一種阿奇沙坦酯鉀鹽及其中間體新的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及制備阿奇沙坦酯鉀鹽中間體及 阿奇沙坦酯鉀鹽新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是一種以動脈血壓持續(xù)升高為主要表現(xiàn)的慢性疾病，常引起心、腦、腎等重 要器官的病變并出現(xiàn)相應(yīng)的后果。是心腦血管病最主要的危險因素，腦卒中、心力衰竭及慢 性腎臟病是其主要并發(fā)癥。降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心臟病事件， 顯著改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病負擔(dān)。由于部分高血壓患者并無明顯的臨床癥狀， 高血壓又被稱為人類健康的"無形殺手"。因此提高對高血壓病的認識，對早期預(yù)防、及時治 療有極其重要的意義。
[0003] 阿齊沙坦（Azilsartan)是一種新型高效治療高血壓的藥物，其化學(xué)名為：2-乙 氧基_1-[[2'_(4, 5-二氫-5-氧代-1,2, 4-惡二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪 唑-7-羧酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下式：
阿奇沙坦作為新的血管緊縮素 II受體抑制劑，2012年4月在日本上市，商品名為"阿 齊沙坦"，規(guī)格為20mg和40mg，其治療高血壓的療效已經(jīng)引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注，市場需求 廣闊。
[0004] 阿齊沙坦酯鉀鹽（Az i 1 sartan kamedoxomi 1)作為阿奇沙坦前體藥物，其結(jié)構(gòu) 是在阿齊沙坦苯并咪唑結(jié)構(gòu)7位羧酸位置接上（5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊 烯-4-基）甲基酯，在噁唑環(huán)上形成鉀鹽，其化學(xué)名為：（5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜 環(huán)戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1-[[2'-(4, 5-二氫-5-氧代-1,2, 4-噁二唑-3-基）聯(lián) 苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯鉀鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下式：
該藥物為一種血管緊張素 II受體拮抗劑，日本武田制藥公司于2010年4月28日完成 了該藥物三期臨床試驗，臨床前和臨床研究證實其有平穩(wěn)持久的抗高血壓作用。并于2011 年2月獲美國食品和藥物管理局（FDA)批準，用于治療高血壓，被視作坎地沙坦酯的下一代 產(chǎn)品。
[0005] 阿齊沙坦酯鉀鹽在胃腸道吸收過程中，水解為活性產(chǎn)物-阿齊沙坦。口服給 藥后未在血漿中檢測出阿齊沙坦酯鉀。以阿齊沙坦酯鉀給藥后，測得阿齊沙坦的絕對生物 利用度約60%。阿齊沙坦酯鉀用于治療成人原發(fā)性高血壓，推薦劑量是80mg每天服用1次。 阿齊沙坦酯鉀具有平穩(wěn)降壓、不會引起干咳的優(yōu)點，通過多種機制降低心血管疾病及糖尿 病的風(fēng)險，對于高血壓患者及其醫(yī)護專業(yè)人員是一項重要的新的治療選擇。
[0006] 通過文獻檢索，現(xiàn)已公開的專利和文獻資料，都是以阿奇沙坦酯作為合成阿奇沙 坦酯鉀鹽的關(guān)鍵中間體，阿奇沙坦酯化學(xué)名為：（5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊 烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-[[2' -(4, 5-二氫-5-氧代-1，2, 4-噁二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基] 甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下式：
其化學(xué)結(jié)構(gòu)是阿奇沙坦苯并咪唑結(jié)構(gòu)7位羧酸與側(cè)鏈4-羥甲基-5-甲基-1，3-間二 氧雜環(huán)戊烯-2-酮(IV)或側(cè)鏈4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（V )進行 酯化反應(yīng)而得。側(cè)鏈IV和V的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下： 找
v 中間體II與有機酸鉀反應(yīng)得到阿齊沙坦酯鉀鹽，其反應(yīng)式見下式： Π
t 因此研究的重點就集中在阿奇沙坦酯的合成方法上，通過文獻檢索，目前阿齊沙坦酯 的制備方法主要有以下兩條路線： 路線一：通過先合成阿奇沙坦，再來制備阿奇沙坦酯。
[0007] 這條路線報道的文獻比較多，專利W02013186792A (以下簡稱W0' 792)報道了從 比較簡單的有機分子材料3-硝基鄰苯二甲酸為起始物料，經(jīng)過酯化、?；?、疊氮化、重排、 烷基化、脫保護、還原硝基、環(huán)合咪唑環(huán)，再還原氰基，與氯甲酸乙酯酯化，再關(guān)噁唑環(huán)，水解 得到阿奇沙坦，最后與側(cè)鏈IV或側(cè)鏈V發(fā)生酯化共十三步反應(yīng)得到阿奇沙坦酯（II )，合成 路線如下： .?
