專利名稱：：一種合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，在催化劑存在下，通過反應(yīng)精餾技術(shù)合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法。
背景技術(shù)：
：雙(三甲基硅基)乙酰胺，簡(jiǎn)稱BSA，是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要作為中性硅烷化試劑應(yīng)用于氨基酸、羧酸、醇和酰胺的硅烷化保護(hù)中，特別是在頭孢類抗生素的合成中廣泛應(yīng)用。頭孢類抗生素是二十世紀(jì)70年以來國外發(fā)展最迅速、上市品種最多、速度最快的一類抗生素。由于其抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對(duì)e-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高、毒副反應(yīng)比半合成青霉素低、臨床療效好，故國內(nèi)外藥品市場(chǎng)中仍居各類抗生素的首位。在頭孢類抗生素的合成中，需將羥基或胺基上的活潑氫用硅烷化試劑保護(hù)起來，只進(jìn)行其他基團(tuán)的化學(xué)反應(yīng)。在硅烷化保護(hù)中，常用的硅烷化試劑主要包括酸性硅烷化試劑、堿性硅烷化試劑和中性硅烷化試劑。在這些硅垸化試劑中，酸性、堿性硅烷化試劑的優(yōu)點(diǎn)是便宜易得，缺點(diǎn)是反應(yīng)活性低，并需除去反應(yīng)中形成的副產(chǎn)，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。而中性硅烷化試劑由于具有反應(yīng)活性高、選擇性好、反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn)，而得到廣泛關(guān)注。由于BSA作為中性硅垸化試劑具有廣泛的用途，其合成研究引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。根據(jù)起始原料的不同，主要可分為兩大類三甲基氯硅垸法和六甲基二硅氮烷法。三甲基氯硅垸法是合成BSA的傳統(tǒng)方法，由Birkofer在1963年首先提出。該方法以乙酰胺為原料，和兩倍當(dāng)量的三甲基氯硅垸(TMCS)反應(yīng)，由于反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生氯化氫，所以反應(yīng)中必須加入大量的三乙胺，作為氯化氫的受體；此外，由于產(chǎn)物BSA和氯化氫作用易分解，所以反應(yīng)的選擇性不高。法國專利FR2574079提出一項(xiàng)合成BSA的路線，該方法以六甲基二硅氮烷為原料，先和乙酸酐反應(yīng)，再和三甲基氯硅烷和三乙胺反應(yīng)。雖然這個(gè)反應(yīng)只產(chǎn)生乙酰胺和三甲基氯硅垸反應(yīng)中一半量的三乙胺鹽酸鹽，但是它又產(chǎn)生了三甲基硅烷化的醋酸鹽。因此，在各種合成BSA的方法中，均普遍存在反應(yīng)收率低、選擇性差、產(chǎn)物易分解、環(huán)境污染大等問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)收率高、選擇性好、產(chǎn)品純度高、環(huán)境污染少的合成BSA的新方法。本發(fā)明提供的合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法，以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，以巰基雜環(huán)化合物為催化劑，通過反應(yīng)精餾技術(shù)合成高純度的雙(三甲基硅基)乙酰胺，在真空度0.010.09MPa，溫度100。C20(TC下，反應(yīng)120小時(shí)，生成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺。本發(fā)明所使用的催化劑是含巰基的雜環(huán)化合物，可以是2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑、2-巰基苯并惡唑和l-苯基-5-巰基-四氮唑的一種，并優(yōu)選為2-巰基苯并咪唑。本發(fā)明所述的三甲基硅基咪唑和乙酰胺的摩爾比可在一個(gè)較寬的變化范圍內(nèi)，通常在5:i至iji:5之間，并優(yōu)選在3:i至ij2:i之間。催化劑和乙酰胺的摩爾比可在一個(gè)較寬的變化范圍內(nèi)，通常在i:ioooo到i:ioo之間，并優(yōu)選在i:iooo到i:200之間。本發(fā)明的反應(yīng)溫度在10(TC200'C之間，并優(yōu)選在140'C18(TC之間。本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)間在120小時(shí)之間，并優(yōu)選在35小時(shí)之間。本發(fā)明的反應(yīng)是在減壓條件下進(jìn)行，壓力為真空度0.010.09MPa之間，并優(yōu)選在0.04-0.08MPa之l、司。與傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明所采用的方法是十分新穎的，具有如下特性l)采用巰基雜環(huán)化合物為催化劑，明顯加快了反應(yīng)的速度，提高了反應(yīng)的選擇性；2)由于催化劑的存在，避免了產(chǎn)物的分解，減少了副產(chǎn)物乙腈和硅醚的產(chǎn)生；3)采用反應(yīng)精餾技術(shù)來合成，簡(jiǎn)化了工藝流程，提高了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率；4)產(chǎn)物純度高、質(zhì)量好，不含鹵素離子。具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為全面的描述。