一種ε-三氟甲基取代酰胺制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種ε?三氟甲基取代酰胺的制備方法，將銅催化劑、堿和togni試劑溶解在有機溶劑中，加入2?烯丙基苯甲醛類化合物和吡咯烷形成反應(yīng)體系，反應(yīng)體系在室溫下反應(yīng)10小時，經(jīng)后處理得到ε?三氟甲基取代酰胺；該方法反應(yīng)收率良好，對于合成ε?三氟甲基取代酰胺類天然產(chǎn)物或藥物具有良好的應(yīng)用前景。
【專利說明】
_種ε-三氟甲基取代酰胺制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種ε-三氟甲基取代酰胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含三氟甲基的化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料等領(lǐng)域，研究表明，三氟甲基 (CF3)具有強吸電子性、親脂性和穩(wěn)定的C-F鍵等特性，將其引入到有機化合物中能夠顯著 改變其酸性、偶極距、極性、親脂性以及化學(xué)和代謝穩(wěn)定性。在金屬有機化學(xué)研究的推動下， C-H鍵的直接三氟甲基化反應(yīng)取得重大突破，2011年，Buchwald等發(fā)現(xiàn)在[(MeCN)4Cu]-PF 6的 催化下，親電三氟甲基化Togni試劑與未活化的烯烴反應(yīng)可生成三氟甲基化的烯丙基化合 物。至此，烯烴雙鍵的雙官能團化型三氟甲基化反應(yīng)得到了廣泛應(yīng)用，通過一鍋法可同時構(gòu) 建C-CF 3鍵和C-Z鍵(Z為碳、氧、氮或鹵素）。
[0003]

[0004] 劉心元、譚斌課題組圍繞非活化烯烴三氟甲基化開展了一系列CF3自由基引發(fā)非 活性烯烴和遠程的sp 3C-H鍵官能化的研究工作。然而，此類反應(yīng)的Sp2C-H鍵官能團化并未見 報道。
[0005]
[0006] 酰胺基團是許多天然產(chǎn)物及具有生物活性化合物的核心結(jié)構(gòu)單元，ε_三氟甲基取 代酰胺的合成對拓展具有特殊化學(xué)功能的酰胺分子(包括醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細化學(xué)品及其中間 體等)有著重要的意義。發(fā)展CF 3自由基引發(fā)非活性烯烴和遠程的sp2C_H鍵的雙官能化的研 究工作，可以高效的合成ε-三氟甲基取代酰胺。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種由cf3自由基引發(fā)非活性烯烴的官能化和遠程Sp2C-H鍵的官能 化，一鍋法高效構(gòu)建起了 ε-三氟甲基取代的酰胺化合物的制備方法，反應(yīng)收率良好，對于合 成ε_三氟甲基取代酰胺類天然產(chǎn)物或藥物具有良好的應(yīng)用前景。
[0008] -種ε_三氟甲基取代酰胺的制備方法，包括如下步驟：
[0009] 將銅催化劑、堿和結(jié)構(gòu)式ΙΠ 所示的toghni試劑溶解在有機溶劑中，加入結(jié)構(gòu)式Π 所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物和吡咯烷形成反應(yīng)體系，反應(yīng)體系在室溫下反應(yīng)10小時， 經(jīng)后處理得到結(jié)構(gòu)式I所示的ε-三氟甲基取代酰胺。
[0010] 所述的togni試劑為1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1Η)_酮，結(jié)構(gòu)如式ΙΠ 所示： III
[0011]
[0012] 所述的2-烯丙基苯甲醛類化合物結(jié)構(gòu)如式Π 所示：
[0013]
[0014]所述的ε_三氟甲基取代酰胺結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0015]
[0016] 式I和式Π 中，R1為氫原子、甲基、甲氧基、亞甲二氧基、氟原子、氯原子、苯基、對甲 苯基、對甲氧基苯基或噻吩基。
[0017] 所述的堿為碳酸鉀，所述的催化劑為硫酸銅，所述的有機溶劑為Ν，Ν_二甲基甲酰 胺。
[0018] 所述的銅催化劑、堿、togni試劑、結(jié)構(gòu)式Π 所示的化合物和吡咯烷的摩爾比為 0·1:1·5:1·5:1:1·5〇
[0019] 所述的反應(yīng)只需在室溫下進行，最優(yōu)的反應(yīng)時間為10小時。
[0020] 優(yōu)選條件的反應(yīng)路線如下：
[0021]
