專利名稱：由含抗壞血酸和2－酮基－l－古洛糖酸的極性溶劑中除去抗壞血酸的方法
L-抗壞血酸(維生素C、抗壞血酸、L-木糖型抗壞血酸、L-蘇型-己-2-烯酸γ內(nèi)酯)通常是由2-酮基-L-古洛糖酸(KGA)、單丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸或二丙酮-酮基古洛酮糖酸制備的。在更為現(xiàn)代的方法中，KGA是在一步或多步發(fā)酵方法中，例如使用山梨醇的兩步發(fā)酵，通過使用適用于此的微生物，經(jīng)過山梨糖產(chǎn)生的，所述方法進行了一些改型。
在“Reichstein法”中產(chǎn)生的KGA和二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸被直接或通過中間體，例如酯類，尤其是甲酯或丁酯而內(nèi)酯化。使用的催化劑是酸，經(jīng)常是無機酸，特別是濃鹽酸(酸內(nèi)酯化)，或堿，例如氫氧化鈉溶液、NaHCO3、Na2CO3、醇鹽等(堿內(nèi)酯化)。KGA自催化轉(zhuǎn)化為抗壞血酸也有描述。形成的內(nèi)酯化反應(yīng)產(chǎn)物是KGA含量或高或低的粗抗壞血酸，隨后從中純化抗壞血酸。
抗壞血酸和KGA在化學結(jié)構(gòu)上的差異基本上僅在于內(nèi)酯化過程中形成的抗壞血酸的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。因此，它們在化學反應(yīng)性質(zhì)上彼此相似，并具有類似的物理性質(zhì)。因此，在常規(guī)的進行制備和純化的條件下，這兩種酸均顯示出趨向于分解并形成有色微量組分的pH和溫度依賴性。KGA和抗壞血酸的溶解度受四個親水性羥基和酸基的影響。它們具有類似的溶解度產(chǎn)物它們高度溶于極性溶劑，特別是水，但僅微溶于非極性有機介質(zhì)。
因此，抗壞血酸和KGA的混合物難以經(jīng)濟地分離。這在使用現(xiàn)有技術(shù)中描述的抗壞血酸制備的操作步驟用以從未反應(yīng)的原料KGA或其衍生物中分離抗壞血酸時尤其明顯。
根據(jù)JP85019285，可以通過將KGA以Na-KGA的形式結(jié)晶而將抗壞血酸和KGA從水溶液中互相分離。Na-KGA必須在隨后的步驟中轉(zhuǎn)化為游離KGA。
在堿催化的方法中，首先制得抗壞血酸的鈉鹽(必須在接下來的操作步驟中將其轉(zhuǎn)化為游離AA)以及等摩爾制得NaCl或Na2SO4。隨后一般需要進一步結(jié)晶步驟。
US5041563中描述了制備游離抗壞血酸而不產(chǎn)生鹽的方法。通過在偶極溶劑中使用長鏈胺將KGA酯堿催化內(nèi)酯化以得到抗壞血酸銨鹽的方法。隨后通過使用非極性溶劑萃取胺誘導(dǎo)抗壞血酸的釋放。此時有色副產(chǎn)物也共同萃取出來。
由KGA酯非催化合成抗壞血酸的方法自1940年就是已知的。通過在水、醇或水與親水溶劑的混合物中，在高于130℃的溫度下簡單加熱，并且停留時間為30分鐘-90小時，將KGA酯內(nèi)酯化為抗壞血酸。據(jù)稱，將檸檬酸和磷酸鹽作為緩沖劑加入以保持恒定的pH，能夠增加收率。這樣的缺點還在于必須隨后再次除去鹽。
DE 861 841描述了通過部分反應(yīng)將KGA酯直接內(nèi)酯化，并通過選擇性結(jié)晶除去抗壞血酸以及將原料循環(huán)。未反應(yīng)的原料通過結(jié)晶抗壞血酸除去。
在結(jié)晶后，原料必須在母液中以低濃度存在，否則會污染產(chǎn)物。因此必須以高轉(zhuǎn)化率進行操作。
US1904619描述了一種在水溶液中通過部分轉(zhuǎn)化將KGA(衍生物)連續(xù)內(nèi)酯化的方法。通過結(jié)晶和重結(jié)晶，從甲醇中分離產(chǎn)物。所有母液必須合并、濃縮和再轉(zhuǎn)化為水溶液。
至此，在現(xiàn)有技術(shù)中未提供分離抗壞血酸和KGA的經(jīng)濟的方法，因此在制備抗壞血酸的方法中，通常必須在KGA或相應(yīng)原料完全轉(zhuǎn)化下進行內(nèi)酯化，以避免抗壞血酸被KGA污染。但是，抗壞血酸制備的區(qū)別在于在所有制備步驟中純度和收率的嚴格要求首先，要確保終產(chǎn)物可以在人體營養(yǎng)學中使用，其次，應(yīng)盡可能降低制備成本。
在許多工藝中，原料或產(chǎn)物是衍生物。因此，特別是制備KGA的甲酯或丁酯，與抗壞血酸相比，它們?nèi)苡诖?。特別是由于衍生步驟和接下來的釋放步驟非常復(fù)雜、耗費時間和效率低，以及由于高能耗和使用大量有毒的有機溶劑，已經(jīng)描述的分離方法在生態(tài)學上是有害的。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種能夠經(jīng)濟、生態(tài)和有效地從極性、優(yōu)選含水溶劑中分離抗壞血酸和2-酮基-L-古洛糖酸的有益方法。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該目的可以通過本發(fā)明權(quán)利要求表征的實施方案而實現(xiàn)。
