專利名稱：一種沙坦聯(lián)苯中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥前體沙坦聯(lián)苯關(guān)鍵中間體鄰氯苯腈
的合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
鄰氯苯腈是沙坦聯(lián)苯的關(guān)鍵中間體，沙坦聯(lián)苯是一種重要的醫(yī)藥 中間體，廣泛用于多種新型沙坦類抗高血壓藥的合成。沙坦類抗高血 壓藥屬于血管緊張素II受體拮抗劑(ATII),是作用于腎素-血管緊張 系統(tǒng)(Ras)的抗高血壓藥物。目前已經(jīng)上市及即將上市的沙坦聯(lián)苯 下游血管緊張素II受體拮抗劑主要有氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦酯、 厄貝沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、普拉沙坦等品種。由于 沙坦類藥物具有降壓作用穩(wěn)定、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，近年來發(fā)展非常迅 速，而且在未來10-15年中市場(chǎng)潛力巨大。隨著醫(yī)藥中間體及原料藥 生產(chǎn)基地向發(fā)展中國(guó)家的逐漸轉(zhuǎn)移，我國(guó)已經(jīng)成為了全球重要的醫(yī)藥 中間體及原料藥的生產(chǎn)基地，在我國(guó)投資沙坦類藥物核心中間體沙坦 聯(lián)苯項(xiàng)目具有廣闊的市場(chǎng)前景。
鄰氯苯腈可采用三氯氧磷法、氯化亞砜法等工藝制備得到。但三 氯氧磷方法工藝得到的產(chǎn)物中含有大量的副產(chǎn)物多磷酸，必須用兩種 有機(jī)溶劑提取處理才能得到產(chǎn)物。此外，該工藝對(duì)設(shè)備的腐蝕嚴(yán)重，產(chǎn)生大量含磷的廢水很難處理，污染問題嚴(yán)重，環(huán)境問題突出。氯化 亞^5風(fēng)方法對(duì)設(shè)備腐蝕性大，環(huán)境污染嚴(yán)重，氯化亞石風(fēng)所產(chǎn)生的氯化氫 雖然可通過堿液吸收排放，但二氧化硫吸收效果較差，含硫廢水對(duì)環(huán) 境污染比較大。國(guó)家有關(guān)部門已經(jīng)明確規(guī)定，必須逐步替代這些對(duì)環(huán) 境污染嚴(yán)重的有毒、有害試劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于從根本上消除傳統(tǒng)工藝安全隱患 大、三廢污染嚴(yán)重等問題，提供一條工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)安全穩(wěn)定可靠、 反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低、基本無三廢的高血壓藥沙坦聯(lián)苯中間體鄰 氯苯腈的合成方法。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下
一種如式(I)所示的沙坦聯(lián)苯中間體鄰氯苯腈的合成方法，是 以式(II)所示的鄰氯苯曱酰胺和雙(三氯曱基)碳酸酯為原料，在 有機(jī)胺催化劑作用下在有機(jī)溶劑中于-10 ~ 120。C反應(yīng)完全得反應(yīng)產(chǎn) 物，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化得所述的鄰氯苯腈，所述的鄰氯苯曱酰胺 雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺催化劑物質(zhì)的量比為1.0: 0.3-1.5: 0.1 ~ 5.0。
其反應(yīng)方程式為
<formula>formula see original document page 5</formula>(n) (I)
所述的有機(jī)溶劑為下列 一種或兩種以上任意比例的混合物乙酸
曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、硝基曱烷、硝基乙烷、二硫化碳、正己 烷、環(huán)己烷、環(huán)己酮、四氬呔喃、乙酸乙酯、二氯曱烷、三氯曱烷、 四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯、氯苯。有機(jī)溶劑優(yōu)選
為下列之一乙酸乙酯、苯、氯苯、甲苯、環(huán)己烷、環(huán)己酮、二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷。所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量為鄰氯苯曱酰胺質(zhì)量的 2~50倍，優(yōu)選5 30倍。