[0022]所述的反應(yīng)完全后采用加水淬滅、萃取、有機相經(jīng)洗滌、干燥和柱層析分離等技術(shù) 進行后處理，以得到高純度的產(chǎn)物。
[0023]所述的萃取可采用乙酸乙酯作為萃取劑。
[0024]所述的洗滌可采用飽和食鹽水洗。
[0025]所述的柱層析分離的條件為:硅膠300-400目，洗脫液:石油醚/乙酸乙酯的體積比 為 3/1〇
[0026]所訴的吡咯烷同樣適用于哌啶、哌嗪環(huán)狀胺類化合物或二芐基、二乙基、二環(huán)己 基、二異丙基、甲基芐基、甲基丁基胺類化合物。
[0027]所訴的2-烯丙基苯甲醛類化合物同樣適用于烯丙位含有甲基、乙氧基或酯基的2-烯丙基苯甲醛類化合物。
[0028]同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：1、首次實現(xiàn)非活性烯烴三氟甲基化引發(fā) 的遠程sp2C_H鍵官能化反應(yīng);2、反應(yīng)同時形成碳-三氟甲基和酰胺化學(xué)鍵，具有高度的原子 和步驟經(jīng)濟性;3、實現(xiàn)了一系列ε-三氟甲基取代酰胺的合成，底物適用范圍廣，官能團兼容 性好，反應(yīng)在室溫下進行，操作簡單，具有良好應(yīng)用前景。故本發(fā)明具有較大的理論創(chuàng)新價 值以及實施價值。
【具體實施方式】
[0029] 實施例1
[0030] 取一支干燥的反應(yīng)管，稱入硫酸銅（4.〇11^，0.0251]1111〇1)、碳酸鉀（5211^， 0.375111111〇1)、1-(三氟甲基)-1，2-苯碘酰-3(1!〇-酮1(118.51^，0.375111111〇1)，抽真空換氮氣， 置換三次，然后加入溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺的2-烯丙基苯甲醛la(36.5mg，0.25mmol) 和吡咯烷2&(26.011^，0.375111111 〇1)。反應(yīng)在室溫下攪拌1011后，加1011^水淬滅，用乙酸乙酯 (10mL)萃取三次，合并后用飽和食用水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥。有機相濃縮后用硅膠 (300-400目）柱層析分離（洗脫液:石油醚/乙酸乙酯的體積比為3/1)得到57mg無色液體 3aa，收率80 %。產(chǎn)物核磁分析咕 NMR(400MHz，CDC13)δ7 · 35-7 · 18(m，4H)，3 · 65(t，J = 7 · 0Hz， 2H),3.15(t ,J = 6.7Hz,2H),2.72(t ,J = 7.7Hz,2H),2.18-2.03(m,2H),2.01-1.81(m,6H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)Sl69.5，137.4，137.0，131.2，129.0，127.1(q，J = 274.9Hz)，126.4， 126.1,48.7,45.4,33.2(q，J = 28.3Hz) ,31.7,25.9,24.5，23.0(q，J = 2.9Hz) ;19F 匪R (375MHz，αχη3)δ-66· 2 ;HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi9F3N0(M+H)+286.1419，found286.1417. 反應(yīng)式如下：
[0031；
[0032] 實施例2
[0033] 除用結(jié)構(gòu)式lb所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率：81%，無色液體。 1Η匪R(600MHz， CDCl3)57.14-7.08(m,lH) ,7.06-7.00(m,2H) ,3.64(t,J = 7.1Hz,2H) ,3.16(t,J = 6.7Hz, 2H),2.69(t,J=7.7Hz,2H),2.34(s,3H),2.15-2.05(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.88-1.81 (m，4H); 13C 匪R(151MHz，CDC13)δ169·7,138.9,137.2,134.6,130.2,127.l(q，J= 274.9Hz),127.0,126.1,48.8,45.4,33.3(q,J=28.4Hz),31.8,26.0,24.6,23.1(q,J= 2.8Hz),21.3; 19F 匪R(565MHz，CDCl3)S-66.2;HRMS(ESI)calcd for Ci6H2iF3N0(M+H)+ 300.1575,found300.1571.
