一種用于制備奧洛他定及其甲硅烷基中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的“一鍋法”方法，其用于通過式(Ⅲ)的中間體制備奧洛他定
【專利說明】一種用于制備奧洛他定及其甲硅烷基中間體的方法

【發(fā)明內(nèi)容】

[0001] 本發(fā)明涉及一種新的用于制備奧洛他定及其鹽、和反應(yīng)中間體的"一鍋法"方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 奧洛他定是{(11Ζ)-11-[3-(二甲氨基）亞丙基]-6，ll-二氫二苯并[b，e]氧雜卓- 2-基}乙酸的國際非專利藥品名，其具有下列結(jié)構(gòu)式(I)
[0004]
W
[0005] 并通常使用作為抗組胺劑和目前被商品化來治療與過敏和過敏性結(jié)膜炎相關(guān)的 眼部疾病，或也來治療蕁麻疹和皮炎。
[0006] 若干奧洛他定的合成法是已知的。這樣的合成法通常包括在以形成酯的保護(hù)基進(jìn) 行保護(hù)時、基于式(II)的稱為伊索克酸的底物的Wittig反應(yīng)
[0007]
[0008] ，和隨后的保護(hù)基的斷裂來提供所需化合物。
[0009] W02010/007056公開了通過Wittig反應(yīng)制備奧洛他定，所述Wittig反應(yīng)基于通過 以烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基(aralalkyls)或雜環(huán)酯化保護(hù)的或以酰胺形式保護(hù)的伊索克 酸來進(jìn)行。
[0010] W02010/121877公開了通過Wittig反應(yīng)的奧洛他定的制備，所述Wittig反應(yīng)基于 通過以&-C4烷基酯化作用保護(hù)的伊索克酸來進(jìn)行。
[0011] 這樣的合成法必須地需要在進(jìn)行Wittig反應(yīng)之前分離中間體，即受保護(hù)的伊索克 酸，和也需要在斷裂保護(hù)基的步驟之前，分離受保護(hù)的奧洛他定。這樣的分離包括繁重的回 收工作，所述中間體化合物的可能的提純和干燥。
[0012] 可以輕易地理解，在所述的工業(yè)的化學(xué)合成的框架中，每個包括中間產(chǎn)物的分離 的反應(yīng)步驟對于生產(chǎn)成本具有顯著的影響；因此具有連續(xù)的對于能夠工業(yè)上實現(xiàn)的合成過 程的研究，所述合成過程通過盡可能少的反應(yīng)步驟和不需要中間體的分離的方式而在工業(yè) 上實現(xiàn)。
[0013] 發(fā)明目的
[0014] 本發(fā)明的目的在于提供一種用于制備奧洛他定及其鹽的新的方法，其是工業(yè)應(yīng)用 和經(jīng)濟(jì)便捷的。
[0015] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種用于制備奧洛他定及其鹽的方法，其是"一鍋 法"，即它不包括中間體化合物的分離。
[0016] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種新的化合物，其作為在奧洛他定及其鹽的合成 法中的反應(yīng)中間體。
【具體實施方式】
[0017] 意外地發(fā)現(xiàn)，在非質(zhì)子溶劑中，以甲硅烷基化劑保護(hù)式（II)化合物的羧基來形成 式（II)化合物的甲硅烷基-酯衍生物，可以在同樣的反應(yīng)混合物中進(jìn)行Wittig反應(yīng)、斷裂所 述保護(hù)基然后直接地獲得奧洛他定或其鹽，因此不需要分離任何中間體化合物。
[0018] 因此，根據(jù)它的一個方面，本發(fā)明的一個主題是一種用于制備奧洛他定及其鹽的 方法，其包括:在非質(zhì)子溶劑中，通過甲硅烷基化劑保護(hù)式(II)的伊索克酸化合物
[0019]
[0020] 來提供式(III)的甲硅烷基-酯衍生物
[0021]
[0022]其中Ri、R2、R3選自烷基和苯基，在同樣的反應(yīng)溶液中進(jìn)行Wi 11 i g反應(yīng)，斷裂甲硅烷 基(si ly lie)保護(hù)基(_SiRiR2R3)和分離奧洛他定或其鹽，而不需要分離任何中間體化合物。
[0023] 藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的奧洛他定鹽，有利地是鹽酸鹽。
[0024] 所述非質(zhì)子溶劑優(yōu)選地具有大于或等于50°C的沸點(diǎn)，且有利地是醚，諸如四氫呋 喃(THF)、二噁烷、乙二醇二甲醚或其混合物。THF是優(yōu)選的溶劑。
[0025] 所述Wittig反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行，優(yōu)選地通過使用3-二 甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氫溴酸鹽和強(qiáng)堿，諸如氫化物，和在50°C和反應(yīng)混合物的沸 點(diǎn)之間的溫度下反應(yīng)，直到反應(yīng)完成為止。
