一種合成米諾磷酸中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及化學(xué)合成技術(shù)，具體涉及米諾磷酸中間體的制備方法。本發(fā)明針對(duì)米諾磷酸現(xiàn)有方法合成路線較長，成本較高的缺點(diǎn)，提供了一種有效的三組分串聯(lián)反應(yīng)合成米諾磷酸中間體的方法，包括在酸催化作用下先將化合物II、III縮合成V，化合物V再與化合物IV在催化劑和添加劑作用下得到成環(huán)化合物I，化合物I按照成熟的工藝路線，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為米諾磷酸，該方法步驟較短、條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好、收率較高、成本較低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種合成米諾磷酸中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成米諾磷酸中間體的新的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米諾磷酸（minodronic acid)，化學(xué)名為1-羥基_2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基） 乙烷-1，1-雙膦酸。米諾膦酸（Minodronic acid)為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽，由日本 小野藥品工業(yè)株式會(huì)社和日本Astellas (2005年4月山之內(nèi)制藥與藤澤制藥合并，新公司 名為Astellas)制藥株式會(huì)社共同開發(fā)，于2006年7月向日本厚生省提交申請，于2009年 1月21日首次獲準(zhǔn)上市，商品名分別為Recalbon? (小野藥品）和Bonoteo? (Astellas 制藥）。有研究顯示，米諾膦酸是一種新型雜環(huán)雙膦酸類化合物，用于治療骨質(zhì)疏松癥以及 由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高血癥，通過抑制破骨細(xì)胞內(nèi)焦磷酸法呢酯（FPP)合成酶 活性，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，起到防治骨質(zhì)疏松的效果。該藥品的比較優(yōu)勢 表現(xiàn)在：與目前臨床上常用的雙膦酸鹽比較，其抑制骨吸收的活性強(qiáng)，是英卡膦酸二鈉的2 倍，阿侖膦酸的鈉的10倍，帕米膦酸二鈉的100倍，且消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較現(xiàn)有的雙膦 酸類藥物少。
[0003] 所述米諾磷酸結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志（2004, 35,193-194)及藥物化學(xué)雜志（J. Med. Chem. 1969,12， 122-126)公開了其制備方法：
[0006]
[0007] 該合成方法步驟較長，操作繁瑣，并且其中使用了劇毒品氰化鈉和EtBr，故制備過 程中存在操作危險(xiǎn)，尤其在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，勞動(dòng)保護(hù)措施要求高。
[0008] 中國專利CN101531681公開了米諾磷酸的制備方法為：
[0009]
[0010] 該合成方法需要更長的路線和時(shí)間，且收率不高，反應(yīng)中用到了昂貴試劑及刺激 性的液溴等，在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，同樣生產(chǎn)成本及勞動(dòng)保護(hù)措施要求高的缺陷。
[0011] 中國專利CN 102584817公開了米諾磷酸的前體芳基乙酸的制備方法：
[0012]
[0013] 該合成方法需要較長的合成路線，在關(guān)鍵的反應(yīng)中，即氫化脫氯步驟，選擇性的脫 氯而不發(fā)生吡啶雜環(huán)的還原比較困難，在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，控制產(chǎn)品質(zhì)量較困難。
[0014] 文獻(xiàn)（Angew. Chem. Int. Ed. 2010,49, 2743-2746, Tetrahedron Letters，2011，52， 5789-5793)報(bào)道了米諾磷酸的前體酯類化合物的合成，即如下所示：
[0015]
[0016] 2-氨基吡啶與多聚甲醛先縮合成亞胺，然后再在CuCl和Cu(0Tf)2催化下與丙 炔酸酯環(huán)合生成前體酯類化合物。此路線簡潔且比較經(jīng)濟(jì)，但此反應(yīng)需要在微反應(yīng)器和手 套箱中完成，當(dāng)在常規(guī)條件下或放大操作時(shí)，收率急劇下降；另外，所用催化劑Cu(0Tf) 2S InBr3#格昂貴，故不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0017] 基于米諾磷酸良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益以及反應(yīng)收率、工業(yè)化條件和環(huán)保政 策，本申請的發(fā)明人擬提供設(shè)計(jì)一種能夠安全且高效的合成米諾磷酸前體化合物I的有效 方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)方法中合成路線較長，成本較高的缺陷，提供一種 合成米諾磷酸中間體的新的方法。具體的，本發(fā)明提供了一種有效的三組分串聯(lián)反應(yīng)的合 成米諾磷酸中間體的方法，該方法步驟較短、條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好、收率較高、成 本較低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0019] 更具體的，本發(fā)明的一種合成米諾磷酸中間體的方法，其包括：
[0020] 制備米諾磷酸前體式（I)化合物，即烷基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）酸酯： 在酸催化作用下先將化合物II、III縮合成V，化合物V再與化合物IV在催化劑和添加劑 作用下得到成環(huán)化合物I，化合物I可以按照成熟的工藝路線，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為米諾磷酸，其 反應(yīng)如下：