[0034] 反應(yīng)式如下： 12345
2 _______ 3 除用結(jié)構(gòu)式lc所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 4 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:75%，無色液體;1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 5 57.14(d ,J = 8.5Hz,lH),6.86(dd ,J = 8.5,2.7Hz,lH),6.76(d ,J = 2.7Hz,lH),3.79(s,3H), 3.64(t ,J = 7.1Hz,2H),3.16(t ,J = 6.7Hz,2H),2.64(t ,J = 7.7Hz,2H),2.12-2.03(m,2H), 2.00-1.93(m，2H),1.90-1.81(m，4H);13C NMR(151MHz，CDC13)S169.2,158.0,138.4,130.7, 128.8,127. l(q, J = 276.5Hz) ,114.7, 111 .4,55.4,48.7,45.4,33.2(q，J = 28.4Hz) ,30.9, 25.9,24.5,23.2(q，J=2.8Hz);19F 匪R(565MHz，CDCl3)S-66.l;HRMS(ESI)calcd for C16H21F3NO2 (M+H) +316 · 1524，found 316 · 1522 ·
[0038] 反應(yīng)式如下：
[00391
[0040] 實施例4
[0041] 除用結(jié)構(gòu)式Id所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:84%，無色液體;1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 57.20-7.14(m,lH),6.79-6.73(m,2H),3.81(s,3H),3.63(t,J=7.0Hz,2H),3.18(t,J= 6.7Hz, 2H) ,2.72(t,J = 7.7Hz,2H),2.15-2.05(m,2H),1.98-1.94(m,2H) ,1.88-1.82(m, 4H);13C NMR(151MHz,CDC13)S169.5,159.9,139.4,130.0,127.7,127.1 (q，J = 276.6Hz)， 115 · 2, 111 .3，55.2,48.9,45.4,33.2(q，J = 28.4Hz) ,32.0,26.0,24.5，23.0(q，J = 2.9Hz); 匪R(565MHz，CDCl3)S-66.2;HRMS(ESI)calcd for Ci6H2iF3N〇2(M+H)+316· 1524，found 316.1524.反應(yīng)式如下：
[00421
12345 實施例5 2 除用結(jié)構(gòu)式le所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:70%，無色液體; 1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 56.72-6.68(m,2H),5.97(s,2H) ,3.62(t,J = 7.0Hz,2H) ,3.18(t,J = 6.7Hz,2H),2.63(t,J =7.6Hz，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.99-1.94(m，2H)，1.89-1.80(m，4H);13C 匪R(151MHz, CDC13)S169.0,148.1,145.9,131.4,130.6,127. l(q，J = 276.6Hz) ,109.5,106.4,101.3， 48.8,45.5,33. l(q，J = 28.5Hz) ,31.6,26.0,24.5,23.3(q，J = 2.7Hz) ;19F 匪R(565MHz， CDCl3)S-66.1;HRMS(ESI)calcd for Ci6Hi9F3N03(M+H)+330· 1317，found 330.1301. 3 反應(yīng)式如下： 4
[0046]
5 實施例6
[0048] 除用結(jié)構(gòu)式If所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:85%，無色液體; 1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 57.21(dd ,J = 8.5,5.3Hz,lH),7.06-7.00(m,lH),6.94(dd ,J = 8.5,2.7Hz,lH),3.64(t ,J = 7.1Hz,2H),3.16(t ,J = 6.7Hz,2H),2.68(t ,J = 7.8Hz,2H),2.15-2.04(m,2H),2.01-1.93 (m，2H)，1.9hl.81(m，4H); 13CMMR(151MHz，CDCl3)Sl68.0(d，J = 2.1Hz)，161.0(d，J = 246.9Hz) ,138.9(d,J = 6.4Hz) ,132.9(d,J = 3.5Hz) ,131.2(d,J = 7.8Hz) ,127.0(q,J = 276.2Hz) ,116.0(d,J = 21.0Hz), 113.1 (d,J = 22.6Hz) ,48.7,45.5,33.2(q,J = 28.6Hz), 31.1,25.9,24.5, 23.2(q，J = 3.0Hz) ;19F NMR(565MHz,CDCl3)S-66· 2,-115.7;HRMS(ESI) calcd for Ci5Hi8F4N0(M+H)+304.1325,found 304.1315.
