作為受體酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供下式(I)表示的喹唑啉類似物：其中A與雙環(huán)的5、6、7或8位碳的至少一個(gè)結(jié)合，并且其中環(huán)被最多兩個(gè)獨(dú)立的R3基團(tuán)取代。本發(fā)明還包括使用式(I)所示化合物作為I型受體酪氨酸激酶抑制劑和用于治療過度增生性疾病如癌癥的方法。
【專利說明】作為受體酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉類似物
[0001]本申請(qǐng)是2003年8月14日提交的美國專利申請(qǐng)10/642，440的部分繼續(xù)申請(qǐng)，并且要求2004年3月10日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/551，718的優(yōu)先權(quán)，每個(gè)所述申請(qǐng)都被全文并入本文作為參考。
[0002]發(fā)明背景_3] 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及I型受體酪氨酸激酶和相關(guān)激酶的新型抑制劑；包含該抑制劑的藥物組合物；和制備這些抑制劑的方法。該抑制劑可用于治療哺乳動(dòng)物特別是人的過度增生性疾病，如癌癥和炎癥。
_5] 2.【背景技術(shù)】
[0006]I型受體酪氨酸激酶家族包括四種緊密相關(guān)的受體:EGFR(ErbBl或 HER1)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER)、和 ErbB4 (HER4)(在 Riese 和 Stern 的Bioessays(1998)20:1-48 ;01ayioye 等人的 EMBO Journal(2000)19:3159-3167 ;和Schlessinger的Cell，(2002) 110:669-672中綜述)。這些是包含細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域的單次跨膜糖蛋白受體。另外，除了 ErbB3(其激酶結(jié)構(gòu)域沒有表現(xiàn)出酶活性)之外，所有的受體包含細(xì)胞內(nèi)活性酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。在活化時(shí)，這些受體發(fā)射胞外信號(hào)通過細(xì)胞溶質(zhì)到細(xì)胞核?；罨^程由配體通過多種不同激素中的一種結(jié)合于受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域引發(fā)。在配體結(jié)合時(shí)，誘導(dǎo)產(chǎn)生同型或異型的二聚化，其引起酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的活化和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域上的酪氨酸的磷酸化作用。因?yàn)檫€沒有描述過已知的ErbB2配體并且ErbB3缺乏活性激酶結(jié)構(gòu)域，這些受體必須進(jìn)行異型二聚化以引發(fā)應(yīng)答。然后磷酸酪氨酸募集必要的輔因子以引發(fā)幾種不同的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，包括raS/raf/MEI//MAPK和PI3K/AKT通道。引發(fā)的精確信號(hào)取決于存在什么配體，因?yàn)閷?duì)于不同通道的活化，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域不同。這些信號(hào)通道`通過抑制細(xì)胞程序死亡引起細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。
[0007]一些研究者已經(jīng)證明EGFR和ErbB2在癌癥進(jìn)展中的作用(在Salomon等人的 Crit.Rev.0ncol.Hematol.(1995) 19:183-232 ;Klapper 等人的 Adv.Cancer Res.(2000) 77，25-79 ；和 Hynes 和 Stern 的 Biochim.Biophys.Acta (1994) 1198:165-184 中綜述)。頭、頸和肺的鱗癌表達(dá)高水平的EGFR。此外，已經(jīng)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌和肺癌中發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)活性(constitutively active) EGFR。在全部乳腺癌的約30%中發(fā)生ErbB2過量表達(dá)。其還與其它人癌癥如結(jié)腸、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宮和前列腺的癌癥有關(guān)。ErbB2過量表達(dá)還與人癌癥中的較差預(yù)后有關(guān)，包括轉(zhuǎn)移、和早期復(fù)發(fā)。
[0008]I型酪氨酸激酶受體家族已經(jīng)成為抗癌研究的活躍領(lǐng)域(在Mendelsohn和Baselga, Oncogene (2000) 19:6550-6565 ;和 Normanno 等人，Endocrine-Related Cancer,(2003) 10:1-21中綜述)。EGFR和ErbB2信號(hào)通道的幾種抑制劑已經(jīng)在癌癥治療中表現(xiàn)出臨床有效性。赫賽汀(Here印tin)，抗ErbB2單克隆抗體的人源化形式，在1998年在美國被批準(zhǔn)用于乳腺癌。艾瑞莎(Iressa)和它賽瓦(Tarceva)為可期望在市場(chǎng)上買到的小分子EGFR抑制劑。另外，靶向中斷I型酪氨酸激酶受體信號(hào)通道的幾種其它的抗體和小分子處于臨床和臨床前開發(fā)中。例如，針對(duì)EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域的人源化抗體IMC-225表現(xiàn)出有效性并可能得到批準(zhǔn)。
[0009]發(fā)明概述