[0021]
[0022] 其中R選自氫，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，芐氧基等烷氧基。
[0023] 所述的方法中，在第一步的化合物II與III反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑選自甲苯、四氫呋 喃、二氯甲燒、1，2_二氯乙烷中、N，N_二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一種或幾種， 其中優(yōu)選甲苯；
[0024] 所述的方法中，在第一步的化合物II與III反應(yīng)中，反應(yīng)催化劑選自質(zhì)子酸，如對(duì) 甲基苯磺酸、樟腦磺酸等；
[0025] 所述的方法中，化合物II與III的反應(yīng)溫度為溶劑的回流溫度；
[0026] 本發(fā)明方法中，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑選自甲苯、四氫 呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一種或幾種， 其中優(yōu)選甲苯或四氫呋喃；
[0027] 在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng)中，所采用的催化劑選自Cul、CuCl、 CuBr、Cu(0Tf)2、CuS04、Cu(0Ac)2、CuF 2、CsF、CuF2、CaF2、BaF2、MgF 2、NiCl2、AgOTf、PdCl2、 Pd (Ph3P) 2C12、Pd (Ph3) 4、FeCl3、CeCl3、Zn (OTf) 2、InCl3中的一種或幾種，其中優(yōu)選 Cul，該 Cul 量為化合物V摩爾量的5%~100%，優(yōu)選50% ;
[0028] 在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng)中，添加劑選自N，N_二甲基甘氨酸、2-吡啶 甲酸、噻吩-2 羧酸、BF3. Et20、Et3N、i-Pr2NEt、TMEDA、I2、Cu、乙二醇、乙二醇二甲醚、1，10-菲 繞啉、2,2'_聯(lián)吡啶、N，N-二甲基乙醇胺、R-l，l'-聯(lián)-2-萘酚、S-l，l'-聯(lián)-2-萘酚、 (±)-1，廣-聯(lián)（2-萘酚）、1，廣-聯(lián)萘_2,2< -雙二苯膦、Me2S、Bu2S、3-甲硫基丙酸乙酯、 2-萘酚、笨硼酸、三異丙基硼酸酯、3-硝基笨硼酸、苯酚、2-(羥甲基）苯硼酸環(huán)狀單酯、（4， 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烷-2-基）苯、（R)-2-哌啶基_1，1，2-三苯基乙醇中的一 種或幾種，其中優(yōu)選R-1，P -聯(lián)-2-萘酚、S-l，l'-聯(lián)-2-萘酚、（±)-1，廣-聯(lián)-2-萘 酚，用量為化合物V摩爾量的5%~100%，優(yōu)選50% ;
[0029] 在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng)中，反應(yīng)所用試劑中含催化劑與添加劑 組合，優(yōu)選以下組合物：Cul與R-1，P -聯(lián)-2-萘酚、S-1，P -聯(lián)-2-萘酚或（±)-1， P -聯(lián)-2-萘酚中一種，其用量為化合物V摩爾量的5%~100%，優(yōu)選50% ;
[0030] 在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng)中，反應(yīng)所用試劑選自t-BuOCu、n-BuLi、 t-BuONa、t-BuOK、ZnMe2、Cs2C03、AlMe 3、LDA、中的一種或幾種，其中優(yōu)選 t-BuONa、t-BuOK，其 用量為化合物V摩爾量的5%~200%，優(yōu)選100% ;
[0031] 在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為溶劑的回流溫度；
[0032] 本發(fā)明方法第三步反應(yīng)中，化合物I經(jīng)水解、雙磷酸化制備米諾磷酸。
[0033] 在第三步的化合物I轉(zhuǎn)化為米諾膦酸的反應(yīng)中，化合物I在堿性條件或酸性條件 下水解，得到相應(yīng)的酸I (R為氫）；所述的堿性條件是指Na0H、K0H、Li0H、Na2C03、K2C0 3的水 溶液或含四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮的水溶液，其中優(yōu)選NaOH、Κ0Η水溶液 或鹽酸水溶液；所述的酸性條件是指鹽酸、硫酸甲醇溶液，得到相應(yīng)的酸化合物I (R為氫）， 然后按照現(xiàn)有技術(shù)路線轉(zhuǎn)化為米諾膦酸。
[0034] 本發(fā)明方法具有的優(yōu)點(diǎn)是：
[0035] 避免了合成路線較長，成本較高的缺點(diǎn)，反應(yīng)條件溫和可控，反應(yīng)步驟較短，收率 較高，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0037] -般而言，如無特別說明，所有反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行。
[0038] 實(shí)施例1制備N-(亞甲基）吡啶-2-胺
[0039] 在一干燥的250mL兩口瓶中加入9. 4g 2-氨基吡啶（0· lmol)，30mg對(duì)甲苯磺酸水 合物和80mL無水甲苯，攪拌溶解，加入3. 0g多聚甲醛（0. lmol)，在分水器裝置下攪拌回流 反應(yīng)12h，冷卻至室溫，減壓蒸除甲苯，得10. 8g粗品N-(亞甲基）吡啶-2-胺。
[0040] 實(shí)施例2制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0041] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入0.85g Cul(0.05mol)，1.06g N-(亞甲基） 吡啶-2-胺（O.Olmol)和0.84g丙炔酸甲酯（O.Olmol)，然后加入50mL無水甲苯，回流反應(yīng) 24h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，50mL二氯甲烷稀釋，然后加入1. OmL三乙胺，攪拌10min，在少 量堿性氧化鋁助慮下減壓抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，用硅膠柱色譜法（石油醚： 乙酸乙酯：三乙胺=1 : 1 : 0.01)純化所得殘余物，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體，收率22%。