所述的有機(jī)胺催化劑為下列 一種或兩種以上任意比例的混合物 吡咬、哌啶、三乙胺、Ay^-二甲基苯胺、iV,A^二曱基曱酰胺、A^V-二 曱基乙酰胺、四曱基胍、四曱基脲、iV-曱基嗎啉、7V-曱基四氫吡咯。 有^L胺催化劑優(yōu)選為下列之一吡啶、三乙胺、7V，7V-二甲基曱酰胺、 7V-曱基嗎啉。
進(jìn)一步，所述的投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基) 碳酸酯有機(jī)胺催化劑優(yōu)選為1.0: 0.33-1.0: 0.5-3.0。
本發(fā)明中是以氣相色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)， 一般反應(yīng)時(shí)間在2~8小 時(shí)。進(jìn)一步，所述的反應(yīng)優(yōu)選在10 8(TC進(jìn)行3 6小時(shí)。
反應(yīng)完全后，可采用如下后處理方法反應(yīng)產(chǎn)物中加入水，分離 取有^L層，回收溶劑，即得所述的鄰氯苯腈。
具體推薦所述十八烷基異氰酸酯的化學(xué)合成方法按照如下步驟 進(jìn)行按照鄰氯苯曱酰胺有機(jī)胺催化劑的物質(zhì)的量比為1.0: 0.5 ~ 3.0投料，加入有機(jī)溶劑溶解，然后控制溫度在10-80。C緩慢滴加用 同一有機(jī)溶劑溶解的雙(三氯曱基)碳酸酯溶液，所述雙(三氯曱基) 碳酸酯與鄰氯苯曱酰胺的物質(zhì)的量比為0.33-1.0: 1.0，滴加完畢后
保溫反應(yīng)3 6h至反應(yīng)完全，加水，分離取有機(jī)層，回收溶劑，即得 所述的鄰氯苯腈。所述的有機(jī)胺催化劑為吡啶、三乙胺、iV,iV-二曱基 曱酰胺或W-曱基嗎啉，所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、苯、氯苯、甲 苯、環(huán)己烷、環(huán)己酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，所述有機(jī)溶劑的總 質(zhì)量用量為鄰氯苯曱酰胺質(zhì)量的5~30倍。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，有益效果體現(xiàn)在
a) 使用雙(三氯曱基)碳酸酯替代氯化亞砜、三氯氧磷等作為原 料，革除了有毒原料氯化亞砜、三氯氧磷等的使用，從根本上消除了 傳統(tǒng)工藝安全隱患大、三廢污染嚴(yán)重等問題。
b) 本發(fā)明操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好。
綜上，本發(fā)明工藝路線先進(jìn)，工藝條件合理，從源頭上消除了安 全隱患，基本無三廢，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并 不限于此。 實(shí)施例1
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.3: 0.1投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);雙(三 氯甲基)碳酸酯17.8g (0.06mol);有機(jī)胺催化劑為7V，7V-二曱基曱酰 胺，投料質(zhì)量1.46g (0.02mol);有機(jī)溶劑為正己烷620g，其總用量 為鄰氯苯曱酰胺質(zhì)量的20倍。
將鄰氯苯曱酰胺與有機(jī)胺溶于有機(jī)溶劑(有機(jī)溶劑用量為鄰氯苯 曱酰胺質(zhì)量的10倍)。將雙(三氯曱基)碳酸酯溶解于有機(jī)溶劑(有 機(jī)溶劑用量為鄰氯苯曱酰胺質(zhì)量的10倍)，緩慢滴加至鄰氯苯甲酰胺
與有機(jī)胺的溶液中，反應(yīng)溫度為120。C, 4小時(shí)候后反應(yīng)結(jié)束。
反應(yīng)完畢后，加水，萃取分離取有機(jī)層。有機(jī)層回收溶劑，即得 沙坦聯(lián)苯中間體鄰氯苯腈49.3g,收率卯％，純度98.2%。
采用氣相色譜法(QP2010 - plus )檢測(cè)產(chǎn)品純度為98.2 % 。檢測(cè) 條件分離柱非極性毛細(xì)管柱OV1-01;進(jìn)樣室溫度350°C;柱溫 260°C;氫火焰;險(xiǎn)測(cè)器溫度350°C;進(jìn)樣量O.luL;測(cè)定方法注 射器量O.lnL純品，直接進(jìn)樣，以面積歸一法計(jì)算樣品含量。
核石茲共振譜(Bruke ) : 'H NMR ( 300MHz, CDC13) : S (ppm): 2.38 (s, 3H), 7.25-7.58 (m， 6H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H); 13C NMR(CDC13) S (ppm): 21.1, 111.0, 118.7， 127.1， 128.4, 129.3， 129.8, 132.6, 133.5， 138.5， 145.3.
