孕甾-4-烯-20-炔-3-酮用于治療抑郁癥的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及抑郁癥的治療。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁
[0003] 抑郁是常見的精神障礙且是指低（抑郁）情緒和厭惡活動(dòng)的精神狀態(tài)。與抑郁相 關(guān)的癥狀包括持續(xù)的焦慮或悲傷感，無助、絕望、悲觀、和/或卑微感，精力低下，煩躁不安， 易怒，疲乏、對(duì)娛樂活動(dòng)或愛好失去興趣，嗜睡或失眠，暴飲暴食或食欲喪失，自殺意念和自 殺企圖。這些癥狀的存在、數(shù)量、嚴(yán)重度、頻率和持久性可能個(gè)體與個(gè)體有所不同且對(duì)于給 定的個(gè)體在時(shí)間與時(shí)間上會(huì)有所不同。
[0004] 精神病科醫(yī)生使用如在DSM-IV_TR(精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第四版，文本修 訂，美國(guó)精神病協(xié)會(huì)，華盛頓，2000)中的那些分類來對(duì)精神障礙，如抑郁進(jìn)行分類。最常見 的抑郁類型是重度抑郁癥（MDD)，分類在DSM-IV-TR中編碼296. 3x下（參見DSM-IV-TR第 349-356頁(yè)對(duì)于重度抑郁發(fā)作和第369-376頁(yè)對(duì)于MDD的描述），和情緒障礙（DD)，分類在 DSM-IV-TR 中編碼 300. 4 下（參見 DSM-IV-TR 第 345-348 和 376-381 頁(yè)）?？偟膩碚f，對(duì) MDD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是存在至少一次重度抑郁發(fā)作（即，幾乎每天存在五項(xiàng)或更多項(xiàng)以下癥狀：（1) 抑郁情緒-可能是兒童或青少年中的易怒情緒，（2)對(duì)每天的活動(dòng)失去興趣或樂趣，（3)體 重顯著降低或增加，或食欲減退或增強(qiáng)，（4)失眠或嗜睡，（5)精神運(yùn)動(dòng)性激越或遲滯，（6) 疲乏或精力缺乏，（7)無價(jià)值感或過度或不適當(dāng)?shù)挠凶锔?，?)思考或集中能力減弱，以及 (9)反復(fù)性死亡意念、反復(fù)性自殺觀念、或自殺企圖或自殺的特別計(jì)劃；包括在相同2周時(shí) 間段期間存在（1)和（2)中的至少一項(xiàng)，表明以前功能的變化；癥狀導(dǎo)致臨床顯著的痛苦 或傷殘，且不是由于物質(zhì)、醫(yī)療條件或喪親之痛的影響），不能通過其他病癥以及缺乏躁狂、 混合或輕度躁狂的發(fā)作更好地解釋?？偟膩碚f，對(duì)DD的診斷標(biāo)準(zhǔn)是（1)至少兩年-兒童 或青少年至少一年的大多數(shù)日子中的每天大部分時(shí)間是抑郁情緒，且可以是易怒情緒；（2) 抑郁的同時(shí)，存在癥狀如睡眠紊亂、疲乏和絕望感；（3)兩年-兒童或青少年1年期間沒有 連續(xù)超過2個(gè)月的時(shí)間段沒有癥狀⑴和⑵；且第一個(gè)2年-兒童或青少年1年中不存 在紊亂的重度抑郁發(fā)作，使得不能將該障礙更好地解釋為MDD。如DSM-IV-TR記錄（第374 頁(yè)），可基于嚴(yán)重度、長(zhǎng)期性和持久性以及"由于兩種疾病具有類似癥狀的事實(shí)，特別難以做 出它們之間的區(qū)別診斷……"區(qū)分MDD和DD。在特殊的情形下其他抑郁病癥可能發(fā)展，且 DSM-IV-TR包括"標(biāo)識(shí)"如可能應(yīng)用至MDD的產(chǎn)后開始（第422-423頁(yè)）和季節(jié)性模式（第 425-427頁(yè)）-是指通常稱為產(chǎn)后抑郁癥和季候性情感障礙的病癥。DSM-IV-TR包括在非另 外指出的抑郁癥（編碼311，第381-382頁(yè)）下的輕度抑郁癥（抑郁癥狀發(fā)作至少2周，但是 比MDD所要求的五項(xiàng)要少），和復(fù)發(fā)性短期抑郁癥（12個(gè)月中抑郁發(fā)作至少一次/月，持續(xù) 2天至2周且不與月經(jīng)周期有關(guān)）。DSM-IV-TR還包括在由于軀體疾?。ㄒ话丬|體狀況）具 有抑郁特征的情緒障礙或由于軀體疾病具有重度抑郁樣發(fā)作的情緒障礙（編碼293. 83,第 401-406頁(yè)）下的顯著抑郁情緒，其是軀體疾病的生理結(jié)果；和在伴隨抑郁情緒的適應(yīng)障礙 (編碼309. 0,第679-683頁(yè)）下的響應(yīng)應(yīng)激物的抑郁情緒，其可以包括身體條件（medical condition)。因?yàn)橐钟羟榫w往往與慢性疾?。ㄈ绨┌Y）和慢性疼痛病癥相關(guān)，所以當(dāng)伴隨 抑郁情緒的適應(yīng)障礙與身體條件相關(guān)時(shí)，可以方便地將最后三個(gè)病癥一起視為"與疾病相 關(guān)的抑郁癥"。
[0005] 抑郁的藥物治療
[0006] 許多抗抑郁藥物可用于治療抑郁。它們通常由它們對(duì)天然存在的腦內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的 作用表征：
[0007] (1)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI)包括西酞普蘭（CELEXA)、艾司西酞普 蘭（LEXAPR0)、氟西?。≒ROZAC)、帕羅西汀（PAXIL)和舍曲林（ZOLOFT)。這些是對(duì)抑郁的最 常見的初期治療，因?yàn)樗鼈兏踩⑼ǔＯ啾扔谄渌愋涂挂钟羲帉?dǎo)致較少的麻煩的副作 用。最常見的副作用包括性欲減弱和性高潮延遲。其他的副作用，可以包括消化問題、神經(jīng) 過敏、煩躁不安、頭痛和失眠，可以隨時(shí)間減弱；
