抗癡呆癥劑及學(xué)習(xí)記憶改善劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗癡呆癥劑及學(xué)習(xí)記憶改善劑。詳細(xì)而言，涉及含有作為有效成分的2，5-哌嗪二酮，3，6-雙(苯基甲基)-，(3S, 6S)的抗癡呆癥劑及學(xué)習(xí)記憶改善劑。
【背景技術(shù)】
[0002]伴隨著長壽化，癡呆癥已成為現(xiàn)代社會(huì)中的重要問題。癡呆癥是指由于多種原因腦細(xì)胞死亡或功能惡化，由此引起的各種各樣的障礙為其原因，從而不斷在生活中出現(xiàn)困難的狀態(tài)。在引起癡呆癥的原因中，最多的是腦神經(jīng)細(xì)胞緩慢死亡的退行性疾病，次多的是腦血管性癡呆癥。
[0003]作為退行性疾病，可列舉阿爾茨海默病、額顳癡呆、路易體病等。另一方面，腦血管性癡呆癥是由腦梗塞、腦出血、腦動(dòng)脈硬化等為起因的腦神經(jīng)細(xì)胞死亡或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)壞死引起的。作為因這些腦神經(jīng)細(xì)胞壞死而直接引起的癥狀，可列舉記憶障礙、定向力障礙、理解.判斷力低下、執(zhí)行功能低下等。
[0004]作為退行性疾病的代表例的阿爾茨海默病，雖然其原因還未闡釋清楚，但是觀察到患者腦內(nèi)作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿的水平低下，所以認(rèn)為膽堿能神經(jīng)的功能低下是其原因之一。因此，對(duì)于阿爾茨海默病而言，以提高乙酰膽堿濃度防止膽堿能神經(jīng)功能低下為目的的治療方法成為主流。即相對(duì)于在患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的乙酰膽堿的減少，通過抑制作為乙酰膽堿分解酶的乙酰膽堿酯酶(AChE)的酶活性，從而抑制乙酰膽堿的分解，謀求相對(duì)地提高乙酰膽堿的濃度。已知本方法雖然不能完全地治療癥狀，但是其可改善癥狀或延遲癥狀的發(fā)展?，F(xiàn)在，作為阿爾茨海默病的治療劑，顯示AChE酶抑制作用的他克林、多奈哌齊(安理申)、卡巴拉汀、加蘭他敏已市售(非專利文獻(xiàn)I)。然而，發(fā)現(xiàn)他克林有肝毒性等強(qiáng)的副作用，所以存在不能長期服用的問題。另一方面，雖然多奈哌齊與他克林相比副作用少，但是據(jù)報(bào)道其有嘔吐、食欲減退.食欲不振、腹瀉等副作用(非專利文獻(xiàn)2)。
[0005]另一方面，據(jù)報(bào)道觀察到阿爾茨海默病的40-50%中存在抑郁情緒，10-20%中并發(fā)抑郁癥(非專利文獻(xiàn)3)，此外，觀察到血管性癡呆癥的60%中有抑郁癥狀，27%中并發(fā)抑郁癥(非專利文獻(xiàn)4)。即指出由于從老年期抑郁癥可向癡呆癥發(fā)展，所以抑郁癥是以阿爾茨海默病為代表的癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)因素(非專利文獻(xiàn)5)。因此，作為不僅對(duì)阿爾茨海默病有效同時(shí)對(duì)抑郁癥狀也有效的醫(yī)藥品，已開發(fā)出抑制作為乙酰膽堿分解酶的AChE酶活性且抑制與血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)結(jié)合的化合物(非專利文獻(xiàn)6)。然而，為了抑制SERT，該抑制物質(zhì)至少需要具有用于進(jìn)入SERT的立體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)，為了抑制AChE，同樣地也需要具有用于進(jìn)入AChE的立體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)。由于SERT與AChE的結(jié)構(gòu)完全不同，即使發(fā)現(xiàn)了具有抑制其中之一的活性的化合物，該抑制化合物兼具另一抑制活性的可能性也極低。作為探索這樣的雙重抑制劑(Dual Inhibitor)的方法論，需要連續(xù)合成連接與各個(gè)抑制物質(zhì)相似結(jié)構(gòu)的候補(bǔ)化合物，并對(duì)實(shí)際是否具有抑制活性進(jìn)行確認(rèn)作業(yè)(非專利文獻(xiàn)6)。