因此，本發(fā)明涉及一種從含抗壞血酸和2-酮基-L-古洛糖酸的極性溶劑1中除去抗壞血酸的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)在液-液萃取中，使用與溶劑1具有混溶性區(qū)的二烷基甲酰胺(萃取介質(zhì)1)，從溶劑1中萃取抗壞血酸。
在DE38 31 071中，在2-6摩爾當量長鏈胺的存在下，在10-60巴的CO2分壓下萃取KGA。
在EP 359 645中，使用等體積的胺(Adogen 83)的煤油溶液萃取KGA的稀溶液。
GB1426018描述了尤其通過萃取，從水溶液中制備檸檬酸、乳酸和草酸。
基于此，EP828 725公開了一種通過使用水混溶性組合物萃取抗壞血酸而制備抗壞血酸的方法，所述組合物包括(a)至少一種碳原子總數(shù)至少為20的仲或叔烷基胺作為主要萃取介質(zhì)，和(b)極性萃取增強劑。
但是，以前并未證明兩種類似的有機羧酸-抗壞血酸和KGA可以通過液-液萃取互相分離。
令人驚奇的是，通過使用二烷基甲酰胺萃取，能夠從不僅含有溶解的KGA、還含有抗壞血酸的極性溶劑中高純度地以工業(yè)規(guī)模選擇性除去抗壞血酸。
對于本發(fā)明的目的而言，“萃取”是指使用非極性到極性溶劑或溶劑混合物，將固體或液體樣品中存在的物質(zhì)轉(zhuǎn)移至各自的萃取介質(zhì)或萃取介質(zhì)混合物中。萃取介質(zhì)也表示不同溶劑的混合物，前提是該混合物具有萃取介質(zhì)的所述性能。
對于本發(fā)明目的而言，“液-液”萃取是通過第二液體溶劑萃取在液體溶劑中溶解的物質(zhì)。萃取條件，例如萃取介質(zhì)或溫度，可以以使特定物質(zhì)被基本上或優(yōu)先萃取或不萃取的方式選擇。
對于本發(fā)明目的而言，極性溶劑是水溶液，包括水，或者極性非質(zhì)子或質(zhì)子有機溶劑，例如具有1-4個碳原子的烷基的烷基醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇，或者例如丙酮、乙腈或二甲亞砜，或其混合物。
“極性相”或“極性萃取液”是指使用上述極性溶劑或溶劑混合物，由萃取得到的相或萃取液。
術(shù)語“水溶液”是指水或水溶液，以及例如去離子的、軟化的、蒸餾的或二次蒸餾的水。一種或多種物質(zhì)可以溶于水溶液中或與之混合。因此，所述物質(zhì)的存在可以增強物質(zhì)的萃取、穩(wěn)定或溶解度值，或產(chǎn)生優(yōu)選的性能，例如pH、電導(dǎo)率、鹽濃度等，例如鹽溶液或緩沖液。
對于本發(fā)明的目的而言，“萃取介質(zhì)1”是與溶劑1混溶并與溶劑1具有混溶性區(qū)的溶劑或溶劑混合物?！盎烊苄詤^(qū)”是指抗壞血酸和/或KGA在萃取介質(zhì)中的溶解度高于在被萃取溶劑中的溶解度。
當兩種待分離物質(zhì)(此時是指抗壞血酸和KGA)的分配系數(shù)在萃取介質(zhì)中具有足夠的差別時，可以通過萃取經(jīng)濟地分離。由于抗壞血酸和KGA的結(jié)構(gòu)類似，這是難以預(yù)料的。通過以下事實，這也是顯而易見的-盡管從1940年以來就已經(jīng)知道了部分自催化內(nèi)酯化的優(yōu)點，尤其是省去了催化劑的優(yōu)點，但相應(yīng)的方法并沒有用于工業(yè)規(guī)模，這是由于沒有適當?shù)姆蛛x原料和產(chǎn)物的方法。
本發(fā)明的萃取可以按照此處所述的文獻，或者按照實施例的描述，例如使用逆流萃取塔或級聯(lián)混合器-沉降器進行。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選萃取介質(zhì)和溶劑的用量比是1∶1-5∶1，優(yōu)選2∶1-3∶1。
在優(yōu)選實施方案中，萃取介質(zhì)是N分別鍵連C1-C5烷基的N，N-二烷基甲酰胺。特別優(yōu)選N，N-二丁基甲酰胺(DBF)作為萃取介質(zhì)。令人驚奇的是，特別是在使用DBF時，可以選擇性地從含水的KGA/抗壞血酸混合物中萃取出抗壞血酸。