[0042] 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 8· 02 (d，J = 7. 6Hz，1Η)，7· 63 (d，J = 7. 6Hz，1Η)， 7· 54 (s，1Η)，7· 18 (m，1Η)，6· 85 (m，1Η)，4· 00 (s，2Η)，3· 72 (s，3Η) ·
[0043] 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 169. 5, 146. 0,133. 2, 124. 0,123. 5,118. 0, 116. 6， 112. 3,52. 4,30. 2.
[0044] ESI-MS ：191. 3 [M+H]
[0045] 實(shí)施例3制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0046] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入0. 80g CuS04,1. 06gN-(亞甲基）吡啶-2-胺 和0. 84g丙炔酸甲酯，然后加入50mL無水甲苯，回流反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，50mL 二氯甲烷稀釋，然后加入1. OmL三乙胺，攪拌10min，在少量堿性氧化鋁助慮下減壓抽濾，濾 液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，用硅膠柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺=1 : 1 : 0.01) 純化所得殘余物，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體lllmg，收率10%。
[0047] 實(shí)施例4制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0048] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入0.50g CuCl，L06g N-(亞甲基）吡 啶-2-胺和0. 84g丙炔酸甲酯，然后加入50mL無水甲苯，回流反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至 室溫，50mL二氯甲烷稀釋，然后加入l.OmL三乙胺，攪拌lOmin，在少量堿性氧化鋁助慮下 減壓抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，用硅膠柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺= 1 : 1 : 0.01)純化所得殘余物，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體lllmg，收率17%。
[0049] 實(shí)施例5制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0050] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入0· 80g CuBr，1. 06g N-(亞甲基）口比 啶-2-胺和0. 84g丙炔酸甲酯，然后加入50mL無水甲苯，回流反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至 室溫，50mL二氯甲烷稀釋，然后加入l.OmL三乙胺，攪拌10min，在少量堿性氧化鋁助慮下 減壓抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，用硅膠柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺= 1 : 1 : 0.01)純化所得殘余物，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體lllmg，收率15%。
[0051] 實(shí)施例6制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0052] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入L80g Cu(0Tf)2，L06g N-(亞甲基）吡 啶-2-胺和0. 84g丙炔酸甲酯，然后加入50mL無水甲苯，回流反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至 室溫，50mL二氯甲烷稀釋，然后加入l.OmL三乙胺，攪拌10min，在少量堿性氧化鋁助慮下 減壓抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，用硅膠柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺= 1 : 1 : 0.01)純化所得殘余物，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體lllmg，收率13%。
[0053] 實(shí)施例7制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0054] 除Cu(0Ac)2的量為0. 90g外，其余操作方法同實(shí)施例2 ;得產(chǎn)品收率9%。 實(shí)施例8制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0055] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入0.85g Cul(0.05mol)，1.06g N-(亞甲 基）吡啶-2-胺（O.Olmol)和0.84g丙炔酸甲酯（O.Olmol)，然后加入N，N-二甲基甘氨酸 (0. 53g)和50mL無水甲苯，回流反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，50mL二氯甲烷稀釋，然后 加入1. OmL三乙胺，攪拌10min，在少量堿性氧化鋁助慮下減壓抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減 壓濃縮，用硅膠柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺=1 : 1 : 0.01)純化所得殘余物， 得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體，收率15%。
