專利名稱：秋水仙堿和硫秋水仙堿的糖苷化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了制備秋水仙堿和硫秋水仙堿(thiocolchicine)糖苷及其衍生物的方法。
背景技術(shù)：
秋水仙堿(I，R1 = R2 = OMe)是長(zhǎng)期廣泛地用于治療痛風(fēng)的生物堿。此外，秋水 仙堿還是非常有效的制菌劑，它通過(guò)阻斷細(xì)胞分裂中有絲分裂紡錘體的形成而起作用；已 經(jīng)針對(duì)任何抗腫瘤活性充分地研究了該性質(zhì)，并且為此目的已經(jīng)制備了大量秋水仙堿衍生 物。秋水仙堿和硫秋水仙堿(LR1 = SMe5R2 = OMe)是可用于制備一系列活性藥物的原料。3-0-脫甲基-硫秋水仙堿葡糖苷或硫秋水仙苷(I R1 = SMe, R2 = β -D-O-葡糖 基)是在藥學(xué)領(lǐng)域、主要在肌肉-骨骼系統(tǒng)疾病的治療中具有非常重要的用途的活性成分。 3-0-脫甲基秋水仙堿葡糖苷或秋水仙堿苷(I R1 = OMe, R2 = β-D-O-葡糖基)也是已知 的并且具有藥理活性。因此，使秋水仙堿型化合物糖苷化以有助于制備用于藥理學(xué)研究的化合物及新衍 生物的有效方法將是重要的。FR 2112131公開了硫秋水仙堿的葡糖苷化方法，該方法包括2，3，4，6_四_0_乙酰 基-a-D-吡喃葡糖基溴化物與脫甲基-硫秋水仙堿反應(yīng)。由于產(chǎn)率低以及冗長(zhǎng)且分節(jié)的 方法所需要的時(shí)間，該方法不令人滿意。US 5777136描述了涉及使用被保護(hù)的糖氟化物、特別是1_氟葡萄糖和1_氟巖藻 糖的被保護(hù)的衍生物的糖苷化方法。具體而言，所述方法局限于制備秋水仙堿和硫秋水仙 堿的3-0-葡糖基或3-0-巖藻糖基衍生物。即使所述的產(chǎn)率是令人滿意的，該方法也需要 制備適宜活化的糖衍生物、即糖氟化物，這意味著在合成中有額外的步驟以及制備和貯存 具有相對(duì)穩(wěn)定性的試劑。發(fā)明概述本發(fā)明的方法基于使用被保護(hù)的1-乙?；茄苌铩⑻貏e是全乙?；谴?I"鹵代糖作為秋水仙堿或硫秋水仙堿底物的糖基化劑。其中這些化合物是最簡(jiǎn)單、最便宜 并且確實(shí)是穩(wěn)定的單糖衍生物，它們的使用對(duì)于合成糖基-類秋水仙堿(colchinoids)是 有利的。因此，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法，
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的D或L-系列的1-乙酰基-糖被酯基團(tuán)所保護(hù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中酯基團(tuán)是乙?；?br> 4.權(quán)利要求1-3的方法，其中所述的保護(hù)基通過(guò)堿水解來(lái)裂解。
5.權(quán)利要求1-3的方法，其中所述的保護(hù)基經(jīng)由親核置換、通過(guò)與胺反應(yīng)來(lái)裂解。
6.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在選自乙腈、硝基甲烷、鹵代烴及其混合物的溶劑中進(jìn)
7.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在路易斯酸的存在下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求7的方法，其中路易斯酸是三氟化硼。
9.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的堿是1，1，3，3_四甲基胍。
全文摘要
公開了制備式(I)化合物的方法，其中-R1是甲氧基或甲硫基；-R2是O-糖氧基殘基。式(I)化合物通過(guò)使其中R2＝OH的相應(yīng)的前體與適宜被保護(hù)的1-乙?；?糖反應(yīng)而制得。
文檔編號(hào)C07C49/755GK102046644SQ200980119131
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月28日
發(fā)明者B·加貝塔, S·拜斯贊特 申請(qǐng)人:因德納有限公司