[0006]然而，擔(dān)心長期持續(xù)性地服用人工合成的沒有食用經(jīng)驗(yàn)的化合物會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生重大副作用。
[0007]另一方面，到目前為止，已報(bào)道了作為食品的二肽相關(guān)化合物對(duì)腦功能有影響(例如，專利文獻(xiàn)I)。由于環(huán)(脯氨酸-甘氨酸)改變了突觸神經(jīng)小體的膜電位，所以顯示出具有記憶改善效果(非專利文獻(xiàn)7)。由于β丙氨酰組氨酸(肌肽)在曠場試驗(yàn)中降低了自主活動(dòng)，所以顯示出具有記憶改善作用(非專利文獻(xiàn)8)。另一方面，據(jù)報(bào)道β丙氨酰亮氨酸、β丙氨酰異亮氨酸及肌肽具有自主活動(dòng)促進(jìn)作用(專利文獻(xiàn)2)。因此，關(guān)于肌肽既有降低自主活動(dòng)的報(bào)道又有促進(jìn)自主活動(dòng)的報(bào)道，不能得出統(tǒng)一的見解。此外，記載有由于環(huán)(組氨酸-脯氨酸)使自主活動(dòng)降低，所以具有記憶改善作用(非專利文獻(xiàn)9)。然而，很難通過由于環(huán)(組氨酸-脯氨酸)使自主活動(dòng)降低這樣的根據(jù)，而斷定環(huán)(組氨酸-脯氨酸)具有記憶改善作用。實(shí)際上，環(huán)(組氨酸-脯氨酸)的記憶改善作用迄今為止還未被確認(rèn)。進(jìn)而，據(jù)報(bào)道酪氨酸-亮氨酸通過活化血清素5-ΗΤ1Α、多巴胺γ-氨基丁酸(GABAa)而顯示出抗焦慮樣作用(非專利文獻(xiàn)10)。
[0008]這樣的話，雖也已表明二肽相關(guān)化合物對(duì)腦功能有一定的影響，但還沒有其通過改善抑郁癥狀而防止向癡呆癥的發(fā)展及改善學(xué)習(xí)記憶的報(bào)道。
[0009]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0010]專利文獻(xiàn)
[0011]專利文獻(xiàn)1:日本特表2012 - 517998號(hào)公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)2:日本特開2008 - 255087號(hào)公報(bào)
[0013]非專利文獻(xiàn)
[0014]非專利文獻(xiàn)I:Neurochem.1nt.32，413-419，1998
[0015]非專利文獻(xiàn)2:獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu):評(píng)估報(bào)告(通用名多奈哌齊)，2007年7月10日
[0016]非專利文獻(xiàn)3:Am J Psychiatry 146 (5)，577-87，1989
[0017]非專利文獻(xiàn)4:Arch Neurol.44 (4)，389-93，1987
[0018]非專利文獻(xiàn)5:J Neurol Neurosurg Psychiatry 75, 1662-1666, 2004
[0019]非專利文獻(xiàn)6:Chem Pharm Bull 58 (3)，273-287，2010
[0020]非專利文獻(xiàn)7-Bulletin of Experimental B1logy and Medicine 135(6)，559-562, 2003.
[0021]非專利文獻(xiàn)8-Proceeding of 53rd ICoMST, 375-376，2007.
[0022]非專利文獻(xiàn)9:Acta Pharmaceutica Sinica, 26 (7)，546-547，1991.
[0023]非專利文獻(xiàn)10:FEBS Letters 584，599-604，2010.

