺酰基甲基)-4-甲基-戊酸(350mg，0.97mmol)，為黃色油。NMR(400MHz，CDCl3)0.94(d，3H)，0.97(d，3H)，1.30-1.74(8H，m)，1.85(t，3H)，2.65(td，1H)，2.75(m，1H)，2.90(dd，1H)，3.02(m，1H)，3.45(d，1H)，3.78(m，2H)，4.08(m，2H)；MS 360。
實施例5(R/S)-2-({4-[丙-2-烯基氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-苯乙基(羥基)甲酰胺 向(R/S)-2-{[4-[丙-2-烯基氧基]哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基羥基胺(如下所述)(0.75mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入甲酸(2ml)和乙酸酐(1ml)的預混合物，接著在室溫下攪拌過夜。然后，加入甲醇(5ml)，攪拌30分鐘后，蒸發(fā)混合物。將殘余物再溶于甲醇(2ml)中，并在室溫下靜置過夜。蒸發(fā)后，混合物用Bond Elut色譜法(10g二氧化硅)提純，用DCM至5％甲醇的DCM溶液梯度洗脫，得到固體形式的(R/S)-2-[丙-2-烯基氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-苯基乙基(羥基)甲酰胺(0.16mmol，0.059g)。MS369。
起始(R/S)-2-{[4-(丙-2-烯基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基羥基胺按照如下進行制備i)在室溫下，將三乙胺(8.0g，0.079mol)加入到攪拌下的E-β-苯乙烯磺酰氯(12.0g，0.059mol)和4-羥基哌啶(8.0g，0.079mol)在THF(100ml)中的溶液中。繼續(xù)攪拌過夜，直到反應混合物被減少至低體積，然后依次在EtOAc、1M HCl水溶液、飽和的NaHCO3和鹽水之間進行分配。然后，將有機部分進行干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到E-[4-羥基哌啶-1-基磺酰基]-2-苯乙烯。(12.75g；0.046mol)；NMR(CDCl3)1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，3.85(s，1H)，6.65(s，1H)，7.3-7.6(m，6H)；MS268.
ii)將E-[4-羥基哌啶-1-基磺酰基]-2-苯乙烯(0.2g，0.75mmol)溶于DMF(3ml)中，加入烯丙基溴(1.5mmol)。在小心地分三批向攪拌下的反應中加入固體氫化鈉(0.1g；包含在油中)前，在管中引入氬氣保護。繼續(xù)攪拌過夜。加入水(5ml)(起初滴加)，用EtOAc(5ml)萃取所得混合物。分離有機層，水層再次用EtOAc(3ml)洗滌。蒸發(fā)合并的有機物，將其再溶于DCM(5ml)中，放置于10g Silica Bond Elut柱上，用由DCM至2.5％MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到E-[4-[丙-2-烯基氧基]哌啶-1-基磺?；鵠-2-苯乙烯，其進行下一步反應。
iii)將E-[4-[丙-2-烯基氧基]哌啶-1-基磺?；鵠-2-苯乙烯溶于THF(1ml)中，用氬氣除去管中的空氣，然后加入在水中的羥基胺(50％的溶液，1ml)，混合物劇烈攪拌過夜。加入EtOAc(1ml)，分離水層。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到(R/S)-2-{[4-[丙-2-烯基氧基]哌啶-1-基]磺?；鶀-1-苯基乙基羥基胺，其用于最后一步反應。
實施例6和7除用合適的鹵化物代替烯丙基溴之外，按照實施例5中所述的方法，得到下面所示的產(chǎn)物。

權(quán)利要求
1.式(1)的化合物、或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯 式(1)其中Z選自-CONR15OH和-N(OH)CHO；R15是氫或C1-3烷基；其中R1是氫或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基的基團，其中所述基團任選被一個或多個取代基所取代，其中這些取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基(任選被一個或多個R17取代)、芳基(任選被一個或多個R17取代)、雜芳基(任選被一個或多個R17取代)、雜環(huán)基、C1-4烷氧基羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6和-NR16SO2R2；R16是氫或C1-3烷基；R17選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷氧基；R2是選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基的基團，其中所述基團任選被一個或多個鹵素取代；R5是氫或選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-4烷基和雜芳基C1-4烷基的基團，其中所述基團任選被一個或多個鹵素取代；R6是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或者R5和R6與它們相連的氮一起形成4-到7-元雜環(huán)；其中R8是氫或選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和雜環(huán)基的基團，其中所述基團任選被一個或多個取代基所取代，其中取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-4烷基；或者R1和R8一起形成碳環(huán)或3-到6-元飽和雜環(huán)；其中R3和R4獨立地是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中n是0或1；其中m是0或1；其中D是氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或氟；其中X是-(CR9R10)-Q-(CR11R12)u-其中u是0或1；Q是O、S、SO或SO2；R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基；其中B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基的基團所取代，其中所述基團任選被一個或多個鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CONHR13、-CONHR13R14、-SO2R13、-SO2NHR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R13、C1-4烷基和C1-4烷氧基取代；R13和R14獨立地是氫、C1-4烷基或C3-5環(huán)烷基；或者R13和R14與它們相連的氮一起形成4-到7-元的雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-(CH2)-O-或-(CH2)-O-(CH2)-。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是C2-4鏈烯基或C2-4炔基，每個任選獨立地被C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基取代。
4-權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1是氫、C1-6烷基或芳基，其中C1-6烷基或芳基任選被一個或多個取代基所取代，其中取代基獨立地選自C1-4烷基、芳基(任選被R17取代)和雜芳基(任選被R17取代)，其中R17是鹵素或C1-4烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物用作藥物。
6.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶調(diào)節(jié)的疾病病癥的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物在制備用于治療TNFα調(diào)節(jié)的疾病病癥的藥物中的用途。
8.一種在需要治療的溫血動物例如人中治療自身免疫病、變應性/特應性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注損傷和惡性腫瘤的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4中任一項的化合物；以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
10.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其包括，當Z是N(OH)CHO時，包括步驟a)將式(2)的羥基胺轉(zhuǎn)化為式(1)的化合物； 式(2) 式(1)或當Z是-COR15OH時，包括步驟b)將式(14)的酸轉(zhuǎn)化為式(1)的化合物； 式(14) 式(1)以及此后，如有必要i)將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(1)的化合物；ii)除去任何保護基；iii)制備藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
11. 4-(嘧啶-2-基)丁酸乙酯
12.一種方法，包括2-鹵代嘧啶、2-甲苯磺?；奏?、2-嘧啶基三氟甲磺酸酯或2-嘧啶基甲磺酸酯與4-乙氧基-4-氧代-丁基溴化鋅或4-乙氧基-4-氧代-丁基碘化鋅，在催化劑存在下進行反應； 其中X是鹵素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，Y是溴化物或碘化物。
13.權(quán)利要求11的方法，其中催化劑由雙(乙腈)二氯化鈀(II)和三苯膦生成。
14.雙(乙腈)二氯化鈀(II)和三苯膦在Negishi偶聯(lián)反應中的用途。
全文摘要
式(1)的化合物，其中B是任選取代的C
文檔編號C07D213/00GK1668302SQ03816657
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月13日
發(fā)明者杰里米·N·伯羅斯, 霍華德·塔克, 西蒙·J·布朗, 伊恩·帕特爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司