阿齊沙坦醇銨晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及阿齊沙坦醇銨，即2-羥基-N，N，N-三甲基乙基胺 鹽，2-乙氧基-1-[ [2' -(5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基] 苯并咪唑-7-羧酸（1:2)的多晶型物，以及制備這種多晶型物的方法。
【背景技術】
[0002] 阿齊沙坦是由日本武田公司研制的一種用于治療高血壓癥的血管緊張素II受體 拮抗劑，于2011年11月獲得美國食品與藥品管理局（FDA)批準，可以單獨使用亦可與其他 降壓藥聯(lián)合用于高血壓以及相關并發(fā)癥的治療。
[0003] 后續(xù)研究表明，阿齊沙坦由于分子結(jié)構中的羧基不利于體內(nèi)吸收，影響了藥物發(fā) 揮療效。為了提高藥物的生物利用度，具有活性酯基團的阿齊沙坦酯經(jīng)過設計，可以改進生 物利用度；但缺點是修飾使得該藥物分子結(jié)構復雜化，提高了合成難度和生產(chǎn)成本。
[0004] 阿齊沙坦醇銨，全名：2_羥基-N，N，N-三甲基乙基胺鹽，2-乙氧基-l-[[2'-(5-氧 代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸（1:2)，繼 阿齊沙坦酯（日本武田）之后開發(fā)的一款治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物。 該藥物能夠很好地改善阿齊沙坦的藥代動力學特征，提高其生物利用度，降低藥物毒性，且 更適合于常規(guī)制劑工藝。
[0005]目前沒有相關文獻報導阿齊沙坦醇銨晶型，鑒于該藥物的藥物效果和市場前景， 對阿齊沙坦醇銨多晶型的研究具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種阿齊沙坦醇銨晶型及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明的目的在于提供式（I)所示阿齊沙坦醇銨的晶型結(jié)構，
[0008]
[0009] 優(yōu)選的，所述晶型X-射線粉末衍射圖在9. 4±0. 2、10. 9±0. 2、11. 6±0. 2、 13. 1±0. 2、13. 6±0. 2、20. 8±0. 2、22. 5±0. 2 和 24. 5±0. 2 度 2 9 處有峰。
[0010] 更優(yōu)選的，所述晶型X-射線粉末衍射圖在9. 4 ± 0. 2、10. 9 ± 0. 2、11. 6 ± 0. 2、 13. 1±0. 2、13. 6±0. 2、15. 9±0. 2、17. 2±0. 2、18. 1±0. 2、19. 0±0. 2、19. 7±0. 2、 20. 8±0. 2、21. 8±0. 2、22. 5±0. 2 和 24. 5±0. 2 度 2 9 處有峰。
[0011] 特別優(yōu)選的，所述晶型XRPD圖譜如圖1所示。
[0012] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備所述阿齊沙坦醇銨晶型的方法，包括：
[0013] 取阿齊沙坦醇銨懸浮于適量有機溶劑中，加熱回流使之溶清，冷卻攪拌析晶，過 濾，洗滌，室溫干燥后即得。
[0014] 優(yōu)選的，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇中任意一種或幾種。
[0015] 優(yōu)選的，冷卻析晶的析晶溫度為0~30°C，更優(yōu)選15-25°C。
[0016] 優(yōu)選的，析晶時間為3-10小時，更優(yōu)選4-6小時。
[0017] 優(yōu)選的，所述干燥選用的方式為真空干燥。
[0018] 優(yōu)選的，所述真空干燥的時間為12小時。
[0019] 最優(yōu)選的，本發(fā)明晶型是通過下列方法制得的：
[0020] 取阿齊沙坦醇銨懸浮于適量溶劑中，加熱回流使之溶清，自然冷卻至室溫攪拌析 晶5小時。過濾，濾餅少量溶劑洗滌，室溫真空干燥12小時得阿齊沙坦醇銨多晶型。
[0021] 本發(fā)明的有益效果為：提供了阿齊沙坦醇銨的多晶型，該晶型制備方法工藝穩(wěn)定、 可操作性強、成本低，可以較高純度和較高產(chǎn)率得到單一晶型；適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有很 高的經(jīng)濟效益。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發(fā)明實施例1制得的阿齊沙坦醇銨晶型的XRPD譜圖。
[0023] 圖2為本發(fā)明實施例1制得的阿齊沙坦醇銨晶型穩(wěn)定性考察的XRPD譜圖。
