一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)合成領(lǐng)域，特別設(shè)及一種一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基 己豆酸鹽酸鹽的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 反式-4-二甲基氨基己豆酸是抗腫瘤藥來那替尼（Neratinib)與阿法替尼 (Afatinib)重要的中間體。由于反式-4-二甲基氨基己豆酸含有a, 0-不飽和幾基結(jié)構(gòu)，作為 Michael受體，與相應(yīng)蛋白酶上的親核基團(tuán)發(fā)生加成作用，形成共價(jià)鍵而發(fā)生生物效應(yīng)。反 式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 已有反式-4-二甲基氨基己豆酸的合成路線主要是W己豆酸為起始物料:選用不 同的保護(hù)基團(tuán)（甲氧基或=甲基氯硅烷)與簇基形成醋，再引入二甲胺基，脫保護(hù)得到目標(biāo) 化合物。
[0005] 如南京理工大學(xué)劉帥的碩±學(xué)位論文：《醫(yī)藥中間體4-二甲氨基己豆酸的合成與 表征》(南京理工大學(xué)，2010)，提到的路線如下：
[0mAl
[0007]中國專利CN 100537518CU4-氨基-2-下締酷氯的合成W及其在制備3-氯基哇嘟 中的應(yīng)用》，惠氏公司，申請?zhí)?CN200480007723.9)中的技術(shù)路線如下：
[00(
[0009] W上路線對工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備與操作都有較高的要求，操作步驟較為復(fù)雜，且所得 產(chǎn)品收率和純度均偏低。
[0010] 《化學(xué)研究與應(yīng)用》第27卷第8期，4-二甲氨基己豆酸的合成工藝研究，褚朝森等提 供路線如下：
[0011
[0012] 該路線工藝中設(shè)及柱層析過程，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中工藝復(fù)雜、產(chǎn)品純度低等問題，提供一種物料 來源廣、成本低、產(chǎn)品純度高的一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽的方 法。
[0014] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0015] -種一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽的方法，包括如下步驟： 用反式己豆酸醋與漠代下二酷亞胺反應(yīng)生成反式-4-漠代己豆酸醋，然后加入二甲胺發(fā)生 縮合反應(yīng)生成反式-4-二甲基胺基己豆酸醋，加堿水解得到產(chǎn)品;反應(yīng)方程式如下：
[0016]
[0017] 在上述技術(shù)方案中，所述反式己豆酸醋為反式己豆酸甲醋或者反式己豆酸乙醋或 者反式己豆酸異丙醋或者反式己豆酸異下醋或者反式己豆酸叔下醋。
[0018] 在上述技術(shù)方案中，反式己豆酸醋與漠代下二酷亞胺生成反式-4-漠代己豆酸醋 的反應(yīng)為:室溫下，在反應(yīng)容器中投入反式己豆酸醋、漠代下二酷亞胺、過氧苯甲酯、有機(jī)溶 劑I，反應(yīng)得反式-4-漠代己豆酸醋溶液。
[0019] 作為優(yōu)選地，所述反式己豆酸醋、漠代下二酷亞胺、過氧苯甲酯的摩爾比為1.00: 1.00~1.50:0.02~0.04,所述有機(jī)溶劑I為氯仿或者乙酸乙醋或者四氯化碳，反應(yīng)時(shí)間為9 ~15虹。
[0020] 作為優(yōu)選地，所述反式-4-漠代己豆酸醋與二甲胺的縮合反應(yīng)為：室溫下，在容器 中滴加二甲胺水溶液，滴加溫度為-10~25°C，反應(yīng)得到反式-4-二甲基胺基己豆酸醋溶液。 [0021 ] 作為優(yōu)選地，所述二甲胺與反式己豆酸醋的摩爾比為1.5~3.0 :1.0，反應(yīng)時(shí)間為 0.5~1.5虹。
[0022] 在上述技術(shù)方案中，所述反式-4-二甲基胺基己豆酸醋加堿水解得到產(chǎn)品的反應(yīng) 為:室溫下，在容器中滴加堿溶液，滴加溫度為-10~25°C，反應(yīng)1.5~3.化r，分離水層，調(diào)pH 值到1~2,減壓濃縮，在濃縮液中加入有機(jī)溶劑II，攬拌1.0~1.化r，過濾，在濾液中加入有 機(jī)溶劑III，攬拌，析晶，得到產(chǎn)品。
