一種阿齊沙坦衍生化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種如式（I）所示的化合物，還提供了該化合物的制備方法，以及該化合物在檢測阿齊沙坦中有關(guān)物質(zhì)含量中應(yīng)用。通過對該化合物的研究，可以為阿齊沙坦雜質(zhì)的定性及定量分析提供對照品，從而能夠有效改善阿齊沙坦的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，保障安全用藥。
【專利說明】一種阿齊沙坦衍生化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物，具體涉及一種阿齊沙坦的衍生化合物，其制備方法，和該化合物在阿齊沙坦有關(guān)物質(zhì)定量測定中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]阿齊沙坦(Azilsartan)由日本武田藥品工業(yè)株式會社研制，與2012年I月在日本上市，用于治療高血壓癥。
[0003]阿齊沙坦是新一代選擇性ATl亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)類抗高血壓藥。新型的血管緊張素II受體亞型(ATI)拮抗劑(ARBs)與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比，具有平穩(wěn)降壓、不會引起干咳的優(yōu)點。盡管已上市多個ARBs，但對于許多患者，僅抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險。研究顯示，阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的I型受體(ATI受體)，還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險。本品具有較好療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，依從性較好的特點。
[0004]然而，現(xiàn)有關(guān)于阿齊沙坦的公開文件中并沒有涉及阿齊沙坦有關(guān)物質(zhì)(如降解產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)及其檢測定量手段，而阿齊沙坦中的有關(guān)物質(zhì)很可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，目前還需要對阿齊沙坦的有關(guān)物質(zhì)作進一步研究，用于在阿齊沙坦的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對有關(guān)物質(zhì)的含量進行有效控制，從而保障用藥安全。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]因此，本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中對阿齊沙坦雜質(zhì)相關(guān)研究的空白，提供了一種化合物，以及該化合物的制備方法，和該化合物在用于阿齊沙坦雜有關(guān)物質(zhì)定量檢測中的應(yīng)用，從而有利于明確和改善阿齊沙坦的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進一步保障安全用藥。
[0006]在研究阿齊沙坦原料及其相關(guān)制劑的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)阿齊沙坦會降解為“ 2-酮-3-( 2，-(5-氧代-2，5- 二氫-1，2，4-惡二唑-3-基)-聯(lián)苯基-4-基-甲基)_2，3- 二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸”，又名“2-去乙氧基-2-羥基-阿齊沙坦”，其結(jié)構(gòu)式如下式(I)(以下簡稱為式(I)化合物):
[0007]

【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的化合物:
2.一種制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: (O向阿齊沙坦粗品中加入醇，在攪拌下加入強酸，加熱至回流溫度后，回流至反應(yīng)完全； (2)將步驟(1)所得溶液進行降溫，減壓蒸除溶劑，過濾后取固體，對所述固體進行水洗、干燥，即得所述式(I)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述阿齊沙坦粗品為式(II)所示的化合物:
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述醇為低級醇，優(yōu)選為甲醇或乙醇；所述強酸為無機強酸或有機強酸；優(yōu)選地，所述無機強酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，所述有機強酸選自三氟乙酸、苦味酸和焦性苦味酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其特征在于，所述加熱的溫度為50°C至回流溫度；優(yōu)選地，回流的時間為I~5小時，優(yōu)選為2~3小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至5中任一項所述的方法，其特征在于，所述阿齊沙坦粗品與所述醇的質(zhì)量體積比為1:10~50 ;優(yōu)選地，所述阿齊沙坦粗品與所述強酸的質(zhì)量比為1:0.2~5。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至6中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟(3): 向步驟(2)所得的式(I)化合物加入精制溶劑，加熱溶解，然后減壓蒸除部分精制溶劑，得到固液混合物，降溫析晶、過濾、干燥，得到精制后的式(I)化合物；優(yōu)選地，所述精制溶劑選自甲醇、乙醇和乙酸乙酯。
8.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或按照權(quán)利要求2~7中任一項所述的方法制得的式(I)化合物在用于阿齊沙坦樣品測定中的應(yīng)用。
9.一種用于測定阿齊沙坦樣品有關(guān)物質(zhì)含量的方法，其特征在于，該方法包括使用權(quán)利要求I所述的式(I)化合物或按照權(quán)利要求2~7中任一項所述的方法制得的式(I)化合物以制備對照品的步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的測定方法，其特征在于，該方法采用HPLC法進行測定；優(yōu)選地，所述HPLC以十八烷基硅烷鍵合硅膠為色譜柱填料，以有機相和水相進行梯度洗脫；更優(yōu)選地，所述有機相選自乙腈和甲醇，所述水相選自醋酸水溶液和磷酸鹽緩沖液。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的測定方法，其特征在于，所述醋酸水溶液中，醋酸與水的體積比為1:10000~10，優(yōu)選1:1000~100 ;所述磷酸鹽緩沖液的pH為3.0~5.0 ;優(yōu)選地，所述梯度洗脫中，有機相與水相的體積比在30分鐘內(nèi)，由80:20~50:50變化為50:50 ~20: 80。
【文檔編號】G01N30/02GK104072491SQ201310108115
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月29日
【發(fā)明者】蘇慕君, 張曉軍, 藏可昕, 韓學(xué)文, 馬超 申請人:天津藥物研究院