[0008] (2)5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)包括去甲文拉法辛 (PRISTIQ)、度洛西汀（CYMBALTA)和萬拉法新（EFFEX0R XR)。副作用與SSRI導(dǎo)致的那些相 似，且它們可以導(dǎo)致出汗增多、口干、心率加快和便秘；
[0009] (3)去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑（NDRI)包括丁氨苯丙酮（WELLBUTRIN)。 丁氨苯丙酮是不導(dǎo)致性副作用的少數(shù)抗抑郁藥之一，但是高劑量可以增加癲癇的風(fēng)險(xiǎn)；
[0010] (4)非典型的抗抑郁藥包括米氮平（REMER0N)和曲唑酮（0LEPTR0)。這些抗抑郁 藥是鎮(zhèn)靜性的且通常在晚上服用。最新的非典型抑制劑維拉佐酮（VIIBRYD)具有低風(fēng)險(xiǎn)的 性副作用，但是它最常見的副作用是腹瀉、惡心、嘔吐和失眠；
[0011] (5)三環(huán)類抗抑郁藥包括地昔帕明（NORPRAMIN)、多慮平（SILEN0R)、丙咪嗪 (TOFRANIL)、馬普替林、普羅替林（VIVACTIL)和三甲丙咪嗪（SURM0NTIL)。這些已經(jīng)被使用 了多年并通常與較新的藥物（實(shí)際上通常是SNRI，但具有抗組胺和抗膽堿能副作用）一樣 有效-但是通常僅在SSRI/SNRI治療無效時(shí)使用它們，因?yàn)樗麄冓呌诰哂懈嗪透鼑?yán)重的 畐IJ作用，可以包括口干、視力模糊、便秘、尿滯留、心動(dòng)過緩、困惑和體重升高；
[0012] (6)單胺氧化酶抑制劑（MAOI)包括苯乙肼（NARDIL)和反苯環(huán)丙胺（PARNATE)。通 常將這些指定為其他藥物不起作用時(shí)的最后手段，因?yàn)樗鼈兛梢跃哂袊?yán)重的副作用。它們 由于與含酪胺食物（例如某些奶酪、咸菜和酒）以及包括減充血?jiǎng)┑囊恍┧幬锏奈ｋU(xiǎn)和潛 在死亡性相互作用而要求嚴(yán)格的節(jié)食，并且不能與SSRI組合。
[0013] 所有這些和類似的抗抑郁藥物（"常規(guī)的抗抑郁療法"）都與不同顯著程度的副作 用相關(guān)；且大多數(shù)花費(fèi)數(shù)周，一般是三周或更多周且至多八周，發(fā)揮全效以及緩解副作用。
[0014] 抑郁與睡眠障礙的相關(guān)性
[0015] 如以上所指出的，可用于診斷重度抑郁發(fā)作的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是失眠或嗜睡；且科技文 獻(xiàn)和大眾文獻(xiàn)都指出患有抑郁的個(gè)體中睡眠紊亂、特別是失眠的發(fā)病率高。不幸地，最常見 的用于抑郁的藥物治療SSRI和SNRI的常見副作用之一是失眠 。Manber et al. ,"Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia Enhances Depression Outcome in Patients with Comorbid Major Depressive Disorder and Insomnia"，Sleep, 2008, 31 (4) :489-495 報(bào)告 了失眠癥狀阻礙對(duì)抗抑郁治療的響應(yīng)，并且在抗抑郁治療的急性期之后的持續(xù)失眠形成復(fù) 發(fā)的顯著風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)被診斷為MDD和失眠的30個(gè)個(gè)體的初步研宄中，他們發(fā)現(xiàn)用艾司西酞 普蘭對(duì)抑郁的治療加用認(rèn)知行為療法對(duì)失眠的治療對(duì)抑郁緩解的速率（61. 5% )幾乎是用 艾司西酞普蘭治療加控制類似脫敏療法的速率（33. 3% )的兩倍，同時(shí)失眠的緩解高出6倍 以上（50. 0%，與7. 7%相比）。
[0016] 鼻腔化學(xué)感應(yīng)受體、犁鼻器和pherine
[0017] 在鼻腔隔膜的粘膜和背部鼻腔凹處發(fā)現(xiàn)了鼻腔化學(xué)感應(yīng)受體，包括犁鼻器 ("VN0"；也稱為"Jacobson器官"，在大多數(shù)脊椎動(dòng)物，包括人類，中發(fā)現(xiàn)的雙側(cè)化學(xué)感 應(yīng)器官），并且其與大多數(shù)物種中的信息素接收相關(guān)（通常參見Muller-Schwarze and Silverstein, "Chemical Signals"，Plenum Press, New York(1980) ;Monti_Bloch et al., "Effect of putative pheromones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium"，J.Steroid Biochem. Mol. Biol.,1991，39(4):573-582 ;Monti_Bloch et al.， "The Human Vomeronasal System:A Review", Ann. N. Y. Acad. Sci.，1998, 855:373-389)。鼻腔化學(xué)