[0023] 作為優(yōu)選地，所述堿溶液為氨氧化鋼或者氨氧化鐘或者氨氧化巧，所述堿與反式 己豆酸醋的摩爾比為1.00~2.00:1.00。
[0024] 作為優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑II為二甲基甲酯胺或者四氨巧喃或者乙臘或者異丙 醇，所述有機(jī)溶劑HI為丙酬或者乙酸乙醋或者乙酸下醋。
[0025] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明提供了一種新的合成方法，W反式己豆酸醋為起始 物料，經(jīng)末端甲基漠化后與二甲胺發(fā)生縮合反應(yīng)，再水解，得到反式二甲基胺基己豆酸鹽酸 鹽，共=步反應(yīng)，采用"一鍋法"制備，不僅操作步驟簡單，而且得到的是高純度的產(chǎn)品。本方 法用物料來源廣、成本低、環(huán)保、總產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度好，操作簡單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[00%] W下實(shí)施例中均采用一鍋法，W反式己豆酸醋為起始物料，經(jīng)末端甲基漠化后與 二甲胺發(fā)生縮合反應(yīng)，再水解，得到反式二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽。按照W下路線進(jìn)行反 應(yīng)：
[0027]
[002引實(shí)施例1
[0029] 制備反式二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽，按照如下步驟操作：
[0030] 1、反式-4-漠代己豆酸醋的制備
[0031] 室溫下，于1000 ml四口反應(yīng)瓶中依次投入50.0g(0.4995mol)反式己豆酸甲醋、 89.3旨(0.50111〇1)漠代下二酷亞胺、3.5旨(0.011]1〇1)過氧苯甲酯及250.01111氯仿。投料畢，開啟 攬拌至回流反應(yīng)10.0虹，攬拌降至室溫，得反式-4-漠己豆酸甲醋氯仿溶液。
[0032] 2、反式-4-二甲基胺基己豆酸的制備
[0033] 室溫下，在步驟1的四口反應(yīng)瓶中緩慢滴加 100.Og 33%二甲胺水溶液 (0.7320mo 1)，滴加溫度在-10~25°C，滴加時(shí)間為0.化，滴畢，攬拌反應(yīng)0.化r，得反式-4-二 甲基胺基己豆酸甲醋氯仿溶液。
[0034] 3、反式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽的制備
[0035] 室溫下，在步驟2的四口反應(yīng)瓶中緩慢滴加500ml Imol/L氨氧化鋼水溶液 (0.5mol)，滴加溫度在-10~25°C，滴加時(shí)間為0.化，滴畢，室溫?cái)埌璺磻?yīng)3.化r，反應(yīng)畢，分 離水層，用鹽酸調(diào)抑二1~2，減壓濃縮溶液至盡，殘留物中加入180.0 ml二甲基甲酯胺(DMF) 攬拌1.化r，過濾，濾液加入60.Oml丙酬，室溫?cái)埌柽^夜析晶，得到反式-4-二甲基胺基己豆 酸鹽酸鹽37.2g(0.2246mol)，摩爾收率45% ,HPLC純度為99.8%。
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 制備反式二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽，按照如下步驟操作：
[003引1、反式-4-漠代己豆酸醋的制備
[0039] 室溫下，于500ml四口反應(yīng)瓶中依次投入11.4g(0.1mol)反式己豆酸乙醋、26.7g (0.15111〇1)漠代下二酷亞胺、0.93旨(0.004111〇1)過氧苯甲酯及114.01111乙酸乙醋。投料畢，開 啟攬拌至回流反應(yīng)15.0虹，攬拌降至室溫，得反式-4-漠己豆酸乙醋氯仿溶液。
[0040] 2、反式-4-二甲基胺基己豆酸的制備
[0041 ] 室溫下，在步驟1的四口反應(yīng)瓶中緩慢滴加40 .Sg 33%二甲胺水溶液(0.30mol)， 滴畢，攬拌反應(yīng)1.化r，得反式