一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法，該方法包括以下步驟：1）將鹽酸羥胺與有機堿或無機堿在極性非質(zhì)子性溶劑中置換并離心得均相體系，加入坎地沙坦C6烷基酯（式IV所示化合物），溫度90～110℃反應(yīng)，得式III化合物；2）將式III化合物與羰基化試劑溶解于極性非質(zhì)子性溶劑中，加入有機堿或無機堿，0~40℃反應(yīng)，得式II化合物，再經(jīng)堿水解得阿齊沙坦。本發(fā)明的制備方法大大減少了阿齊沙坦的制造成本，避免了使用昂貴與不穩(wěn)定的羥胺溶液，降低了反應(yīng)溫度，使產(chǎn)品品質(zhì)得到更好的提高，達到藥用級別的要求，單雜全部控制在0.1%以下，優(yōu)于歐盟ICH的要求。
【專利說明】一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥品生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿齊沙坦為新型血管緊張素II受體拮抗劑，通過阻斷血管緊張素II和血管加壓激素的作用來降低血壓，該藥物由日本武田制藥公司在2012年上市，用于高血壓的治療。
[0003]中國專利CN102344415A公開了用50%的羥胺溶液替代鹽酸羥胺可以提高收率，但實際結(jié)果還是存在大量的酰胺副產(chǎn)物，收率約為51%~55%，另外50%的羥胺溶液價格昂貴，不宜購買等缺點，且存在安全因素(溫度偏高易爆)，無論從成本上、安全上考慮其都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。中國專利CN102731491A公開了式III所示化合物與N，N’-羰基二咪唑(⑶I)按1:1~5摩爾比在N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性溶劑中經(jīng)DBU作用在50°C~70°C發(fā)生縮合環(huán)化反應(yīng)，生成式II所示化合物。但實際過程中，式III及式II所示化合物咪唑環(huán)上乙氧基對熱很敏感，反應(yīng)溫度過高，易脫去乙基變?yōu)殡咫s質(zhì)(式B)，導(dǎo)致最終產(chǎn)品收率低、純度差、顏色深。中國專利CN102766138A公開了式IV所示化合物懸浮于水中，加入鹽酸羥胺、氫氧化鈉和四丁基氟化銨，回流10~16小時得式III所示化合物，此法所得產(chǎn)品存在大量的酰胺副產(chǎn)物(式A)。中國專利CN103044412公開了用甲醇、四氫呋喃、乙腈和水的混合溶劑來精制式I所示化合物。但實際結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)凡是有水存在時，加熱重結(jié)晶后脲雜質(zhì)(式C)明顯增加，無法達到藥用級別的要求，所以現(xiàn)有技術(shù)工藝存在較大的缺陷，基本無法進行工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:具體操作步驟如下: (1)按照摩爾比1:1~1: 3將鹽酸羥胺與有機堿或無機堿加入極性非質(zhì)子性溶劑中，在溫度20~70°C條件下置換；所產(chǎn)生的不溶物經(jīng)離心分離得均相體系，再加入I摩爾量的坎地沙坦C6烷基酯，坎地沙坦C6烷基酯的結(jié)構(gòu)式如式IV所示，在溫度90~110°C條件下保溫反應(yīng)15~30小時，冷卻降溫加水析晶；所得結(jié)晶物經(jīng)異丙醇重結(jié)晶，得到式III所示化合物；式IV所示化合物中R為Cl~C4烷基,式III所示化合物中R為Cl~C4燒基；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:步驟(1)與步驟(2)中所述的極性非質(zhì)子性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺或1，4_ 二氧六環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:步驟(1)與步驟(2)中所述的有機堿為甲醇鈉或乙醇鈉或叔丁醇鉀或叔丁醇鈉或乙酸鈉或三乙胺或N，N-二異丙基乙胺或I，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺，所述無機堿為碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:步驟(2)所述的羰基化試劑為羰基二咪唑或碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸二苯酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:步驟(3)所述的混合有機溶劑為無水甲醇和N，N- 二甲基甲酰胺的混合物、或無水甲醇和四氫呋喃的混合物、或無水甲醇和三氯甲烷的混合物、或無水甲醇和乙腈的混合物、或無水甲醇和乙酸乙酯的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:所述氫氧化鈉溶液為濃度20%的氫氧化鈉溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種阿齊沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:所述無水甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的體積比為2: I~3: I ;所述無水甲醇和四氫呋喃的體積比為1:1~2:1 ;所述無水甲醇和三氯甲烷的體積比為1:1~2:1;所述無水甲醇和乙腈的體積比為2:1~3:1;所述無水甲醇和乙酸乙酯的體積比為2: I~3:1。
【文檔編號】C07D413/10GK103601723SQ201310581731
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月19日
【發(fā)明者】胡孟奇, 劉斐, 孫松 申請人:合肥遠志醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司