Λ'· 該路線步驟多，生產(chǎn)周期更長，用到了氯化亞砜、疊氮鈉等工業(yè)上比較危險的化工原 料，還用到高壓加氫還原反應(yīng)，生產(chǎn)上操作比較危險，安全性不高，不利于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。 由于路線很長，用到的原材料種類比較多，操作復(fù)雜，設(shè)備投入很大，收率比較低，因此成本 較高。
[0008] 當(dāng)然有些文獻以上述路線的某個中間體為起始物料來制備阿奇沙坦酯，如專利 CN1946717A報道的路線，該路線以阿奇沙坦(ΠΙ)為起始物料，經(jīng)側(cè)鏈IV或側(cè)鏈V發(fā)生酯化 反應(yīng)得到阿奇沙坦酯（II)，合成路線如下 ：
·：·：<：>·' 淑... e 5 該路線起始原料不易得到，而阿奇沙坦的價格又比較高，故這條路線成本比較高。
[0009] 另外專利W02012107814,是以W0' 792路線的一個中間體1-[ (2' -氰基聯(lián) 苯-4-基）甲基]-2-乙氧基-If苯并咪唑-7-甲酸甲酯(VI)為起始物料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如下：
中間體VI經(jīng)氰基還原，與W A羰基二咪唑酯化，關(guān)噁唑環(huán)，再水解得到阿奇沙坦，最后 與側(cè)鏈IV或側(cè)鏈V發(fā)生酯化共四步反應(yīng)得到阿奇沙坦酯，合成路線如下：
此方法雖然減掉了中間體VI以前的步驟，但是需用w A羰基二咪唑和1，8-二氮雜二 環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯（DBU)來關(guān)噁唑環(huán)，而W A羰基二咪唑和DBU價格都比較高，且 要加入DBU的量也比較大，因此成本比較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 路線二：是調(diào)換阿奇沙坦酯酯化和噁唑環(huán)環(huán)合順序，即先讓阿奇沙坦苯并咪唑結(jié) 構(gòu)7位上的羧酸與側(cè)鏈IV或側(cè)鏈V發(fā)生酯化反應(yīng)，然后環(huán)合1位聯(lián)苯上的噁唑環(huán)，從而得到 阿奇沙坦酯。
[0011] 如專利W02013114305A，以中間體VI為起始物料，經(jīng)氰基還原，水解，成鈉鹽，7位 與側(cè)鏈IV酯化，脒基上的羥基酯化，噁唑環(huán)環(huán)合等六步反應(yīng)得到阿奇沙坦酯（II )，合成路線 如下：
δ ? 此路線主要問題是VI的氰基還原時由于反應(yīng)溫度比較高，導(dǎo)致2位乙氧基容易斷鍵， 掉下乙基，雜質(zhì)增大；7位羧基和脒基上的羥基均容易與側(cè)鏈IV發(fā)生反應(yīng)，從而引入雜質(zhì)， 降低收率(收率71. %，純度96. 78%);噁唑環(huán)環(huán)合一步采用110~115°C高溫環(huán)合，收率也很低 (40. 9%)，主要是因為高溫下7位酯鍵很容易斷裂所致。故此路線中收率低，成本較高，不適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 另外專利CN103588764A、CN103588765A和W0' 792中也討論到了上述路線，以中 間體(VI)為起始物料，經(jīng)氰基還原，水解，7位與側(cè)鏈IV或V酯化，噁唑環(huán)環(huán)合等步驟。同樣 存在以下問題：（1)氰基用羥胺還原時溫度比較高（115~120°C)，反應(yīng)時2位乙氧基容易斷 鍵，掉下乙基，導(dǎo)致雜質(zhì)增大；（2) 7位羧基和脒基上的羥基均容易與側(cè)鏈(IV)發(fā)生反應(yīng)，從 而引入雜質(zhì)，收率降低；（3)噁唑環(huán)環(huán)合時溫度很高（11(TC或140°C)，7位已形成的酯鍵很 容易斷裂，導(dǎo)致收率低；（4)環(huán)合時用到了價格比較高的W A羰基二咪唑試劑，導(dǎo)致原料成 本比較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 另外W0'792中也討論到了將上述路線脒基的氨基先進行保護，7位與側(cè)鏈V酯化 后，再脫保護，最后再環(huán)合，合成路線如下：
這種方法在專利W02013114305Α路線的基礎(chǔ)上增加了兩個步驟，增加了原材料消耗和 生產(chǎn)操作，而且脫保護時收率也不高（71. 1%)，降低了總收率，導(dǎo)致成本大幅增加。其實在這 沒必要對脒基的氨基進行保護，因為脒基上的氨基與側(cè)鏈IV或側(cè)鏈V發(fā)生反應(yīng)的可能性也 不大。
[0014] 總之，路線二是一條工業(yè)上實際意義不大的路線，阿奇沙坦先酯化后關(guān)噁唑環(huán)在 實際反應(yīng)中會出現(xiàn)比較多的副反應(yīng)，是因為中間體VI 7位的甲酯水解后露出羧酸和氰基還 原后的脒基上的羥基都有很強的活