[0010]本發(fā)明提供抑制I型酪氨酸的化合物、生產(chǎn)這些化合物的方法、和包含所述化合物的藥物組合物。這種化合物，通常稱為喹唑啉類似物，可以用作可通過抑制I型受體酪氨酸激酶治療疾病的治療劑。它們還可以作為絲氨酸、蘇氨酸、和雙重特異性激酶的抑制劑。總的說來，本發(fā)明涉及以下通式I表示的喹唑啉衍生物:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.制備式12的化合物的方法，
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述式12的化合物選自:
3.如權(quán)利要求2的方法，其中所述式12的化合物為:
4.如權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在室溫或45°C至90°C下進(jìn)行。
5.如權(quán)利要求3的方法，其中所述反應(yīng)在室溫或45°C至90°C下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中所述適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷和四氫呋喃與水的混合物。
7.如權(quán)利要求3的方法，其中所述適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷和四氫呋喃與水的混合物。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中所述適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑為四氫呋喃與水的混合物。
9.如權(quán)利要求5的方法，其中所述適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷和四氫呋喃與水的混合物。
10.如權(quán)利要求9的方法，其中所述適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑為四氫呋喃與水的混合物。
11.如權(quán)利要求1的方法，其中所述碳二亞胺選自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、N, N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺和N, N’ - 二異丙基碳二亞胺。
12.如權(quán)利要求3的方法，其中所述碳二亞胺選自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、N, N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺和N, N’ - 二異丙基碳二亞胺。
13.如權(quán)利要求5的方法，其中所述碳二亞胺選自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、N, N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺和N, N’ - 二異丙基碳二亞胺。
14.如權(quán)利要求9的方法，其中所述碳二亞胺選自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、N, N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺和N, N’ - 二異丙基碳二亞胺。
15.如權(quán)利要求10的方法，其中所述碳二亞胺選自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、N, N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺和N, N’ - 二異丙基碳二亞胺。
16.如權(quán)利要求3的方法，其中所述試劑是甲苯磺酰氯和NaOH。
17.如權(quán)利要求5的方法，其中所述試劑是甲苯磺酰氯和NaOH。
18.如權(quán)利要求7的方法，其中所述試劑是甲苯磺酰氯和NaOH。
19.如權(quán)利要求8的方法，其中所述試劑是甲苯磺酰氯和NaOH。
20.如權(quán)利要求9的方法，其中所述試劑是甲苯磺酰氯和NaOH。
21.如權(quán)利要求10的方法，其中所述試劑是甲苯磺酰氯和NaOH。
22.權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求的方法，其還包括將式9化合物:
23.如權(quán)利要求22的方法，其中所述硫代CDI在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中進(jìn)行。
24.如權(quán)利要求23的方法，其中所述適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑是四氫呋喃和二氯乙烷的混合物。
25.如權(quán)利要求22的方法，其中所述加入式10是在室溫或45°C至90°C進(jìn)行的。
26.如權(quán)利要求24的方法，其中所述加入式10是在室溫或45°C至90°C進(jìn)行的。
27.如權(quán)利要求3、5、7-10或12-21中任一權(quán)利要求的方法，其還包括將具有下式的化合物
28.如權(quán)利要求27的方法，其中所述硫代CDI在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中進(jìn)行。
29.如權(quán)利要求28的方法，其中所述適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑是四氫呋喃和二氯乙烷的混合物。
30.如權(quán)利要求27的方法，其中所述加入(1?)-2-氨基丙-1-醇是在室溫或451:至901:進(jìn)行的。
31.如權(quán)利要求28的方法，其中所述加入(1?)-2-氨基丙-1-醇是在室溫或451:至901:進(jìn)行的。
32.如權(quán)利要求29的方法，其中所述加入(1?)-2-氨基丙-1-醇是在室溫或451:至901:進(jìn)行的。
【文檔編號(hào)】C07D239/94GK103772373SQ201310581100
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2004年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2003年8月14日
【發(fā)明者】埃利·華萊士, 喬治·托帕洛夫, 約瑟夫·雷西卡托斯, 亞歷山大·巴克梅爾特, 趙千 申請(qǐng)人:阿雷生物藥品公司