[0049] 反應(yīng)式如下：
[0050]
[0051]
[0052] 除用結(jié)構(gòu)式lg所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:59%，無色液體; 1H NMR(600MHz，⑶Cl3) δ7·32-7.27(m，lH)，7.06-7.01(m，1H)，7.00-6.95(m 1H),3.76-3.69(m，lH),3.66-3.59(m, 1H),3.34-3.27(m，lH),3.ll-3.05(m，lH),2.88-2.81(m，lH),2.62-2.53(m，lH),2.17-2.05 (m，2H) ,2.02-1.82(m，6H) ;13C 匪R( 151MHz，CDCl3)Sl64.4(d，J=l. 1Hz)，158.3(d，J = 245.8Hz) ,130.2(d,J = 8.5Hz), 127.0(q,J = 276.6Hz) ,125.6(d,J= 19.2Hz) ,125.0(d,J = 2.9Hz),113.6(d ,J = 21.8Hz) ,47.5(d ,J = 2.1Hz) ,45.4,33.2(q ,J = 28.6Hz), 31.7,31.7, 25.7,24.5,22.9(q，J = 2.8Hz) ;19F NMR(565MHz，CDCl3)S-66.2，-116.8;HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi8F4N0(M+H)+304.1325,found 304.1312.
[0053] 反應(yīng)式如下：
[0054] 123 頭她例8 2 除用結(jié)構(gòu)式lh所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:78%，無色液體; 1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 57.29(dd,J = 8.3,2.2Hz,lH) ,7.22(d,J = 2.2Hz,lH) ,7.18(d,J = 8.3Hz,lH) ,3.64(t,J = 7.1Hz,2H),3.17(t ,J = 6.7Hz,2H),2.68(t ,J = 7.8Hz,2H),2.14-2.05(m,2H),2.01-1.94 (m，2H)，1.90-1.83(m，4H); 13C 匪R(151MHz，CDC13)S167.8，138.9，135.7，132.2，131.0， 129.1，127 ·0(q，J = 276.6Hz)，126.1，48.8,45.5,33. l(q，J = 28.6Hz),31.2,25.9,24.5， 22.3(q，J = 2.8Hz);19F 匪R(565MHz，CDCl3)S-66.2;HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi8ClF3N0(M+ H)+ 320.1029,found 320.1023. 3 反應(yīng)式如下：
[0058]
[0059] 實施例9
[0060] 除用結(jié)構(gòu)式li所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:74%，無色液體;1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 57.26-7.10(m,3H),3.64(t ,J = 7.0Hz,2H),3.14(t ,J = 6.7Hz,2H),2.70(t ,J = 7.8Hz,2H), 2.16-2.06(m，2H),2.00-1.93(m，2H),1.91-1.83(m，4H); 13C NMR(151MHz，CDC13)S168.5， 139.5,135.8,134.8,129.6,127.6,127.0(q,J = 276.4Hz) ,126.7,48.8,45.5,33.2(q,J = 28.6Hz) ,31.7,26.0,24.5,22.9(q，J = 2.8Hz);19F NMR(565MHz，CDC13)S-66.1;HRMS(ESI) calcd for Ci5Hi8ClF3N0(M+H)+320.1029,found 320.1015.