實(shí)施例2
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.5: 0.1才殳料，鄰氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯29.7g( O.lmol);有機(jī)胺催化劑為A^V-二曱基曱酰胺， 投料質(zhì)量1.46g ( 0.02mol)有機(jī)溶劑為正己烷775g，其總用量為鄰氯 苯甲酰胺質(zhì)量的25倍。
反應(yīng)溫度為120°C,反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)，其它梯:作同實(shí)施例1,產(chǎn) 品鄰氯苯腈50.6g，收率92.3 % ,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.0 % 。
實(shí)施例3
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.5: 0.5投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯29.7g ( 0.1 mol);有機(jī)胺催化劑為7V,7V-二曱基曱酰胺， 投料質(zhì)量7.3g ( O.lmol)有機(jī)溶劑為正己烷310g,其總用量為鄰氯苯 甲酰胺質(zhì)量的10倍。
反應(yīng)溫度為100°C，反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn) 品鄰氯苯腈48.9g,收率89.3 % ，經(jīng)氣相色"^普測(cè)定產(chǎn)品純度為98.1 % 。
實(shí)施例4
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.5: l投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);雙(三氯 曱基)碳酸酯29.7g (O.lmol);有機(jī)胺催化劑為A^V-二曱基曱酰胺， 投料質(zhì)量14.6g (0.2mol)有機(jī)溶劑為正己烷310g,其總用量為鄰氯 苯甲酰胺質(zhì)量的10倍。
反應(yīng)溫度為80°C,反應(yīng)時(shí)間7小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈50.1g,收率91.4%,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為97.8%。
實(shí)施例5
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.75: 1投料，鄰氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三氯 曱基)碳酸酯44.6g ( 0.15mol);有機(jī)胺催化劑為W7V-二曱基曱酰胺， 投料質(zhì)量14.6g (0.2mol)有機(jī)溶劑為正己烷620g,其總用量為鄰氯 苯曱酰胺質(zhì)量的20倍。
反應(yīng)溫度為60°C,反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈50.6g,收率92.4 % ，經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.3 % 。 實(shí)施例6
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為l: 1: l投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);雙(三氯曱 基)碳酸酯59.4g ( 0.2mol);有機(jī)胺催化劑為三乙胺，投料質(zhì)量20.2g (0.2mol)有機(jī)溶劑為氯苯620g，其總用量為鄰氯苯甲酰胺質(zhì)量的 20倍。
反應(yīng)溫度為60°C,反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈51.0g,收率93.1%，經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.5%。 實(shí)施例7
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 1.5: l投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);雙(三氯 甲基)碳酸酯89.1g( 0.3mol);有機(jī)胺催化劑為三乙胺，投料質(zhì)量20.2g (0.2mol)有機(jī)溶劑為氯苯1550g,其總用量為鄰氯苯曱酰胺質(zhì)量的 50倍。
反應(yīng)溫度為70°C,反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品 鄰氯苯腈51.1g,收率93.3 % ，經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.3 % 。 實(shí)施例8
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯甲基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.5: 1.5投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯29.7g (O.lmol);有機(jī)胺催化劑為三乙胺，投料質(zhì)量
30.3g (0.3mol)有機(jī)溶劑為氯苯620g,其總用量為鄰氯苯曱酰胺質(zhì) 量的20倍。
反應(yīng)溫度為60°C,反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈50.2g,收率91.6%,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.2%。 實(shí)施例9
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.5: 3投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三氯 曱基)碳酸酯29.7g( O.lmol);有機(jī)胺催化劑為三乙胺，投料質(zhì)量60.6g (0.6mol)有機(jī)溶劑為氯苯930g,其總用量為鄰氯苯甲酰胺質(zhì)量的 30倍。
反應(yīng)溫度為65°C,反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈51.4g，收率93.8%,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.0%。 實(shí)施例10
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯甲酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.5: 5投料，鄰氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三氯 甲基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為三乙胺，投料質(zhì)量 200.2g ( l.Omol)有機(jī)溶劑為氯苯930g,其總用量為鄰氯苯曱酰胺質(zhì) 量的30倍。