實(shí)施例1在一帶恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、磁力攪拌和和1米精餾柱的250毫升三口瓶中加入33.6g(0.24mol)三甲基硅基咪唑和1.5g(O.Olmol)2-巰基苯并噻唑，并將12g(0.2mol)乙酰胺和33.68(0.24101)三甲基硅基咪唑的混合液加入到恒壓滴液漏斗。然后加熱，開磁力攪拌，減壓，控制反應(yīng)壓力為真空度0.08MPa，控制反應(yīng)釜溫度在160'C左右，從恒壓漏斗中緩慢滴加混合液，邊反應(yīng)邊精餾，收集9(TC以下的餾分即為BSA粗品，控制反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。然后，BSA粗品經(jīng)精餾得到高含量的BSA純品，收率85%，含量99.2%。比較例2在一帶恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、磁力攪拌和和1米精餾柱的250毫升三口瓶中加入33.6C0.24mo1)克三甲基硅基咪唑，并將12g(0.2mol)乙酰胺和33.6g(0.24mol)三甲基硅基咪唑的混合液加入到恒壓滴液漏斗。然后加熱，開磁力攪拌，減壓，控制反應(yīng)壓力為真空度0.08MPa，控制反應(yīng)釜溫度在16(TC左右，從恒壓漏斗中緩慢滴加混合液，邊反應(yīng)邊精餾，收集9(TC以下的餾分即為BSA粗品，反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)。然后，BSA粗品經(jīng)精餾得到BSA產(chǎn)品，收率63%,含量94.3%。實(shí)施例3-8類似于實(shí)施例1，控制反應(yīng)壓力為真空度0.08MPa，反應(yīng)溫度為16(TC,反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，改變催化劑的種類和催化劑的用量，反應(yīng)結(jié)果如下表(表一)表一不同催化劑種類和用量對(duì)反應(yīng)的影響11催化劑種類催化劑/乙酰胺三甲基硅咪收率(％)含量(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>類似于實(shí)施例1,采用2-巰基苯并咪唑?yàn)榇呋瘎?-巰基苯并咪唑和乙酰胺的摩爾比例為0.001:1,三甲基硅咪唑與乙酰胺的摩爾比例為2.4:i，改變反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力和反應(yīng)時(shí)間的條件，反應(yīng)結(jié)果如下表(表二)表二不同反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>權(quán)利要求1.一種合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法，其特征是以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，以巰基雜環(huán)化合物為催化劑，通過反應(yīng)精餾技術(shù)合成高純度的雙(三甲基硅基)乙酰胺，所述三甲基硅基咪唑與乙酰胺的摩爾比例為5∶1到1∶5之間，所述催化劑與乙酰胺的摩爾比例在1∶10000到1∶100之間，在真空度0.01～0.09MPa，溫度100℃～200℃下，反應(yīng)1～20小時(shí)，生成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的巰基雜環(huán)化合物催化劑為2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑、2-巰基苯并惡唑和l-苯基-5-巰基-四氮唑的一種。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所用的巰基雜環(huán)化合物催化劑為2-巰基苯并咪唑。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于三甲基硅基咪唑與乙酰胺的摩爾比例在3:i至U2:l之間。5、根據(jù)權(quán)利要求i所述的合成方法，其特征在于催化劑與乙酰胺的摩爾比例在l:iooo到i:200之間。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度在14(TC18(TC之間。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間在35小時(shí)之間。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)是在減壓條件下進(jìn)行，壓力為真空在0.04-0.08MPa之間。全文摘要本發(fā)明涉及一種合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法，是以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，以巰基化合物為催化劑，通過反應(yīng)精餾技術(shù)合成高純度的雙(三甲基硅基)乙酰胺，所述三甲基硅基咪唑與乙酰胺的摩爾比例為5∶1到1∶5之間，所述催化劑與乙酰胺的摩爾比例在1∶10000到1∶100之間，在真空度0.01～0.09MPa，溫度100℃～200℃下，反應(yīng)1～20小時(shí)，生成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺。具有反應(yīng)收率高、副產(chǎn)物少、產(chǎn)品純度好、污染少等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)C07F7/00GK101367827SQ200810120760公開日2009年2月18日申請(qǐng)日期2008年9月11日優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日發(fā)明者吳建平,王從敏,胡文江,陳思先申請(qǐng)人:浙江大學(xué);浙江胡涂硅有限公司