根據(jù)本發(fā)明，當標準條件下抗壞血酸和KGA的分布系數(shù)之比至少是1.5∶1，優(yōu)選4∶1，更優(yōu)選7∶1或更大時，可以實現(xiàn)從抗壞血酸和KGA的混合物經(jīng)濟地分離抗壞血酸，分布系數(shù)本質(zhì)上依賴于溫度。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法測定分布系數(shù)，例如在一步萃取后進行HPLC分析和碘滴定。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明方法在液-液萃取中不使用萃取增強劑。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，較之現(xiàn)有技術(shù)(EP 828 725)中描述的萃取方法，在本發(fā)明分離抗壞血酸和KGA的方法中不需要使用萃取增強劑。EP 828725描述了使用基本上由長鏈胺組成的“第一萃取介質(zhì)”以及由極性和質(zhì)子萃取介質(zhì)組成的萃取增強劑從水溶液中萃取抗壞血酸，所述增強劑是比第一萃取介質(zhì)差的萃取介質(zhì)，并且在萃取中，使用的增強劑/第一萃取介質(zhì)之比是2∶1。根據(jù)EP 828 725，優(yōu)選的極性、尤其是質(zhì)子增強劑是各種分子量的醇、酮、醛、酯和醚。因此對于本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“萃取增強劑”是指EP 828 725中公開的極性的、尤其是質(zhì)子萃取介質(zhì)，特別是各種分子量的醇、酮、醛、酯和醚。
對于本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“無萃取增強劑”是指萃取增強劑與“萃取介質(zhì)1”之比是0∶1-1.9∶1，優(yōu)選1∶1，更優(yōu)選0.2∶1，還更優(yōu)選0.05∶1。最優(yōu)選萃取增強劑是萃取介質(zhì)總體積的0體積％-1體積％。在本發(fā)明的方法中，抗壞血酸和KGA可以在不加入所述增強劑的情況下分離。
在更優(yōu)選的實施方案中，在本發(fā)明方法中，使用C1-C5N，N-二烷基甲酰胺作為萃取介質(zhì)1，從溶劑1中萃取抗壞血酸。因此，得到含有載有抗壞血酸的萃取介質(zhì)1的相1，和含溶劑1和KGA的相2。優(yōu)選萃取介質(zhì)是N，N-二丁基甲酰胺(DBF)。
如實施例所示，DBF適合作為萃取介質(zhì)1，用于從抗壞血酸和KGA的混合物中萃取抗壞血酸。令人驚奇的是，抗壞血酸和KGA在DBF中的分布系數(shù)之比是7∶1。
在實施方案中，本發(fā)明方法中的溶劑1是水溶液，或支化或未支化的C1-C4烷基醇，優(yōu)選水或水溶液。根據(jù)此處使用的定義，術(shù)語“水溶液”不僅包括水，還包括緩沖液、發(fā)酵溶液、鹽溶液和用于影響例如pH、溶液滅菌性或物質(zhì)穩(wěn)定性的含物質(zhì)的其它溶液。溶劑1還可以是發(fā)酵肉湯或者傾析或過濾的發(fā)酵肉湯的上清液。
在特別優(yōu)選的方案中，本發(fā)明方法中的溶劑1是水或水溶液，萃取介質(zhì)1是DBF。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選在10℃-60℃的溫度下進行萃取。特別優(yōu)選溫度是15℃-30℃。當選擇優(yōu)選的溫度時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將平衡萃取效率和用于實現(xiàn)相應(yīng)溫度的制冷能量，以及原料在相應(yīng)萃取溫度下的溶解度。出于經(jīng)濟和生態(tài)學的原因，可以優(yōu)選能夠在無需額外提供能量用于冷卻或加熱即能達到的溫度(環(huán)境溫度)。為了使有效的反萃取成為可能，可以選擇更高的溫度。最優(yōu)選在30-60℃，優(yōu)選在40℃進行本發(fā)明的操作步驟。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明的工藝包括以下進一步的步驟(b)使用極性萃取介質(zhì)2，從萃取后的萃取介質(zhì)1中全部或部分反萃取抗壞血酸，得到載有抗壞血酸的萃取介質(zhì)2。
對于本發(fā)明的目的而言，“完全或部分反萃取”是指將抗壞血酸基本上、優(yōu)選30-100重量％反萃取至萃取介質(zhì)2中。優(yōu)選50重量％，更優(yōu)選75重量％或更多。
為了使有效的反萃取成為可能，反萃取之前抗壞血酸在萃取介質(zhì)2中的濃度低于在萃取介質(zhì)中的濃度，也就是說，優(yōu)選含量是5重量％，更優(yōu)選1重量％，或者0.1重量％或更低，最優(yōu)選0重量％。
萃取介質(zhì)2是上述極性溶劑，優(yōu)選是水溶液，或者支化或未支化的C1-C4烷基醇。
優(yōu)選在本發(fā)明方法中，使用的萃取介質(zhì)2與萃取介質(zhì)1之比是1∶1-5∶1，優(yōu)選比例為1∶1-3∶1。