反應(yīng)溫度為65°C,反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)，其它#:作同實(shí)施例1，產(chǎn)品 鄰氯苯腈51.2g，收率93.4%,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為97.8% 實(shí)施例11
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺
催化劑為1: 0.75: 1.5招:料，鄰氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為吡啶，投料質(zhì)量 23.7g (0.3mol)有機(jī)溶劑為氯苯930g,其總用量為鄰氯苯曱酰胺質(zhì) 量的30倍。
反應(yīng)溫度為65°C,反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品 鄰氯苯腈50.7g,收率92.5 % ,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.0 % 。 實(shí)施例12
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯甲酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.75: 1.5投料,鄰氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為吡咬，投料質(zhì)量 23.7g (0.3mol)有機(jī)溶劑為二氯曱烷930g，其總用量為鄰氯苯曱酰 胺質(zhì)量的30倍。
反應(yīng)溫度為65°C,反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈49.5g,收率90.3%,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.2%。 實(shí)施例13
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0,75: 1.5才殳料，鄰氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為W-曱基嗎啉，投 料質(zhì)量30.3g (0.3mol)有機(jī)溶劑為乙酸乙酯930g，其總用量為鄰氯 苯曱酰胺質(zhì)量的30倍。
反應(yīng)溫度為65°C，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品 鄰氯苯腈50.0g，收率91.2%,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為97.7%。
實(shí)施例14
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯甲基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.75: 1.5才殳泮+,鄰氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯甲基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為7V-曱基嗎啉，投 料質(zhì)量30.3g (0.3mol)有機(jī)溶劑為乙酸乙酯310g，其總用量為鄰氯 苯甲酰胺質(zhì)量的10倍。
反應(yīng)溫度為45°C，反應(yīng)時(shí)間7小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈49.4g,收率90.1%，經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.6%。
實(shí)施例15
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.75: 1.5投料,鄰氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為iV-曱基嗎啉，投 料質(zhì)量30.3g (0.3mol)有機(jī)溶劑為乙酸乙酯310g,其總用量為鄰氯 苯曱酰胺質(zhì)量的10倍。
反應(yīng)溫度為25°C,反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈48.6g,收率88.6%，經(jīng)氣相色語測(cè)定產(chǎn)品純度為98.2%。
實(shí)施例16
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯甲基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.75: 1.5投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為7V-曱基嗎啉，投 料質(zhì)量30.3g (0.3mol)有機(jī)溶劑為乙酸乙酯155g,其總用量為鄰氯 苯甲酰胺質(zhì)量的5倍。
反應(yīng)溫度為0。C,反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，其它操作同實(shí)施例l,產(chǎn)品 鄰氯苯腈49.2g，收率89.7 % ,經(jīng)氣相色i普測(cè)定產(chǎn)品純度為98.1 % 。 實(shí)施例17
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.5: 0.5投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);雙(三 氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol);有機(jī)胺催化劑為iV-曱基嗎啉，投料 質(zhì)量10.1g (O.lmol)有機(jī)溶劑為乙酸乙酯62g,其總用量為鄰氯苯曱 酰胺質(zhì)量的2倍。
反應(yīng)溫度為-l0℃,反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈47.3g，收率86.3 % ,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.1 % 。
實(shí)施例18
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯甲基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.75: 1.5投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為7V-曱基嗎啉，投 料質(zhì)量30.3g (0.3mol)有機(jī)溶劑為曱苯620g，其總用量為鄰氯苯曱 酰胺質(zhì)量的20倍。
反應(yīng)溫度為65°C,反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈49.4g,收率90.2%,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.3%。
實(shí)施例19
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.75: 1.5投料，鄰氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯甲基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為iV-曱基嗎啉，投
1