[0026] 然后用水處理所述反應(yīng)混合物來斷裂所述甲硅烷基保護(hù)基，然后根據(jù)常規(guī)方法分 離奧洛他定(或其鹽）。
[0027] 根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，本發(fā)明的主題是一種用于制備奧洛他定及其鹽的方法， 其包括
[0028] (a)在非質(zhì)子溶劑中，使式（Π '）化合物與甲硅烷基化劑反應(yīng)，
[0029]
[0030]其中R表示氫或堿金屬，當(dāng)R是氫時，所述甲硅烷基化劑選自N，0_雙(三烷基-甲硅 烷基）乙酰胺、N，0-雙(烷基-二苯基-甲硅烷基）乙酰胺、N，0-雙(三苯基-甲硅烷基）乙酰胺 和六甲基二硅氮烷或，當(dāng)R是堿金屬時，所述甲硅烷基化劑選自（三烷基-甲硅烷基)氯化物、 (烷基-二苯基-甲硅烷基)氯化物、和(三苯基-甲硅烷基)氯化物；
[0031] (b)加入3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氫溴酸鹽到來自步驟(a)的反應(yīng)混合 物中，隨后加入強(qiáng)堿；
[0032] (c)添加水到來自步驟(b)的混合物中來斷裂甲硅烷基保護(hù)基;和
[0033] (d)分離奧洛他定和選擇性地將它轉(zhuǎn)化成它的鹽。
[0034] 對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，清楚的是，當(dāng)R是堿金屬時，式（Π '）的化合物是成鹽 形式的伊索克酸。優(yōu)選的堿金屬是鈉和鉀，但可以使用其它的伊索克酸鹽。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施例，R是氫原子，因此化合物（Π '）相當(dāng)于化合物(II)，即 相當(dāng)于未成鹽的伊索克酸。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"烷基"定義飽和、直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的烷基衍生 物，所述烷基衍生物優(yōu)選地具有1 -4個碳原子，如選自甲基、乙基、異丙基和叔丁基。
[0037] 優(yōu)選的三烷基-甲硅烷基基團(tuán)選自三甲基-甲硅烷基，三乙基-甲硅烷基，二甲基異 丙基-甲硅烷基，二乙基異丙基-甲硅烷基，叔丁基二甲基-甲硅烷基，三異丙基-甲硅烷基和 二叔丁基-甲硅烷基。
[0038] 優(yōu)選的N，0-雙（三烷基-甲硅烷基）乙酰胺基團(tuán)是N，0-雙（三甲基-甲硅烷基）乙酰 胺基團(tuán)。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施例，R是氫原子和所述甲硅烷基化劑是N，0_雙(三甲基- 甲硅烷基）乙酰胺。
[0040] 用于步驟(a)的非質(zhì)子溶劑是如上定義。
[0041] 如上所述，步驟(b)的反應(yīng)溫度被包括在50°C和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度之間，有利 地在50°C和70°C之間，優(yōu)選地為大約60°C。
[0042] 所述使用的強(qiáng)堿優(yōu)選地為氫化物，有利地為氫化鈉，但也能夠使用其它的強(qiáng)堿。 [0043]注意到3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的量對于式（II)和（Π '）的化 合物轉(zhuǎn)換為奧洛他定具有影響。特別地，已經(jīng)注意到在3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物 氫溴酸鹽和式（II)和（Π '）的起始化合物之間的摩爾當(dāng)量比大于2,例如被包括在2和4之 間，優(yōu)選地為大約2.5時，使得起始化合物幾乎完全轉(zhuǎn)化為奧洛他定。
[0044] 初始產(chǎn)品（II)或（Π '）/3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氫溴酸鹽/強(qiáng)堿(特別 地為氫化鈉)之間的摩爾當(dāng)量比，優(yōu)選地是大約1/2-4/5-10,有利地為大約1/2.5/8。
[0045] Wittig反應(yīng)的步驟(b)是在數(shù)小時內(nèi)完成，例如在2-4小時內(nèi)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以通過常見的色譜技術(shù)的方式跟蹤它的趨向。