在優(yōu)選實施方案中，萃取介質(zhì)2和溶劑1基本上由相同的溶劑成分組成。
“基本上由相同的溶劑成分組成”此時是指兩種試劑基本上相同，優(yōu)選其溶劑組成差異在30％或更低，更優(yōu)選10％，還優(yōu)選5％或更低。因此，對于本發(fā)明的目的而言，一種介質(zhì)可以基本上由烷基醇含量低的水溶液組成，而另一種介質(zhì)僅由水溶液組成。在優(yōu)選實施方案中，兩種介質(zhì)在其溶劑成分上相同。優(yōu)選萃取介質(zhì)2也是極性的。特別優(yōu)選溶劑1和萃取介質(zhì)2均為水溶液。
在實施方案中，溶劑1和萃取介質(zhì)2由相同或類似的溶劑組成，其中除抗壞血酸和/或KGA含量之外存在基本上相同的物質(zhì)。
“除抗壞血酸和/或KGA含量之外存在基本上相同的物質(zhì)”是指除抗壞血酸和KGA之外，兩種介質(zhì)的區(qū)別僅在于30％溶解和未溶解的成分，更優(yōu)選10％，還優(yōu)選5％或更低。
在優(yōu)選實施方案中，在本發(fā)明方法中，用于從含抗壞血酸和KGA的混合物的溶劑1中萃取抗壞血酸的萃取溫度T1低于使用萃取介質(zhì)2從萃取介質(zhì)中反萃取抗壞血酸或KGA的反萃取溫度T2。優(yōu)選二者的差值大于5℃-100℃，更優(yōu)選大于15℃，還優(yōu)選20℃。
如GB1,426,018所示，在反萃取液中，可以在高于使用相同溶劑萃取的溫度下在反萃取中實現(xiàn)高濃度，特別是濃度類似于混合物中原料濃度，例如在室溫下萃取，并在100℃下反萃取。
因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，萃取溫度是10℃-30℃，反萃取溫度是20℃-80℃。優(yōu)選將環(huán)境溫度或室溫(此處是指15-30℃)與40℃-60℃的反萃取溫度結(jié)合。
在一個實施方案中，本發(fā)明還包括以下進一步的步驟(c)將已經(jīng)在步驟(b)中反萃取出抗壞血酸的萃取介質(zhì)1循環(huán)至步驟(a)的萃取。
優(yōu)選在循環(huán)和于步驟(a)中再使用萃取介質(zhì)1之前，將萃取介質(zhì)1部分或全部排出、處理并隨后僅循環(huán)。通過排出除去了雜質(zhì)。例如，可以通過蒸餾、微量過濾或納米過濾或吸附(例如在活性炭上)純化萃取介質(zhì)。
排出的物質(zhì)含量基本上取決于溶劑1的純度和反萃取完成后被反萃取的有價值產(chǎn)物，即抗壞血酸在萃取介質(zhì)中的含量。如果在使用萃取介質(zhì)2反萃取后，萃取介質(zhì)1中有價值產(chǎn)物的含量低而雜質(zhì)含量高，那么可以將大部分萃取介質(zhì)排出。如果萃取介質(zhì)中有價值產(chǎn)物的含量仍然較高，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常將平衡排放引起的損失和污染程度。
在一個實施方案中，本方法包括步驟(d)將載有抗壞血酸的萃取介質(zhì)2濃縮；和任選的步驟(e)在步驟(d)中蒸發(fā)的萃取介質(zhì)2(蒸汽)作為萃取介質(zhì)2循環(huán)至步驟(b)的反萃取。
“濃縮”是指樣品體積減少，并且在已經(jīng)濃縮后，待濃縮物質(zhì)的濃度高于原料溶液中的濃度，但沒有沉淀出來。優(yōu)選將溶劑從萃取后萃取介質(zhì)2中提取或蒸發(fā)，最多達到抗壞血酸的溶解度極限。在優(yōu)選實施方案中，準確地將盡可能多的溶劑蒸發(fā)，這樣可以在進行循環(huán)的連續(xù)裝置中確定穩(wěn)定狀態(tài)。優(yōu)選在步驟(d)中，在30℃-50℃下濃縮萃取介質(zhì)，使抗壞血酸的濃度達到30-50％抗壞血酸。
例如，可以通過加熱，特別是在減壓下，例如在循環(huán)蒸發(fā)器、薄膜蒸發(fā)器等中進行濃縮。還可以通過滲析濃縮樣品。濃縮應(yīng)當在溫和條件下進行，更優(yōu)選在-20℃-100℃，這取決于反應(yīng)時間、壓力和溶劑。優(yōu)選在30-50℃，特別是在減壓下進行濃縮。根據(jù)溶劑或溶劑混合物，可以在大氣壓(1013毫巴)-10毫巴下進行濃縮。在水溶液的情況下，優(yōu)選在500-50毫巴下濃縮。在特別優(yōu)選的實施方案中，在30-50℃，優(yōu)選在40℃下，并且在50-300毫巴，優(yōu)選在70毫巴下濃縮溶液。優(yōu)選在通過此處描述的蒸發(fā)進行濃縮后，通過例如換熱器，將濃縮后的溶液冷卻至環(huán)境溫度，或20-25℃。
蒸發(fā)的溶劑(蒸汽)可以隨后冷凝并再用于步驟(b)的反萃取。