料質(zhì)量30.3g ( 0.3mol)有機(jī)溶劑為1， 2-二氯乙烷1240g,其總用量為 鄰氯苯甲酰胺質(zhì)量的40倍。
反應(yīng)溫度為65°C,反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈51.0g,收率93.1 % ，經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.4% 。
實(shí)施例20
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為1: 0.75: 1.5投料，鄰氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為四曱基脲，投料 質(zhì)量34.8g (0.3mol)有機(jī)溶劑為環(huán)己酮930g,其總用量為鄰氯苯甲 酰胺質(zhì)量的30倍。
反應(yīng)溫度為65°C,反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1,產(chǎn)品 鄰氯苯腈48.0g,收率87.5%，經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.5%。
實(shí)施例21
投料物質(zhì)的量比鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺 催化劑為l: 0.75: l.O投料,鄰氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);雙(三 氯甲基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有機(jī)胺催化劑為四曱基脲，投料 質(zhì)量23.2g (0.2mol)有機(jī)溶劑為四氫呋喃930g，其總用量為鄰氯苯 曱酰胺質(zhì)量的30倍。
反應(yīng)溫度為65°C，反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)，其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品 鄰氯苯腈49.9g,收率91. 1 % ,經(jīng)氣相色譜測(cè)定產(chǎn)品純度為98.1 % 。
權(quán)利要求
1、一種如式(I)所示的沙坦聯(lián)苯中間體鄰氯苯腈的合成方法，其特征在于以式(II)所示的鄰氯苯甲酰胺和雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在有機(jī)胺催化劑作用下在有機(jī)溶劑中于-10～120℃反應(yīng)完全得反應(yīng)產(chǎn)物，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化得所述的鄰氯苯腈，所述的鄰氯苯甲酰胺雙(三氯甲基)碳酸酯有機(jī)胺催化劑物質(zhì)的量比為1.00.3～1.5:0.1～5.0；所述有機(jī)溶劑的總質(zhì)量用量為鄰氯苯甲酰胺質(zhì)量的2～50倍；
2、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下 列一種或兩種以上任意比例的混合物乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁 酯、硝基曱烷、硝基乙烷、二硫化碳、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)己酮、四 氫呋喃、乙酸乙酯、二氯曱烷、三氯曱烷、四氯化石灰、1,2-二氯乙烷、 苯、甲苯、二曱苯、氯苯。
3、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)胺催化劑 為下列一種或兩種以上任意比例的混合物吡咬、派咬、三乙胺、 A^V-二曱基苯胺、7V，iV-二曱基甲酰胺、7V，W-二曱基乙酰胺、四曱基胍、 四曱基脲、7V-曱基嗎啉、7V-曱基四氫吡咯。
4、 如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)胺催化劑 為下列之一吡啶、三乙胺、iV，7V-二曱基曱酰胺、7V-曱基嗎啉。
5、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的投料物質(zhì)的量 比為鄰氯苯曱酰胺雙(三氯曱基)碳酸酯有機(jī)胺催化劑物質(zhì)的量 比為1.0: 0.33 — 1.0: 0.5 — 3.0。
6、 如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑的總質(zhì) 量用量為鄰氯苯曱酰胺質(zhì)量的5~30倍。
7、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為2 ~ 8小時(shí)。
8、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)在10~80°C 進(jìn)行3-6小時(shí)。
9、 如權(quán)利要求1 8之一所述的合成方法，其特征在于所述的分離純 化步驟為在反應(yīng)產(chǎn)物中加入水，分離取有機(jī)層，回收溶劑，即得所 述的鄰氯苯腈。
10、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的方法按照如下 步驟進(jìn)行按照鄰氯苯曱酰胺有機(jī)胺催化劑的物質(zhì)的量比為l眾 0.5~3.0投料，加入有機(jī)溶劑溶解，然后控制溫度在10 8(TC緩慢滴 加用同一有機(jī)溶劑溶解的雙(三氯曱基)碳酸酯溶液，所述雙(三氯 曱基)碳酸酯與鄰氯苯甲酰胺的物質(zhì)的量比為0.33-1.0: 1.0，滴加 完畢后保溫反應(yīng)3~6小時(shí)至反應(yīng)完全，加水，分離取有機(jī)層，回收 溶劑，即得所述的鄰氯苯腈；所述的有機(jī)胺催化劑為吡啶、三乙胺、 A^V-二曱基甲酰胺或7V-甲基嗎啉，所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、苯、 氯苯、曱苯、環(huán)己烷、四氫呋喃、二氯曱烷或1,2-二氯乙烷，所述有 機(jī)溶劑的總質(zhì)量用量為鄰氯苯曱酰胺質(zhì)量的5 ~ 30倍。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種沙坦聯(lián)苯中間體鄰氯苯腈的合成方法，所述方法是以鄰氯苯甲酰胺和雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在有機(jī)胺催化劑作用下在有機(jī)溶劑中于-10～120℃反應(yīng)完全得反應(yīng)產(chǎn)物，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化得所述的鄰氯苯腈。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，從源頭上消除了安全隱患，工藝路線先進(jìn)，工藝條件合理，操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好，基本無三廢，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07C253/20GK101391971SQ20081012083
公開日2009年3月25日 申請(qǐng)日期2008年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月18日
發(fā)明者丁金昌, 劉妙昌, 吳華悅, 陳久喜, 高文霞 申請(qǐng)人:溫州大學(xué)