[0046] 在反應(yīng)結(jié)束時，所述反應(yīng)混合物優(yōu)選地被淬滅，例如通過加入THF/水溶液進(jìn)行淬 滅。
[0047] 在步驟(c)中，添加水到所述反應(yīng)混合物來斷裂甲硅烷基團(tuán)。
[0048]隨后，有用的但并非嚴(yán)格要求的是，用有機(jī)溶劑(例如甲苯和/或THF)提取，然后酸 化，以在分離所需化合物之前移除可能的雜質(zhì)和反應(yīng)副產(chǎn)物。
[0049] 在步驟(d)中，依據(jù)常規(guī)方法分離奧洛他定，例如通過以合適的溶劑進(jìn)行萃取來分 離，和如果需要，如此獲得的奧洛他定可以被轉(zhuǎn)化為一種它的鹽，例如根據(jù)一個優(yōu)選的實施 例，轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。
[0050] 根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，本發(fā)明的一個主題是用于制備奧洛他定及其鹽的方法， 其包括
[00511 e)在THF中，使式（II)的伊索克酸化合物與N，0_雙（三甲基-甲硅烷基）乙酰胺反 應(yīng)，
[0052:
[0053] 因此形成式（IIΓ )的中間體化合物
[0054]
[0055] 其中Me代表甲基；
[0056] f)添加在THF中的3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的懸浮液到來自步 驟(e)的反應(yīng)混合物，然后添加氫化鈉到如此形成的混合物中，并允許其反應(yīng)，有利地在60 °C下反應(yīng)大約3小時；
[0057] g)淬滅所述反應(yīng)，例如通過加入THF和水的混合物進(jìn)行淬滅；
[0058] h)添加水來斷裂甲硅烷基保護(hù)基；
[0059] i)分離這樣獲得的奧洛他定或?qū)⑺D(zhuǎn)化成它的鹽，例如鹽酸鹽；
[0060] j)可選地，提純奧洛他定或其鹽。
[0061 ]所述化合物（ΙΙΓ)相當(dāng)于式（III)的化合物，其中代表甲基。
[0062] 如上所述，在斷裂保護(hù)基的步驟(h)之后，雖然沒有嚴(yán)格地要求，有益的是，可以用 有機(jī)溶劑進(jìn)行提取，例如用甲苯和/或THF，然后酸化，以在分離所需化合物之前移除可能的 雜質(zhì)和反應(yīng)副廣品。
[0063] 用于萃取步驟（i)的溶劑可以是容許提取奧洛他定的任何溶劑及其混合物;作為 一個說明性的例子，可以使用THF混合物或衍生物、和它的醇，例如2-甲基THF和2-丙醇的混 合物。
[0064]本說明書的實驗部分提供了詳細(xì)合成的說明性的例子
[0065] 式(III)的中間體化合物和式(IIΓ )的中間體化合物，即6，11-二氫-11-氧代二苯 并[b，e]氧雜卓-2-乙酸的三甲基-甲硅烷基酯，是新型化合物，并表示本發(fā)明的另一個主 題。根據(jù)本發(fā)明的過程這樣化合物沒有被分離，但是可以分離來核實反應(yīng)的正確發(fā)展或用 于其它的化合物的制備。
[0066] 相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的過程的優(yōu)點(diǎn)是清楚的。不需要任何中間體化合物的分 離和羧基的保護(hù)反應(yīng)，Wittig反應(yīng)和隨后的去保護(hù)反應(yīng)都可以發(fā)生在同樣的反應(yīng)混合物 中，因此除去了無用的過程的需要，并以這種方式減少了過程的工業(yè)成本。在這種方式中， 使用的溶劑的量也被降低。
[0067]實驗部分
[0068] 實施例1
[0069] 奧洛他定鹽酸鹽的合成
[0070] 在室溫下和在氬保護(hù)氣氛下，準(zhǔn)備在無水THF(20ml)中的6，11-二氫-11-氧代-二 苯并[b，e]氧雜卓-2-乙酸（5.(^，18.64111111〇1，1叫）。添加叱0-雙(三甲基-甲硅烷基）乙酰胺 (4.56ml，18.64mmol，leq)和攪拌所述溶液1小時。在室溫下和在氬保護(hù)氣氛下，準(zhǔn)備在無水 THF(80ml)中的3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的懸浮液（23.7g，46.6mmol， 2.5eq)。然后添加預(yù)先制備的三甲基甲硅烷酯溶液到該懸浮液中，繼之添加氫化鈉(在礦物 油中，60%，6.08g，152. lmmol，7.85eq)。在60°C加熱得到的混合物3小時，并通過LC-MS監(jiān)測 原料的消耗。將所述反應(yīng)混合物冷卻到0 °C并謹(jǐn)慎地用40ml的THF/H20 1/1 (V/V)淬滅。在用 水（100ml)稀釋之后，用甲苯（100ml)沖洗所述混合物和用2-甲基THF( 100ml)清洗兩次。用 37 %鹽酸(8ml)酸化所述水相到pH 1，然后用甲苯（100ml)沖洗。添加乙酸鈉達(dá)到pH 5，并用 2-甲基THF/2-丙醇2:1(￥八）（30〇!111)的混合物萃取兩次。在減壓下蒸發(fā)有機(jī)層。用丙酮 (90ML)溶解粗物質(zhì)(8.7g)并用37%鹽酸酸化，獲得奧洛他定鹽酸鹽的順式異構(gòu)體的沉淀。 過濾該白色固體并用丙酮清洗。產(chǎn)率= 55%。