[0056] 實(shí)施例9制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0057] 除N，N_二甲基甘氨酸改為乙二醇（0. 33g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品， 收率9%。
[0058] 實(shí)施例10制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0059] 除N，N-二甲基甘氨酸改為乙二醇二甲醚（0. 53g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ; 得產(chǎn)品，收率7%。
[0060] 實(shí)施例11制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0061] 除N，N_二甲基甘氨酸改為2-吡啶甲酸（0.63g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ;得 產(chǎn)品，收率16%。
[0062] 實(shí)施例12制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0063] 除N，N_二甲基甘氨酸改為2-噻吩甲酸（0. 62g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ;得 產(chǎn)品，收率19%。
[0064] 實(shí)施例13甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯的制備
[0065] 除N，N-二甲基甘氨酸改為i-Pr2NEt (0. 63g)外，其余操作方法同實(shí)施例8。得產(chǎn) 品，收率7%。
[0066] 實(shí)施例14制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0067] 除N，N-二甲基甘氨酸改為TMEDA(0. 58g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品， 收率5%。
[0068] 實(shí)施例15制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0069] 除N，N_二甲基甘氨酸改為2, 2' -聯(lián)吡啶（0. 78g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ; 得廣品，收率11 %。
[0070] 實(shí)施例16制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0071] 除N，N-二甲基甘氨酸改為1，10-phenanthroline (0. 90g)外，其余操作方法同實(shí) 施例8 ;得產(chǎn)品，收率13%。
[0072] 實(shí)施例17制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0073] 除N，N-二甲基甘氨酸改為N，N-二甲基乙醇胺（0· 45g)外，其余操作方法同實(shí)施 例8 ;得產(chǎn)品，收率12%。
[0074] 實(shí)施例18制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0075] 除N，N-二甲基甘氨酸改為Me2S(0. 32g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品，收 率 21%〇
[0076] 實(shí)施例19制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0077] 除N，N-二甲基甘氨酸改為Bu2S(0. 73g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品，收 率 19%〇
[0078] 實(shí)施例20制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0079] 除 N，N-二甲基甘氨酸改為（2S)-3_ex〇-(Morpholino) isoborneol (1. 20g)外，其 余操作方法同實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品，收率23%。
[0080] 實(shí)施例21制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0081] 除N，N-二甲基甘氨酸改為3-甲硫基丙酸乙酯（0.74g)外，其余操作方法同實(shí)施 例8 ;得產(chǎn)品，收率25%。
[0082] 實(shí)施例22制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0083] 除N，N-二甲基甘氨酸改為（R)-2_哌啶基-1，1，2-三苯基乙醇（1.74g)外，其余 操作方法同實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品，收率20%。
[0084] 實(shí)施例23制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0085] 除N，N_二甲基甘氨酸改為（S)_l，l'-聯(lián)-2-萘酚（1.43g)外，其余操作方法同 實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品，收率53 %。
[0086] 實(shí)施例24制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0087] 除N，N_二甲基甘氨酸改為消旋的1，P -聯(lián)-2-萘酚（1. 43g)外，其余操作方法 同實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品，收率57%。
[0088] 實(shí)施例25制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0089] 除N，N_二甲基甘氨酸改為消旋的1，1'-聯(lián)萘_2,2'-雙二苯膦（3. llg)外，其 余操作方法同實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品，收率31 %。