【具體實施方式】
[0024] 為了更好地理解說明本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說 明，但本發(fā)明的范圍并非局限于具體實施例。
[0025] 實施例1:阿齊沙坦醇銨多晶型的制備
[0026] 取阿齊沙坦醇銨（15. 0g)懸浮于甲醇（300ml)中，加熱回流使溶清，自然冷卻至 15~25°C，攪拌析晶5小時。過濾，濾餅少量甲醇洗，固體40°C真空12小時得類白色固體 11. 5g，經(jīng)檢測其XRH)譜圖如圖1所示。
[0027] 實施例2:阿齊沙坦醇銨多晶型的制備
[0028] 取阿齊沙坦醇銨（15. 0g)懸浮于乙醇（780ml)中，加熱回流使溶清，自然冷卻至室 溫攪拌析晶5小時。過濾，濾餅少量乙醇洗，固體30°C真空12小時得類白色固體13. 2g，經(jīng) 檢測其XRH)譜圖基本與圖1譜圖相同。
[0029] 實施例3:阿齊沙坦醇銨多晶型的穩(wěn)定性考察
[0030] 為了確定本發(fā)明晶型的穩(wěn)定性，我們考察了阿齊沙坦醇銨在溫度40°C，濕度75% 條件下加速放樣6個月后的晶型變化。所述晶型X-射線粉末衍射圖（見圖2)在9. 41、 10. 92、11. 61、13. 16、13. 61、15. 87、17. 18、18. 13、19. 06、19. 69、20. 86、21. 79、22. 50 和 24. 50度2 0處有峰，可以確認阿齊沙坦醇銨在放置6個月后晶型沒有變化，表明樣品的晶 型是穩(wěn)定的。
【主權項】
1. 一種式（I)所示阿齊沙坦醇銨晶型，2. 如權利要求1所述的式（I)所示阿齊沙坦醇銨晶型，其特征在于，其X-射線粉末 衍射圖在9. 4±0. 2、10. 9±0. 2、11. 6±0. 2、13. 1±0. 2、13. 6±0. 2、20. 8±0. 2、22. 5±0. 2 和24. 5±0. 2度2 9處有峰。3.如權利要求1所述的式（I)所示阿齊沙坦醇銨晶型，其特征在于，其X-射線粉末 衍射圖在9. 4±0. 1、10. 9±0. 2、11. 6±0. 2、13. 1±0. 2、13. 6±0. 2、15. 9±0. 2、17. 2±0. 2、 18. 1±0. 2、19. 0±0. 2、19. 7±0. 2、20. 8±0. 2、21. 8±0. 2、22. 5±0. 2和24. 5±0. 2度2 9 處有峰。4.如權利要求1所述的式（I)所示阿齊沙坦醇銨晶型，其特征在于，其XRPD圖譜如 圖1所示。5. -種制備如權利要求1-4中任一項所述的式（I)所示阿齊沙坦醇銨晶型的方法， 包括： 取阿齊沙坦醇銨懸浮于適量有機溶劑中，加熱回流使之溶清，冷卻攪拌析晶，過濾，洗 滌，室溫干燥后即得。6. 根據(jù)權利要求5所述的制備如權利要求1-4中任一項所述的式（I)所示阿齊沙坦 醇銨晶型的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇中任意一種 或幾種。7.根據(jù)權利要求5所述的制備如權利要求1-4中任一項所述的式（I)所示阿齊沙坦 醇銨晶型的方法，其特征在于，冷卻析晶的析晶溫度為O~30°C，優(yōu)選15-25°C。8. 根據(jù)權利要求6所述的制備如權利要求1-4中任一項所述的式（I)所示阿齊沙坦 醇銨晶型的方法，其特征在于，析晶時間為3-10小時，優(yōu)選4-6小時。9.根據(jù)權利要求5所述的制備如權利要求1-4中任一項所述的式（I)所示阿齊沙坦 醇銨晶型的方法，其特征在于，所述干燥選用的方式為真空干燥。10. 根據(jù)權利要求9所述的制備如權利要求1-4中任一項所述的式（I)所示阿齊沙 坦醇銨晶型的方法，其特征在于，所述真空干燥的時間為12小時。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿齊沙坦醇銨晶型及其制備方法，其中，所述阿齊沙坦醇銨晶型如式(I)所示，制備阿齊沙坦醇銨晶型的方法包括：取阿齊沙坦醇銨懸浮于適量有機溶劑中，加熱回流使之溶清，冷卻攪拌析晶，過濾，洗滌，室溫干燥后即得。所述晶型穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，制備方法簡便，易于得到高純度的阿齊沙坦醇銨，同時還具有成本低、收率高的特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有很高的經(jīng)濟效益。
【IPC分類】C07D413/10
【公開號】CN105037341
【申請?zhí)枴緾N201510145421
【發(fā)明人】呂愛鋒, 潘必高, 付勇, 趙軍軍, 楊文彬
【申請人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年3月30日