【主權(quán)項】
1. 用于制備式(I)的奧洛他定或其鹽的方法，其包括:在非質(zhì)子溶劑中，通過甲娃烷基化劑來保護(hù)式(II)的伊索克酸來給出式(III)的其甲娃烷基醋衍生物其中Ri、R2、R3選自烷基和苯基;在同樣的反應(yīng)溶液中進(jìn)行Wittig反應(yīng);斷裂保護(hù)基并獲 得奧洛他定或其鹽，而不需要分離任何中間體化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于使用3-二甲基氨基丙基Ξ苯基憐漠化物氨 漠酸鹽和強(qiáng)堿來進(jìn)行所述Wittig反應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項所述的方法，其特征在于： (a) 在非質(zhì)子溶劑中，使式（Π '）的化合物與甲娃烷基化劑反應(yīng)，其中R表示氨或堿金屬，當(dāng)R是氨時，所述甲娃烷基化劑選自N，0-雙(Ξ烷基-甲娃烷基） 乙酷胺、N，0-雙(烷基-二苯基-甲娃烷基）乙酷胺、N，0-雙(Ξ苯基-甲娃烷基）乙酷胺和六甲 基二娃氮燒或，當(dāng)R是堿金屬時，所述甲娃烷基化劑選自（Ξ烷基-甲娃烷基)氯化物、（烷基- 二苯基-甲娃烷基)氯化物、和(Ξ苯基-甲娃烷基)氯化物； (b) 加入3-二甲基氨基丙基Ξ苯基憐漠化物氨漠酸鹽到來自步驟(a)的反應(yīng)混合物中， 并隨后加入強(qiáng)堿； (C )添加水到來自步驟(b)的溶液中來斷裂甲娃烷基保護(hù)基;和 (d)分離奧洛他定和選擇性地將它轉(zhuǎn)化成它的鹽。4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于： e)在THF中，使式(II)的伊索克酸化合物與N，0-雙(Ξ甲基-甲娃烷基）乙酷胺反應(yīng)，因此形成式(IIΓ )的中間體化合物其中Me代表甲基； f) 添加在THF中的3-二甲基氨基丙基Ξ苯基憐漠化物氨漠酸鹽懸浮液到來自步驟(e) 的反應(yīng)混合物，然后添加氨化鋼到如此形成的混合物中，并允許其反應(yīng)； g) 澤滅所述反應(yīng). h) 添加水； i) 分離運(yùn)樣獲得的奧洛他定或?qū)⑺D(zhuǎn)化成它的鹽； j) 可選地，提純奧洛他定或其鹽。5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于:所述非質(zhì)子溶劑是酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述酸選自四氨巧喃(THF)、二嗯燒、乙二醇 二甲酸和它們的混合物。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于所述強(qiáng)堿是氨化鋼。8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中添加鹽酸到相（i)中，和分離奧洛他定 鹽酸鹽。9. 根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一項所述的方法，其特征在于R是氨原子，和所述甲娃烷基化 劑是N，0-雙(Ξ甲基-甲娃烷基）乙酷胺。10. 根據(jù)權(quán)利要求4-9中任一項所述的方法，其中步驟（i)的所述溶劑是2-甲基-THF和 2-丙醇。11. 根據(jù)權(quán)利要求2-10中任一項所述的方法，其中化合物（II)或（Π '）/3-二甲基氨基 丙基Ξ苯基憐漠化物氨漠酸鹽/強(qiáng)堿的比率是大約1/2.5/8。12. 根據(jù)權(quán)利要求2-11中任一項所述的方法，其特征在于，在保護(hù)基斷裂步驟(C)和化） 之后，進(jìn)行用有機(jī)溶劑萃取的步驟，然后添加酸來移除可能的雜質(zhì)和反應(yīng)副產(chǎn)品。13. 式(虹）的化合物其中化、R2、R3選自烷基和苯基。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中Ri、R2、R3代表甲基，所述化合物是具有式（虹'） 的6,11-二氨-11-氧代二苯并[b，e]氧雜卓-2-乙酸的Ξ甲基-甲娃烷基醋
【文檔編號】C07F7/18GK105849095SQ201480060134
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年11月4日
【發(fā)明人】保羅·瑪麗亞·法里納, 勒內(nèi)·伊格納西奧·羅德里格斯·庫列爾, 斯特凡諾·邁奧拉納, 奧爾多·比安奇, 費(fèi)代里卡·科隆博, 加布里埃爾·蒂帕諾
【申請人】化學(xué)實驗室國際股份公司