[0061 ] 反應(yīng)式如下：
[0062] f
[0063] 頭施 1 夕 IUU
[0064] 除用結(jié)構(gòu)式lj所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:72%，無色液體;1H NMR(600MHz，⑶Cl3) δ7·60-7·51(πι，3Η) ,7.49-7.41 (m，3H)，7.38-7.29(m，2H)，3.68(t，J = 7.1Hz，2H)，3.21(t，J = 6.7Hz,2H),2.76(t ,J = 7.7Hz,2H), 2.19-2.09(m,2H), 2.02-1.95(m,2H), 1.94-1.83(m, 4H);13C 匪R(151MHz，CDC13)S169.4,140.1,139.5,137.9,136.1,130.0,128.8,127.7， 127.5,127.1(q ,J = 276.6Hz),126.9,124.8,48.9,45.5,33.3(q ,J = 28.5Hz),31.5,26.0, 24.5,23.1(q，J = 2.8Hz);19F NMR(565MHz，CDCl3)S-66.1;HRMS(ESI)calcd for C21H23F3NO (M+H)+362.1732,found 362.1718.
[0065] 反應(yīng)式如下：
[0066]
12345678 實施例11 2 除用結(jié)構(gòu)式lk所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 3 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:74%，無色液體;1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 4 δ7·56-7.50(m，lH)，7.49-7.42(m，3H)，7.30-7.26(m，3H)，3.67(t，J=7.1Hz，2H)，3.20(t，J 5 = 6.7Hz,2H) ,2.75(t,J = 7.6Hz,2H) ,2.39(s,3H) ,2.18-2.09(m,2H),2.00-1.95(m,2H), 6 1.92-1.84(m，4H);13C 匪R(151MHz,CDC13)S169.4,139.3,137.9,137.3,137.2,135.7， 7 127. 1( q,J = 276.6Hz ), 123.0,129.5,127.5,126.7,124.5,48.9,45.4,33.3( q,J = 8 28.4Hz)，31.5,26.0,24.5,21.0,23.1(q，J=2.8Hz);19F NMR(565MHz，CDC13)S-66.1;HRMS (ESI)calcd for C22H25F3N0(M+H)+376.1888,found 376.1858.
[0069] 反應(yīng)式如下：
[0070]
[0071] 實施例12
[0072] 除用結(jié)構(gòu)式11所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:63%，無色液體;1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 57.54-7.47(m,3H),7.45-7.39(m,lH),7.31-7.27(m,lH),7.01-6.94(m,2H),3.85(s,3H), 3.67(t ,J = 7.1Hz,2H),3.20(t ,J = 6.7Hz,2H),2.74(t ,J = 7.5Hz,2H),2.17-2.08(m,2H), 2.(U-1.95(m，2H)，1.93-1.83(m，4H); 13C NMR(151MHz，CDC13)S169.5，159.2，139.0，137.9， 135.3,132.5,123.0,127.9,127.2,127.l(q,J = 276.6Hz),124.3,114.2,55.3,48.9,45.5, 33.2(q，J = 28.3Hz)，31.5,26.0,24.5,23.0(q，J = 2.8Hz);19F NMR(565MHz，CDC13)S-66.1; HRMS(ESI)calcd for C22H25F3N〇2(M+H)+392.1837，found 392.1815.
[0073] 反應(yīng)式如下：
[0074]
[0075] 實施例13
[0076] 除用結(jié)構(gòu)式lm所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:50%，無色液體; 1H NMR(600MHz，⑶Cl3) δ7.59-7.53(m，1H),7.49-7.43(m，lH),7.30-7.24(m，3H),7.11-7.04(m，lH)，3.68(t，J= 7.1Hz，2H)，3.20(t，J = 6.7Hz，2H)，2.72(t，J = 7.7Hz，2H)，2.17-2.06(m，2H)，2.02-1.95 (m，2H),1.93-1.84(m，4H); 13C 匪R(151MHz，CDC13)S169.0,143.3,138.0,136.2,132.8， 130.1,128.1，127. l(q，J = 276.6Hz) ,126.5,125.0,123.5,123.3,48.8,45.5,33.2(q，J = 28.4Hz) ,31.5,26.0,24.5,23.0(q，J = 2.7Hz);19F NMR(565MHz，CDC13)S-66.1;HRMS(ESI) calcd for Ci9H2iF3N0S(M+H)+368.1296,found 368.1280.