在實施方案中，為了回收抗壞血酸，將抗壞血酸立即或在溶液濃縮和冷卻之后從萃取介質(zhì)2中分離出來。
因此，在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明方法還包括以下步驟(f)從載有抗壞血酸的萃取介質(zhì)2中分離、優(yōu)選結(jié)晶出抗壞血酸，保留母液。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知各種用于從極性溶劑中回收抗壞血酸的工藝步驟。因此描述了，用于羧酸、尤其是用于抗壞血酸的例如蒸發(fā)冷卻或置換結(jié)晶步驟，還有各種干燥方法，例如噴霧干燥。為了分離抗壞血酸，還可以形成不溶性鹽或其衍生物，隨后將其從溶劑中沉淀出來。優(yōu)選通過蒸發(fā)性冷卻或置換結(jié)晶分離抗壞血酸。在本發(fā)明方法中，特別優(yōu)選通過冷卻結(jié)晶將抗壞血酸沉淀出來，并以固體形式分離。
在實施方案中，本發(fā)明方法還包括以下步驟(g)從步驟(f)的抗壞血酸結(jié)晶中殘余的母液中萃取抗壞血酸。
對于從母液中反萃取抗壞血酸而言，優(yōu)選將母液引入步驟(a)的萃取。母液有利地通過第一萃取塔(或多段萃取裝置)的頂(或底)段。
在進一步的實施方案中，將步驟(a)萃取之后殘留下來的載有KGA的溶劑1循環(huán)至用于由KGA制備抗壞血酸的操作步驟(步驟h)并與例如新的原料溶液混合，隨后引入此處描述的內(nèi)酯化反應(yīng)中。
隨后可以將內(nèi)酯化反應(yīng)的產(chǎn)物排出物進行此處描述的本發(fā)明方法的步驟，用于回收抗壞血酸。在步驟(a)的萃取抗壞血酸之前，在一個實施方案中，可以按照上面的描述，將內(nèi)酯化反應(yīng)的產(chǎn)物排出物濃縮。在濃縮后，優(yōu)選將溶液冷卻并隨后根據(jù)上述步驟萃取抗壞血酸。
使用此處描述的本發(fā)明方法，還可以從抗壞血酸和KGA、單丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸和/或二丙酮酮基古洛酮糖酸或其它酮基古洛酮糖酸衍生物的混合物中除去抗壞血酸。
在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及一種由2-酮-L-古洛糖酸制備抗壞血酸的方法，包括以下步驟(aa)將2-酮基-L-古洛糖酸部分內(nèi)酯化為抗壞血酸(bb)通過本發(fā)明方法，從與KGA的混合物中除去抗壞血酸。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過此處描述的用于內(nèi)酯化KGA或其衍生物的方法(如果需要，可以進一步反應(yīng))制備KGA和抗壞血酸的混合物。優(yōu)選通過直接部分內(nèi)酯化，特別是通過KGA自催化內(nèi)酯化為抗壞血酸制備混合物。
本發(fā)明的“部分內(nèi)酯化”是指原料不完全轉(zhuǎn)化為抗壞血酸。在本發(fā)明方法中，優(yōu)選10重量％-95重量％，更優(yōu)選20重量％-50重量％的原料轉(zhuǎn)化為抗壞血酸，特別優(yōu)選20重量％-40重量％KGA部分轉(zhuǎn)化率的實施方案。
可以通過自1933年以來已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法進行內(nèi)酯化反應(yīng)(aa)，前提是在極性溶劑、優(yōu)選水溶液、特別是水中得到原料，優(yōu)選KGA，和抗壞血酸的混合物。由于缺少分離步驟，文獻一般描述KGA完全轉(zhuǎn)化為抗壞血酸，或者在僅部分轉(zhuǎn)化的情況下，結(jié)合了分離與KGA衍生為酯以及上述的后續(xù)抗壞血酸結(jié)晶。
上述現(xiàn)有技術(shù)和其中引用的文獻中描述了內(nèi)酯化方法，此處作為參考詳細引入本說明書的主題。
此處描述的方法還可以用于從其它原料產(chǎn)物中分離抗壞血酸。抗壞血酸通常由2-酮基-L-古洛糖酸、單丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸或二丙酮酮基古洛酮糖酸制備。其它原料，例如L-古洛糖酸-γ-內(nèi)酯和α-烷基-KGA-吡喃糖苷的鈉鹽也已有描述。
直接內(nèi)酯化一般是酸催化的，優(yōu)選使用氣體形式的鹽酸或使用含水鹽酸，并且長期以來已有描述。
DR 696 810和DE 614 639描述了通過形成KGA的酯或二丙酮-KGA-酯的非直接路徑內(nèi)酯化。該酯溶于醇，而AA不溶，這樣AA以固體形式沉淀出來。此外，還可以使用鹵代烴作為沉淀助劑。