[0090] 實(shí)施例26制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0091] 除N，N_二甲基甘氨酸改為消旋的2-萘酚（0.72g)外，其余操作方法同實(shí)施例8; 得產(chǎn)品，收率25%。
[0092] 實(shí)施例27制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯的
[0093] 除N，N-二甲基甘氨酸改為消旋的BF3 · Et20(0. 64mL)外，其余操作方法同實(shí)施例 8 ;得產(chǎn)品，收率26%。
[0094] 實(shí)施例28制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0095] 除N，N-二甲基甘氨酸改為消旋的苯硼酸（0. 66g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ; 得產(chǎn)品，收率18%。
[0096] 實(shí)施例29制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0097] 除N，N-二甲基甘氨酸改為消旋的3-硝基苯硼酸（0. 83g)外，其余操作方法同實(shí) 施例8 ;得產(chǎn)品，收率24%。
[0098] 實(shí)施例30制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0099] 除N，N_二甲基甘氨酸改為消旋的硼酸三異丙酯（0. 94g)外，其余操作方法同實(shí)施 例8 ;得產(chǎn)品，收率24%。
[0100] 實(shí)施例31制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0101] 除N，N-二甲基甘氨酸改為消旋的苯酚（0.47g)外，其余操作方法同實(shí)施例8 ;得 產(chǎn)品，收率29%。
[0102] 實(shí)施例32制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0103] 除N，N_二甲基甘氨酸改為消旋的2_(羥甲基）苯硼酸環(huán)狀單酯（0.66g)外，其余 操作方法同實(shí)施例8 ;得產(chǎn)品，收率28%。
[0104] 實(shí)施例33制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0105] 除Cul (1. 90g)和消旋的1，P -聯(lián)-2-萘酚（2. 86g)的用量改變外，其余操作方 法同實(shí)施例24 ;得產(chǎn)品，收率41 %。
[0106] 實(shí)施例34制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0107] 除Cul (0. 190g)和消旋的1，P -聯(lián)-2-萘酚（0. 286g)外，其余操作方法同實(shí)施 例24 ;得產(chǎn)品，收率35%。
[0108] 實(shí)施例35制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0109] 除CuCl(0. 500g)和消旋的1，廣-聯(lián)-2-萘酚（0. 143g)外，其余操作方法同實(shí)施 例24 ;得產(chǎn)品，收率43%。
[0110] 實(shí)施例36制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0111] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入1. 06g N-(亞甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0.84g丙炔酸甲酯（O.Olmol)，用30mL無水THF溶解，冷卻至-78度；向另一反應(yīng)瓶中 加入t-Bu0K(l. 12g)，20mL無水THF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反應(yīng)液中，加畢， 自然升至室溫，攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入20mL飽和NH 4C1溶液，EtOAc萃取 (20mLX3)，飽和NaCl洗滌（20mL)無水Na2S0 4干燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析（石 油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1 : 1 : 0. 1)得產(chǎn)品，收率45%。
[0112] 實(shí)施例37制備甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0113] 在一干燥的lOOmL反應(yīng)瓶中，依次加入1. 06g N-(亞甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0.84g丙炔酸甲酯（O.Olmol)，用30mL無水THF溶解，冷卻至-78度；向另一反應(yīng)瓶中 加入t-Bu0K(0. 56g)，20mL無水THF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反應(yīng)液中，加畢， 自然升至室溫，攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入20mL飽和NH 4C1溶液，EtOAc萃取 (20mLX3)，飽和NaCl洗滌（20mL)無水Na2S0 4干燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析（石 油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1 : 1 : 0. 1)得產(chǎn)品，收率23%。
[0114] 實(shí)施例38制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0115] 在一干燥的lOOmL反應(yīng)瓶中，依次加入1. 06g N-(亞甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0.84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用30mL無水THF溶解，冷卻至-78度；向另一反應(yīng)瓶中 加入t-Bu0K(l. 70g)，20mL無水THF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反應(yīng)液中，加畢， 自然升至室溫，攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入20mL飽和NH 4C1溶液，EtOAc萃取 (20mLX3)，飽和NaCl洗滌（20mL)無水Na2S0 4干燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析（石 油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得產(chǎn)品，收率38%。