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024]如果我們能夠在日常攝取的食品中發(fā)現(xiàn)既抑制AChE酶活性又抑制與SERT結(jié)合的成分，就有望可極為安全且有效地改善癡呆癥癥狀及抑郁癥狀。即如果能夠改善日常的抑郁癥狀而延遲向癡呆癥的發(fā)展，就有可能預(yù)防癡呆癥的發(fā)病，進(jìn)而，對(duì)于并發(fā)抑郁癥的阿爾茨海默病而言，就有望改善學(xué)習(xí)記憶能力低下。此外，即使在沒有發(fā)展到疾病的情況下，下述社會(huì)需求也很大:即便少許地也希望延遲諸如在日常生活中的健忘等被診斷為健忘綜合征的伴隨著老年化的學(xué)習(xí)記憶障礙，由此希望得到安全且可長期攝取的既抑制與SERT結(jié)合又抑制AChE酶活性的來自食品的成分。然而，如前所述，AChE酶活性抑制活性與SERT結(jié)合抑制活性是完全沒有相關(guān)性的事物，例如即使發(fā)現(xiàn)了顯示某一個(gè)抑制活性的化合物，也無法預(yù)測該抑制化合物是否具有另一個(gè)抑制活性。
[0025]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供不存在副作用的問題、安全性優(yōu)異的抗癡呆癥劑。且本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供對(duì)改善學(xué)習(xí)記憶有用且可持續(xù)攝取的學(xué)習(xí)記憶改善劑。
[0026]本發(fā)明者為解決上述課題而進(jìn)行了深入的研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由于從食品中發(fā)現(xiàn)的2，5-哌嗪二酮，3，6-雙(苯基甲基)-，(3S, 6S)具有SERT結(jié)合抑制活性，提高前額葉皮層的血清素濃度，在使用抑郁狀態(tài)小鼠的Morris水迷宮試驗(yàn)中，劑量依賴性地顯著縮短了逃避潛伏期，所以具有抗抑郁作用。進(jìn)而，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)由于上述2，5-哌嗪二酮，3，6-雙(苯基甲基)-，(3S, 6S)抑制了乙酰膽堿分解酶活性，增加了與學(xué)習(xí)記憶關(guān)聯(lián)最深的海馬中乙酰膽堿的濃度，提高了作為癡呆癥動(dòng)物模型而通用的使用東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)障礙大鼠的放射狀迷宮實(shí)驗(yàn)的正確率，所以同時(shí)具有學(xué)習(xí)記憶改善作用。即，發(fā)現(xiàn)2，5-哌嗪二酮，3，6-雙(苯基甲基)-，(3S, 6S)具有強(qiáng)效的抗癡呆癥作用及學(xué)習(xí)記憶改善作用，從而完成了本發(fā)明。
[0027]即本發(fā)明如以下[I]?[9]，但并不限定于以下所述。
[0028][I] 一種抗癡呆癥劑，其特征在于，含有作為有效成分的2，5_哌嗪二酮，3，6_雙(苯基甲基)-，(3S, 6S) ο
[0029][2]根據(jù)[I]中所述的抗癡呆癥劑，其特征在于，改善阿爾茨海默型癡呆癥的癥狀或延遲該癥狀的發(fā)展。
[0030][3]根據(jù)[I]或[2]中所述的抗癡呆癥劑，其特征在于，進(jìn)一步具有抗抑郁作用。
[0031][4]根據(jù)[3]中所述的抗癡呆癥劑，其特征在于，改善抑郁癥狀或延遲該癥狀的發(fā)展。
[0032][5]根據(jù)[I]中所述的抗癡呆癥劑，其特征在于，進(jìn)一步具有改善學(xué)習(xí)積極性的作用。
[0033][6]根據(jù)[I]?[5]中任一項(xiàng)所述的抗癡呆癥劑，其特征在于，為口服劑。
[0034][7] 一種學(xué)習(xí)記憶改善劑，其特征在于，含有作為有效成分的2，5_哌嗪二酮，3，6-雙(苯基甲基)-，(3S, 6S) ο
[0035][8]根據(jù)[7]中所述的學(xué)習(xí)記憶改善劑，其特征在于，改善阿爾茨海默型癡呆癥的癥狀或延遲該癥狀的發(fā)展。
[0036][9]根據(jù)[7]或[8]中所述的學(xué)習(xí)記憶改善劑，其特征在于，為口服劑。
[0037]本發(fā)明在于提供以2，5-哌嗪二酮，3，6-雙(苯基甲基)-，(3S, 6S)為有效成分的抗癡呆癥劑及學(xué)習(xí)記憶改善劑。由于本發(fā)明的藥劑除了有抗抑郁效果及學(xué)習(xí)積極性改善作用之外，不僅有預(yù)防向癡呆癥發(fā)展的效