在堿催化方法的情況下，內(nèi)酯化的反應(yīng)速度較高，在裝置中產(chǎn)生較高的時空收率。除各種醇或醇/水混合物中的NaOH之外，使用的堿催化劑是弱酸的堿金屬鹽(例如NaHCO3或乙酸鈉)，醇中的Na2CO3或甲醇鈉。在這些方法中，首先形成抗壞血酸的鈉鹽，必須在后續(xù)的操作步驟中將其轉(zhuǎn)化為游離的抗壞血酸。在US5,041,563中描述了用于制備抗壞血酸的方法。
在所述酸方法的情況下，必須除去催化劑。酸會破壞產(chǎn)物。在堿催化下，首先制備抗壞血酸鹽，必須將其轉(zhuǎn)化為游離抗壞血酸。
大概從1940年以來，已經(jīng)描述了通過在水、醇或水與親水溶劑的混合物中，在高于130℃的溫度下簡單加熱，并且停留時間為30分鐘-90小時，將KGA和KGA酯不使用催化劑內(nèi)酯化，得到抗壞血酸。據(jù)稱，將檸檬酸和磷酸鹽作為緩沖劑加入以保持恒定的pH，能夠增加收率。
DE 861 841描述了通過在任何含水的、與水混溶的有機溶劑(乙醇/水或乙醚/水)中加熱KGA酯，并通過選擇性結(jié)晶除去產(chǎn)物以及將原料循環(huán)而部分轉(zhuǎn)化地內(nèi)酯化。但在結(jié)晶后，原料必須以低濃度存在于母液中。US2,491,065描述了在KGA濃度＜12重量％、溫度100-150℃和20分鐘-10小時停留時間下，在水溶液中將KGA或DAKA自催化直接內(nèi)酯化。US1,904,619描述了使用例如酸性離子交換劑作為催化劑，并循環(huán)未反應(yīng)的KGA，在水溶液中部分轉(zhuǎn)化地進行連續(xù)KGA(衍生物)內(nèi)酯化。
有利的是，通過本發(fā)明的方法，目前可以進行直接酸-或堿催化的或自催化的部分內(nèi)酯化，例如通過酸性離子交換劑(例如Bayer Levatit)，或優(yōu)選通過固定床催化。優(yōu)選在低溫下進行內(nèi)酯化，使得所得抗壞血酸的衍生或分解較少，特別是在低于60℃，例如通過生物催化或酶催化或在酸催化中。
在特別優(yōu)選的實施方案中，在本發(fā)明方法中，用于內(nèi)酯化2-酮基-L-古洛糖酸的步驟(aa)是自催化進行的。
在大多數(shù)方法中的內(nèi)酯化是通過相應(yīng)原料的完全轉(zhuǎn)化進行的。在自催化反應(yīng)中，優(yōu)選既不需要催化劑，也不需要其它助劑(它們是必須從反應(yīng)流出物中除去的)。以前不能經(jīng)濟地使用自催化內(nèi)酯化的原因在于完全轉(zhuǎn)化未有效進行，且收率低。適用于由通過部分轉(zhuǎn)化得到的KGA和抗壞血酸制備抗壞血酸的分離方法未見描述，并在第一次由本發(fā)明實現(xiàn)。
已知水溶液中的KGA可以通過升溫(T＞25℃，T＜200℃)而被內(nèi)酯化。優(yōu)選溫度是40-180℃。因此能夠在反應(yīng)器中有利地實現(xiàn)非常短的反應(yīng)時間。如果將KGA的水溶液加熱至80-150℃，并將反應(yīng)器中的停留時間保持為1-30分鐘，在KGA轉(zhuǎn)化率約25-30％時，在溶液中達到約90％的抗壞血酸選擇性。使用循環(huán)原料的部分轉(zhuǎn)化在以前僅用于描述KGA酯的情況。優(yōu)選KGA在水中的最初濃度不超過30％。
在特別優(yōu)選的實施方案中，進行內(nèi)酯化，并隨后除去抗壞血酸，并將原料、尤其是KGA循環(huán)至內(nèi)酯化反應(yīng)。
因此，本發(fā)明還涉及一種制備和轉(zhuǎn)化抗壞血酸的方法，其中用于內(nèi)酯化2-酮基-L-古洛糖酸的步驟(aa)是在以下條件下，部分轉(zhuǎn)化地自催化進行的(aaa)溫度是60℃-180℃，優(yōu)選100℃-160℃；(bbb)2-酮基-L-古洛糖酸的最初質(zhì)量含量是5-50重量％，優(yōu)選10-15重量％；(ccc)KGA轉(zhuǎn)化率是10-40重量％，優(yōu)選20-30重量％；和/或(ddd)在內(nèi)酯化反應(yīng)器中的停留時間是1-30分鐘，優(yōu)選10分鐘或更少。
特別優(yōu)選KGA的最初質(zhì)量含量是10-15重量％，在3-5分鐘的停留時間下反應(yīng)器溫度是110℃-150℃，KGA的轉(zhuǎn)化率是20-25重量％。
適用于內(nèi)酯化的反應(yīng)器是例如管束反應(yīng)器、板式換熱器、螺旋管反應(yīng)器或噴射反應(yīng)器。
根據(jù)上述濃縮步驟濃縮內(nèi)酯化反應(yīng)的反應(yīng)流出物，以達到穩(wěn)定狀態(tài)的操作條件。隨后，根據(jù)步驟(a)，從優(yōu)選冷卻至室溫或20℃-25℃的反應(yīng)流出物中除去抗壞血酸或KGA。
在濃縮后，優(yōu)選反應(yīng)流出物的KGA含量是5-30重量％，特別優(yōu)選8-25重量％，抗壞血酸含量是3-20重量％，特別優(yōu)選5-10重量％。