[0116] 實(shí)施例39制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0117] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入1. 06g N-(亞甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0.84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用30mL無水THF溶解，冷卻至-78度；向另一反應(yīng)瓶中 加入t-Bu0Na (0. 96g)，20mL無水THF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反應(yīng)液中，加畢， 自然升至室溫，攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入20mL飽和NH 4C1溶液，EtOAc萃取 (20mLX3)，飽和NaCl洗滌（20mL)無水Na2S0 4干燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析（石 油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得產(chǎn)品，收率48%。
[0118] 實(shí)施例40制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0119] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入1. 06g N-(亞甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL無水THF溶解，冷卻至-78度；向上述反應(yīng)液中逐 滴加入1. 0M的NaHMDS的溶液（10mL)，加畢，自然升至室溫，攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng) 液中加入20mL飽和NH 4C1溶液，EtOAc萃?。?0mLX 3)，飽和NaCl洗滌（20mL)無水Na2S04 干燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得產(chǎn)品，收 率 38%。
[0120] 實(shí)施例41制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0121] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入1. 06g N-(亞甲基）吡啶-2-胺（0.0 lmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL無水THF溶解，冷卻至-78度；向上述反應(yīng)液中逐 滴加入1. 0M的KHMDS的溶液（10mL)，加畢，自然升至室溫，攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng) 液中加入20mL飽和NH4C1溶液，EtOAc萃取（20mLX 3)，飽和NaCl洗滌（20mL)無水Na2S04 干燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得產(chǎn)品，收 率 36%。
[0122] 實(shí)施例42制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0123] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入1. 06g N-(亞甲基）吡啶-2-胺（0.0 lmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL無水THF溶解，冷卻至-78度；向上述反應(yīng)液中逐 滴加入1. 0M的LiHMDS的溶液（10mL)，加畢，自然升至室溫，攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng) 液中加入20mL飽和NH 4C1溶液，EtOAc萃?。?0mLX 3)，飽和NaCl洗滌（20mL)無水Na2S04 干燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0.1)得產(chǎn)品，收 率 28%。
[0124] 實(shí)施例43制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0125] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入1. 06g N-(亞甲基）吡啶-2-胺（0.0 lmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL無水THF溶解，冷卻至-78度；向上述反應(yīng)液中逐 滴加入1. 0M的LDA的溶液（10mL)，加畢，自然升至室溫，攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液 中加入20mL飽和NH4C1溶液，EtOAc萃?。?0mLX 3)，飽和NaCl洗滌（20mL)無水似2304干 燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得產(chǎn)品56mg， 收率18%。
