烯炔糖苷酯類化合物及其藥物組合物和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體地,涉及兩個(gè)新的烯炔糖苷酯類化合物1和2,以 化合物1或/和2為活性成分的治療乙型病毒性肝炎的藥物組合物,它們的制備方法,以及 它們?cè)谥扑幹械膽?yīng)用,特別是在制備抗乙型病毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】:
[0002] 乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)引起的乙型病毒性肝炎是影響人類健 康的嚴(yán)重傳染性疾病。特別是慢性乙型病毒性肝炎(chronichepatitisB,CHB)可長(zhǎng) 期攜帶,是引發(fā)肝硬化、肝癌的主要病因。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì),全世界共有20 億HBV攜帶者,其中CHB患者約3. 5億;中國(guó)作為高發(fā)區(qū),HBV攜帶約1.2億人,CHB患者 超過3000萬(林永煥.乙型肝炎預(yù)防與治療[M].北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,2007.; LavanchyD.JViralHepatitis.2004,ll,97-107.)?,F(xiàn)有的抗HBV藥物(主要包括疫 苗、干擾素和核苷類)的療效已得到確認(rèn),其中疫苗以預(yù)防為主,對(duì)已感染者無效;干擾 素和核苷類藥物因副作用明顯、易產(chǎn)生耐藥性、作用靶點(diǎn)單一(HBV聚合酶)等原因尚不 能滿足臨床治療需要(AntonioC?,等.JIfepatol.2006, 44,77-83;LvZ.L?,等.JMed Chem. 2010, 53, 660-668.;吳劍涓?天津藥學(xué)? 2006,18,49-52.)。目前乙型肝炎是威脅全世 界人類健康的重要疾患,結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制新穎的抗HBV藥物仍然是全球藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。
[0003] 天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣,從中尋找高效低毒、作用靶點(diǎn)新穎的先導(dǎo)化合物已經(jīng) 成為新型抗KW藥物研發(fā)的重要組成部分。茵陳為菊科植物濱蒿Artemisiascoparia Waldst.etKit?或茵陳蒿ArtemisiacapillarisThunb?的干燥地上部分。《中國(guó)藥典》中 收錄的多種治療乙肝的中藥制劑(乙肝寧顆粒、乙肝養(yǎng)陰活血顆粒、小兒肝炎顆粒、護(hù)肝片 等)中均以茵陳作為主要藥效組分(中國(guó)藥典,2010版)。中醫(yī)認(rèn)為其氣芳香,有清濕熱, 退黃疸的功效,臨床上主要用來治療黃疸尿少、濕瘡瘙癢、黃疸型傳染性肝炎等癥狀。為揭 示茵陳蒿和濱蒿的活性成分,中外研究者對(duì)其化學(xué)成分進(jìn)行了較多研究,表明茵陳中主要 含有香豆素,烯炔,黃酮,三萜,留體,長(zhǎng)鏈脂肪族化合物,及揮發(fā)油等(Wu,T.S.,等.Bioorg MedChem. 2001,9, 77-83 ;0kuno,I?,等?ChemPharmBull. 1988, 36, 769-775)。然而,現(xiàn)有 文獻(xiàn)中對(duì)于這些化合物活性的報(bào)導(dǎo)主要集中在保肝利膽方面,其抗HBV活性研究較少,僅 見2014年趙勇等從茵陳蒿中分離得到系列倍半萜、綠原酸衍生物、三萜、黃酮、木質(zhì)素和酚 酸類成分具有一定的體外抗HBV活性(ZhaoY?,等?Fitoterapia. 2014,95, 187-193.;Zhao Y.,等?J.Ethnopharmacol. 2014,156, 147-154.) 〇
[0004] 迄今,現(xiàn)有技術(shù)中無化合物3S, 8S-二羥基-9-癸烯-4, 6-二炔1-0-(6' -0-咖 啡?;0 _D_P比喃葡萄糖苷(3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_(6' -〇-caffeoy -D-glucopyranoside,1)和 3S, 8S-二羥基-9-癸稀-4, 6-二塊 1-〇-(2' -〇-咖啡酰 基)-0 P比喃葡萄糖苷(3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_ (2' -〇-caffeoyl) - 0 -D-glucopyranoside,2)的報(bào)道,也沒有化合物1或/和2作為有效成分的藥物組合物的報(bào) 道,也沒有化合物1或/和2藥物組合物在制備或治療乙型病毒性肝炎藥物中的應(yīng)用報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一類新的具有藥用價(jià)值的式(I)所示的化合物3S,8S-二 羥基-9-癸烯-4, 6-二炔1-0-(6' -0-咖啡?;?D-吡喃葡萄糖苷(3S,8S-dihydro xydec-9-en_4,6-ynel-〇-(6,-〇-caffeoyl)-0-D-glucopyranoside,l)和 3S,8S_ 二輕 基-9-癸烯 _4, 6-二炔 1-0- (2' -0-咖啡?;?0 -D-吡喃葡萄糖苷(3S,8S-dihydroxyde c-9-en_4, 6_ynel_〇-(2, -〇-caffeoyl) - 0 -D-glucopyranoside,2),含有治療乙型病毒性 肝炎有效量的化合物1或/和2及藥用載體或賦形劑的藥物組合物,化合物1或/和2及 其藥物組合物的制備方法,化合物1或/和2及其藥物組合物在制備抗乙型病毒性肝炎藥 物中的應(yīng)用。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的,本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案:
[0007] 結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物3S,8S-二羥基-9-癸烯-4, 6-二炔1-0-(6' -0-咖啡 酰基)_0 _D_P比喃葡萄糖苷(3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_(6' -〇-caffeoyl)-0 -D-glucopyranoside,1)和 3S, 8S-二羥基-9-癸稀-4, 6-二塊l-〇-(2' -〇-咖啡酰 基)-0 P比喃葡萄糖苷(3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_ (2' -〇-caffeoyl) - 0 -D-glucopyranoside, 2),
[0008]
[0009] 藥物組合物,其中含有治療有效量的式(I)化合物1或/和2,和藥學(xué)上可接受的 載體。
[0010] 用于治療乙型病毒性肝炎的藥物組合物,其中含有治療有效量的式(I)化合物1 或/和2,和藥學(xué)上可接受的載體。
[0011] 如所述的藥物組合物,為治療乙型病毒性肝炎的藥物組合物。
[0012] 所述式(I)的化合物1或/和2在制備治療人類疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
[0013] 如所述的應(yīng)用,所述的疾病是乙型病毒性肝炎。
[0014] 所述藥物組合物在制備治療人類疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 如所述的應(yīng)用,所述的疾病是乙型病毒性肝炎。
[0016] 制備權(quán)利要求1所述式⑴化合物1和2的方法,取茵陳蒿(Artemisia capillaris)或?yàn)I蒿(Artemisiascoparia)干燥全草,粉碎,用90%乙醇回流提取兩次, 每次3小時(shí),合并乙醇提液,減壓回收乙醇得浸膏。浸膏用80%乙醇溶解吸附于硅膠上,室 溫放置揮干溶劑,研碎過篩后經(jīng)硅膠柱層析,用氯仿-甲醇-水(9:1:0、9:1:0. 1、8:2:0. 2、 6:4:0. 4)梯度洗脫,得到5個(gè)組分A-E,組分D經(jīng)過MCICHP-20Pgel柱中壓制備,乙腈-水 (20:80至80:20)梯度洗脫,得到5個(gè)流份D-1~D-5。D-4經(jīng)硅膠柱層析,以乙酸乙酯-甲 醇-水8:2:0. 2洗脫,得到兩個(gè)流分D-4-1和D-4-2。D-4-2經(jīng)Rp-Cls柱中壓制備,乙腈-水 21:79洗脫,純化得到化合物1和2。
[0017] 制備含化合物1或/和2的藥物組合物的方法是以化合物1或/和2為原料,加 入可藥用載體或賦形劑。
[0018] 本發(fā)明化合物1或/和2用作藥物時(shí),可以直接使用,或者以藥物組合物的形式使 用。該藥物組合物含有〇. 1~99%,優(yōu)選為0. 5~90%的化合物1或/和2,其余為藥物學(xué) 上可接受的,對(duì)人和動(dòng)物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。將本發(fā)明的藥物組合物 以單位體重服用量的形式使用。
【附圖說明】:
[0019] 圖1為本發(fā)明化合物1和2的2DNMR相關(guān)和E⑶譜;
[0020] 圖2為本發(fā)明化合物1和2的結(jié)構(gòu)式。
【具體實(shí)施方式】:
[0021] 為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì),下面結(jié)合附圖,用本發(fā)明的試驗(yàn)例和實(shí)施例 來進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物3S,8S-二羥基-9-癸烯-4, 6-二炔1-0- (6' -0-咖啡酰 基P比喃葡萄糖苷(3S,8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_(6' -〇-caffeoyl) -0 -D-glucopyranoside,1)和 3S,8S-二羥基-9-癸稀-4, 6-二塊l-〇-(2, -〇-咖啡酰 基)-0 P比喃葡萄糖苷(3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_ (2, -〇-caffeoyl) - 0 -D-glucopyranoside,2)的藥理作用結(jié)果,以及本發(fā)明的制備方法及藥物組成,但不以此試 驗(yàn)例和實(shí)施例來限定本發(fā)明。
[0022] 試驗(yàn)例1 :
[0023] 化合物1和2對(duì)乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒e抗原(HBeAg)的分泌以 及乙肝病毒DNA(HBVDNA)復(fù)制