在優(yōu)選實施方案中，在本發(fā)明方法中，各個蒸發(fā)步驟的冷凝蒸汽基本上保留在工藝中，并按照上述對于各個操作步驟的描述，在那里用作溶劑。特別優(yōu)選在各個操作壓力之上蒸發(fā)各溶劑，按照從蒸汽冷凝器傳遞至第一次蒸發(fā)的能量可以傳遞至第二次蒸發(fā)的蒸發(fā)器的方式進行，尤其是從內(nèi)酯化之后的蒸發(fā)傳遞至抗壞血酸再萃取(步驟(d))之后的蒸發(fā)。
根據(jù)本發(fā)明，此處描述的方法的各個步驟可以連續(xù)或間歇進行。優(yōu)選實施方案是連續(xù)進行各步驟。
在實施方案中，用于轉(zhuǎn)化抗壞血酸或用于制備抗壞血酸的本發(fā)明方法包括此處描述的所有步驟(a)-(g)和/或(aa)-(cc)和/或(aaa)-(ccc)。按照這種方式，可以有利地得到抗壞血酸和/或KGA而不產(chǎn)生鹽。
通過以下實施例和附圖解釋本發(fā)明，但它們是以任何方式非限制性的。


圖1是方法的流程圖。
圖2是實驗裝置。標號是指以下方案。
內(nèi)酯化反應(yīng)器1螺旋管式反應(yīng)器蒸發(fā)器2實驗室薄膜蒸發(fā)器換熱器3雙管換熱器萃取塔4逆流萃取塔萃取塔5逆流萃取塔壓力閥6閥實施例實施例1方法首先，在80℃-180℃，特別是100-150℃的溫度下，停留時間是1-30分鐘，特別是1-10分鐘，不使用添加劑，將溶劑(LM)和KFA(例如濃度5-50質(zhì)量％，特別是10-15％的水溶液)的混合物部分轉(zhuǎn)化內(nèi)酯化，所用反應(yīng)器是使用蒸汽間接或直接加熱，或使用另一熱載體間接加熱的(例如管束反應(yīng)器、板式換熱器或噴射反應(yīng)器)。此時，以90％的選擇性轉(zhuǎn)化為AA的KGA含量約30％。在蒸發(fā)器2中，例如在循環(huán)蒸發(fā)器中，在相對較低的溫度下(例如40-80℃，以及相應(yīng)的真空)濃縮反應(yīng)器流出物，隨后在換熱器3中冷卻至約25℃。隨后，冷卻和濃縮后的反應(yīng)器流出物一般具有的KGA濃度是5-25％(質(zhì)量)，AA濃度是1-10％(質(zhì)量)。在以下操作步驟(多段液-液萃取4)中，使用適合的萃取介質(zhì)(EM)，例如N，N-二丁基甲酰胺(DBF)萃取反應(yīng)流出物中存在的AA。此時，將EM逆流引入進入多段裝置中段的反應(yīng)器流出物中。優(yōu)選將少量LM流也以逆流方式引入多段萃取裝置的底段(或頂段)。來自結(jié)晶段8的母液(ML)優(yōu)選用于此。如果母液的量不足，可以額外引入來自蒸發(fā)器2和6的冷凝蒸汽。將除LM之外主要含KGA的多段萃取裝置4的LM流出物循環(huán)至內(nèi)酯化反應(yīng)器1。多段萃取裝置可以是例如混合器-沉降器裝置或萃取塔。載有AA的EM基本上不含第二多段萃取裝置5中的AA。此時，再次逆流通過的萃取介質(zhì)可以是來自蒸發(fā)器2和6的冷凝蒸汽。在蒸發(fā)器6中，通過蒸發(fā)將出口的粗AA溶液濃縮至AA濃度約45％(m/m)(例如約40-60℃和相應(yīng)的真空下)。將AA耗盡的EM循環(huán)至第一萃取裝置4。隨后在換熱器7中使用冷卻水將粗AA溶液冷卻，并隨后引入結(jié)晶器8。從母液中除去已經(jīng)結(jié)晶出來的粗AA(例如離心或使用帶式過濾機)。按照上面的描述，將殘余母液(ML，在2℃的結(jié)晶溫度下約14％AA)循環(huán)至第一萃取裝置4的底段(或頂段)。通過裝置4的理論塔板數(shù)和可以允許的KGA下降測定額外的LM或冷凝蒸汽的量。內(nèi)酯化反應(yīng)副產(chǎn)物主要聚集在EM回路，這是由于較之極性LM相，副產(chǎn)物多少更易溶于非極性EM相。為了從工藝中排出高沸點副產(chǎn)物，將EM的子料流取出、蒸餾并循環(huán)回工藝中。將EM處理的底部產(chǎn)物引入殘渣焚燒爐或生物污水處理廠。
來自蒸發(fā)器2和6的冷凝蒸汽保留在工藝中，因此工藝除少量殘余物流之外，基本沒有廢水。
通過選擇適當?shù)恼舭l(fā)器壓力而在蒸發(fā)器之間產(chǎn)生足夠的溫差，在冷凝來自第一蒸發(fā)器2的蒸汽中釋放的能量可以基本上用于第二蒸發(fā)器6。
實施例2實驗室體系根據(jù)圖2建立實驗室體系。該體系由上述部件組成。