[0126] 實(shí)施例44制備甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0127] 在一干燥的100mL反應(yīng)瓶中，依次加入1. 06g N-(亞甲基）吡啶-2-胺（0.0 lmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL無水THF溶解，冷卻至-78度；向上述反應(yīng)液中逐 滴加入1. 0M的ZnEt2的溶液（10mL)，加畢，自然升至室溫，攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液 中加入20mL飽和NH 4C1溶液，EtOAc萃?。?0mLX 3)，飽和NaCl洗滌（20mL)無水似2304干 燥。減壓抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得產(chǎn)品56mg， 收率18%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成米諾磷酸中間體的方法，其特征在于，制備米諾磷酸前體式（I)化合物，BP 烷基2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）酸酯：其包括：在酸催化作用下先將化合物II、III 縮合成V，化合物V再與化合物IV在催化劑和添加劑作用下得到成環(huán)化合物I，化合物I進(jìn) 一步轉(zhuǎn)化為米諾磷酸，其反應(yīng)路線如下：其中R選自氫，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基或芐氧基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物II與III反應(yīng)中，反應(yīng) 溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲燒、1，2_二氯乙烷中、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、 三乙胺的一種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物II與III反應(yīng)中， 反應(yīng)溶劑為甲苯。4. 根據(jù)權(quán)利1要求所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物II與III反應(yīng)中，反應(yīng) 催化劑為質(zhì)子酸，選自對(duì)甲基苯磺酸或樟腦磺酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物II與III反應(yīng)中，化合 物II與III的反應(yīng)溫度為溶劑的回流溫度。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng)中， 反應(yīng)溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁 醇、三乙胺的一種或幾種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反 應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為甲苯或四氫呋喃。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng) 中，所采用的催化劑選自 CuI、CuCl、CuBr、Cu (OTf) 2、CuS04、Cu (OAc) 2、CuF2、CsF、CuF2、CaF2、 BaF2、MgF2、NiCl2、AgOTf、PdCl2、Pd (Ph3P) 2C12、Pd (Ph3) 4、FeCl3、CeCl3、Zn (OTf) 2、InCl3中的 一種或幾種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反 應(yīng)中，所采用的催化劑為CuI，該CuI量為化合物V摩爾量的5%~100%。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng) 中，添加劑選自N，N-二甲基甘氨酸、2-吡啶甲酸、噻吩-2羧酸、BF 3 · Et20、Et3N、i-Pr2NEt、 TMEDA、12、Cu、乙二醇、乙二醇二甲醚、1，10-菲繞啉、2,2' -聯(lián)吡啶、N，N-二甲基乙醇胺、 R-1，P -聯(lián)-2-萘酚、S-1，P -聯(lián)-2-萘酚、（±)-1，廣-聯(lián)（2-萘酚）、1，廣-聯(lián)萘-2， 2'-雙二苯膦、Me2S、Bu 2S、3-甲硫基丙酸乙酯、2-萘酸、笨硼酸、三異丙基硼酸酯、3-硝基笨 硼酸、苯酚、2-(羥甲基）苯硼酸環(huán)狀單酯、（4,4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烷-2-基） 苯、（R) -2-哌啶基-I，1，2-三苯基乙醇中的一種或幾種。11. 根據(jù)權(quán)利要求1或10所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán) 反應(yīng)中，添加劑為R-1，P -聯(lián)-2-萘酚、S-l，l'-聯(lián)-2-萘酚或（±)-1，1'-聯(lián)-2-萘 酚，用量為化合物V摩爾量的5%~100%。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反 應(yīng)中，反應(yīng)所用試劑中含催化劑與添加劑組合，選自：CuI與R-1，" -聯(lián)-2-萘酚、S-1， 廣-聯(lián)-2-萘酚或（±)-1，Ρ -聯(lián)-2-萘酚中一種，其用量為化合物V摩爾量的5%~ 100%〇13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng) 中，反應(yīng)所用試劑選自 t-BuOCu、n-BuLi、t-BuONa、t-BuOK、ZnMe2、Cs2C0 3、AlMe3、LDA 中的一 種或幾種。14. 根據(jù)權(quán)利要求1或13所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán) 反應(yīng)中，反應(yīng)所用試劑為t-BuONa或t-BuOK，其用量為化合物V摩爾量的5%~200%。15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V與IV的閉環(huán)反應(yīng) 中，反應(yīng)溫度為溶劑的回流溫度。16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第三步反應(yīng)中，化合物I經(jīng)水解、雙磷 酸化制備米諾磷酸。
【文檔編號(hào)】C07F9/6561GK105884766SQ201410802322
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月19日
【發(fā)明人】雷新勝, 曹坤
【申請人】復(fù)旦大學(xué), 濟(jì)寧達(dá)瑞化學(xué)科技有限公司