阿齊沙坦酯或其鹽的合成方法及其中間體和中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及阿齊沙坦酯或其鹽的合成方法、及其中間體和中間體的合成方法。本發(fā)明提供新的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，解決合成阿齊沙坦酯收率低，副產(chǎn)物多的問題。另外，本發(fā)明還提供了阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體及其兩種制備方法本發(fā)明在合成過程中，先引入阿齊沙坦酯的醇片段，先形成阿齊沙坦酯的部分，再合成環(huán)合結(jié)構(gòu)片段，反應(yīng)過程中避免了阿齊沙坦酸結(jié)構(gòu)中羰基二咪唑結(jié)構(gòu)存在活性氫發(fā)生副反應(yīng)導(dǎo)致的產(chǎn)率降低的問題，反應(yīng)產(chǎn)率得到了大幅提高，使得成品純化更為容易，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】阿齊沙坦酯或其鹽的合成方法及其中間體和中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及阿齊沙坦酯或其鹽的合成方法及其中間體和中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil、INN、代碼TAK-491)是一種選擇性血管緊張素II受體拮抗劑，具有降壓和中樞神經(jīng)作用。為阿齊沙坦的前體藥物，2010年4月28日，日本武田制藥公司(Takeda)所研發(fā)的該藥物完成了三期臨床試驗(yàn)，2011年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，該藥物為一種血管緊張素II受體拮抗劑，可單獨(dú)使用或與其它降血壓藥物一起使用，被視作坎地沙坦酯的下一代產(chǎn)品。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)，例如專利CN1946717，CN102344415和CN102731491中，阿齊沙坦酯的制
備均是如下式所示，先制備獲得阿齊沙坦酸后制備成酯，
[0004]
【權(quán)利要求】
1.合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，包括:先進(jìn)行水解成醇反應(yīng)，然后進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)得到阿齊沙坦酯或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，其特征在于:具體包括如下步驟: 1)將式(5)所示的化合物水解獲得式(4)所示的化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，其特征在于:所述的步驟3)中的式(6)化合物中X為鹵素或羥基，步驟3)是在堿性試劑存在，有機(jī)溶劑的條件下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，其特征在于:所述式(6)化合物中X為氯，步驟3)在碳酸鉀和丙酮體系中進(jìn)行反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一所述的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，其特征在于:所述步驟4)為將式(2)所示的化合物與氯甲酸酯反應(yīng)并關(guān)環(huán)制備獲得阿齊沙坦酯或其鹽；或?qū)⑹?2)所示的化合物與羰基二咪唑、碳酸酯、碳酸酯酸酐或光氣反應(yīng)制備獲得阿齊沙坦酯或其鹽。
6.式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體:
7.權(quán)利要求6所述式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: a.將式(4)所示的化合物與羥胺反應(yīng)制備獲得式(3)所示的化合物:
8.權(quán)利要求6所述式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: A.將式(4)所示的化合物與式(6)所示的化合物在堿性試劑存在，有機(jī)溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，制備獲得式(3’)所示的化合物:

9.權(quán)利要求7或8所述式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體的制備方法，其特征在于:所述式(6)化合物中X為氯。
10.權(quán)利要求7或8所述式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體的制備方法，其特征在于:所述式(4)所示的化合物為將式(5)所示的化合物水解獲得:
【文檔編號(hào)】C07D413/14GK103588765SQ201310557717
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年11月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月11日
【發(fā)明者】葉天健, 郁光亮, 張績(jī)生, 馬蘇旺 申請(qǐng)人:浙江永寧藥業(yè)股份有限公司