體系的操作如下。將KGA濃度為9.83％質(zhì)量的水溶液以198g/h的質(zhì)量流速和循環(huán)物流(來自萃取塔4的底部排出物)一起引入反應(yīng)器1。此時將反應(yīng)器1加熱至160℃。通過壓力閥6，將反應(yīng)器保持在10巴的恒定壓力下。膨脹的反應(yīng)器流出物中AA濃度是3.5％，KGA濃度是6.7％。將其轉(zhuǎn)入薄膜蒸發(fā)器2并在那里于50℃和150毫巴的壓力下部分蒸發(fā)。濃縮后的反應(yīng)器流出物含5％AA和9.43％KGA。將上升的蒸汽冷凝。從冷凝液中抽出足量(274g/h)，使水相和有機相之間的界面穩(wěn)定在塔4的上部，其余的作為循環(huán)流返回蒸發(fā)器回路。冷凝的反應(yīng)器流出物經(jīng)薄膜蒸發(fā)器的液面控制器，經(jīng)水冷換熱器3轉(zhuǎn)移至萃取塔4。以恒定的618g/h抽出塔4的含水底部流出物，并循環(huán)至反應(yīng)器1；其包括2.5％AA和8.73％KGA。在塔內(nèi)部件的頂端，引入95g/h去離子水，并且在內(nèi)部件的底端，從萃取塔5引入600g/h水飽和的N，N-二丁基甲酰胺。此時再生的萃取介質(zhì)仍然含有0.58％AA。塔4的塔頂排出物含約3％AA。將其在塔5內(nèi)部件的底端引入。此時確定質(zhì)量流速是619g/h。在塔5的頂端，引入400g/h去離子水。按照這樣的方式控制塔5的含水底部排出物水相和有機相之間的界面穩(wěn)定在塔的上部。形成416g/h的粗產(chǎn)物溶液流出物流，其AA含量是2.9％，KGA含量是0.47％。按照上面的描述，將塔5的塔頂排出物在塔內(nèi)部件的底端返回塔4。在循環(huán)萃取介質(zhì)中，在塔5頂部，約10％的循環(huán)物流作為吹掃流抽出，以排放副產(chǎn)物。為了保持循環(huán)萃取介質(zhì)的質(zhì)量流速，在液面控制下補充新鮮的N，N-二丁基甲酰胺。在特定的濃度和質(zhì)量流速下，得到68％的AA收率，通過改進萃取或?qū)⒔Y(jié)晶母液循環(huán)至塔4，可以增加至75％。
權(quán)利要求
1.一種從含抗壞血酸和2-酮基-L-古洛糖酸的極性溶劑1中除去抗壞血酸的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)在液-液萃取中，使用與溶劑1具有混溶性區(qū)的二烷基甲酰胺(萃取介質(zhì)1)，從溶劑1中萃取抗壞血酸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中為了從抗壞血酸和KGA的混合物中除去抗壞血酸，萃取介質(zhì)是N，N-二丁基甲酰胺。
3.權(quán)利要求1或2的方法，還包括以下步驟(b)使用極性萃取介質(zhì)2，從萃取后的萃取介質(zhì)1中反萃取抗壞血酸，得到載有抗壞血酸的萃取介質(zhì)2。
4.權(quán)利要求1-3之一的方法，其中溶劑1和/或萃取介質(zhì)2是水或水溶液。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中步驟(a)的萃取溫度T1比步驟(b)的反萃取溫度T2低5℃-100℃。
6.權(quán)利要求3-5之一的方法，還包括以下步驟(c)將已經(jīng)在步驟(b)中反萃取出抗壞血酸的萃取介質(zhì)1循環(huán)至步驟(a)的萃取。
7.權(quán)利要求3-6之一的方法，還包括以下步驟(d)將載有抗壞血酸的萃取介質(zhì)2濃縮；和(e)任選地，將在步驟(d)中蒸發(fā)的萃取介質(zhì)2(蒸汽)作為萃取介質(zhì)2循環(huán)至步驟(b)的反萃取。
8.權(quán)利要求3-7之一的方法，還包括以下步驟(f)從載有抗壞血酸的萃取介質(zhì)2中分離抗壞血酸，保留母液。
9.權(quán)利要求8的方法，還包括以下步驟(g)從步驟(f)的抗壞血酸結(jié)晶中保留的殘余母液中萃取抗壞血酸。
10.權(quán)利要求9的方法，其中為了從母液中萃取抗壞血酸，將母液引入步驟(a)的萃取。
11.權(quán)利要求1-10之一的方法，其中將來自步驟(a)萃取的載有KGA的溶劑1循環(huán)至由KGA制備抗壞血酸的方法中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種使用酰胺，通過液－液萃取從含抗壞血酸和2－酮基－L－古洛糖酸在極性溶劑、優(yōu)選含水溶劑中的混合物中除去抗壞血酸的方法。本發(fā)明方法優(yōu)選還包括反萃取抗壞血酸、循環(huán)萃取介質(zhì)和/或反萃取介質(zhì)以及從反萃取介質(zhì)中分離抗壞血酸的步驟。本發(fā)明還涉及由KGA制備抗壞血酸和分離制得的抗壞血酸的方法。
文檔編號C07D307/62GK1668607SQ03816571
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月12日
發(fā)明者G·凱貝爾, M·默爾格, T·多姆施克, P·德克特, F·紹爾 申請人:巴斯福股份公司