[0077] 反應(yīng)式如下：
[00781
12 實施例14 2 除用結(jié)構(gòu)式In所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:60%，無色液體;1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 57.43-7.13(m,4H),3.65(t,J=6.9Hz,2H),3.25-3.05(m,2H),2.97-2.85(m,lH),2.19-1.79(m，8H)，l .27((1, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(151MHz，CDC13)S169.4,142.0,137.5,129.4， 127·2(q，J = 276·4Ηζ) ,126.4,125.9,125·9,48.9,45.3,34.9，32.0(q，J = 28.4Hz) ,29.9， 25.9,24.5,22.3;19F 匪R(565MHz，CDCl3)S-66.4;HRMS(ESI)calcd for Ci6H2iF3NO(M+H) + 300.1575,found 300.1569.
[0081 ] 反應(yīng)式如下：
[0082]
[0083] 實施例15
[0084] 除用結(jié)構(gòu)式lo所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:65%，無色液體; 1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 57.54(d,J = 7.8Hz,lH) ,7.44-7.39(m,lH) ,7.32-7.28(m,lH) ,7.23(d,J = 7.5Hz,lH), 4.58-4.49(m,lH),3.65(t,J=7.0Hz,2H),3.44-3.38(m,lH),3.35-3.29(m,lH),3.23-3.14 (m，2H) ,2.35-2.15(m，2H) ,2 ·03-1·86(ι?，6H) ,1.17( t，J = 7.0Hz，3H) ;13C 匪 R( 151MHz, CDCl3)5l68.7,138.9,136.6,129.3,127.5,127.3(q,J=276.4Hz),126.2,125.8,76.3, 64.4.49.0. 45.4.30.2(q，J = 28.7Hz) ,30.2(q，J = 2 ·7Ηζ) ,26.0,24.5,15.2;19F 匪R (565MHz,CDCl3)5-66.1；HRMS(ESI)calcd for C17H23F3NO2 (M+H) + 330.1681, found 330.1676.
[0085] 反應(yīng)式如下：
[0086] 123 實施例16
2 除用結(jié)構(gòu)式lp所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:63 %，白色固體，熔點48-50°C ; 4 NMR (600MHz，CDCl3)S7.45-7.36(m，2H),7.34-7.29(m，lH),7.26-7.21(m，lH)，5.73(t，J= 6.4Hz,lH) ,3.74-3.58(m,2H),3.34-3.16(m,2H),2.33-2.08(m,4H),2.06(s,3H) ,2.04-1.86(m，4H);13C NMR(151MHz，CDC13)S170·1,168.5,137.3,136.6,129.4,127.9,126.9(q，J = 276.3Hz) ,126.0,125.7,72.1,49.0,45.6,30.2(q,J = 29.2Hz) ,28.9(q,J = 2.9Hz)； 26.0. 24.6.21 ·0; 19F NMR(565MHz，CDCl3)S-66.3;HRMS(ESI)calcd for Ci7H2iF3N〇3(M+H) + 344.1474,found 344.1469. 3 反應(yīng)式如下：
[0090]
[0091] 實施例17
[0092] 除用結(jié)構(gòu)式lq所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:77%，無色液體; 1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 57.33-7.19(m,4H) ,3.64( t,J = 7.1Ηz,2Η) ,3.15( t,J = 6.7Hz,2H) ,2.80-2.50(m,2H), 2.18- 2.08(m，2H) ,1.98-1.83(m，5H)，1.01(d，J = 6.3Hz，3H) ;13C 匪R(151MHz，CDC13)S 169.4,137.8,136.2,130.4,128.8,127.l(q，J=276.6Hz),126.4,126.2,124.3,48.7， 45 · 4，40 · 2，39 · 7 (q，J = 27 · 2Hz)，29 · 2(q，J = 2 · 3Hz); 25 · 9，24 · 5，19 · 7; 19F 匪R(565MHz， CDCl3)S-63.2;HRMS(ESI)calcd for Ci6H2iF3N0(M+H)+300.1575，found 300.1567.
[0093] 反應(yīng)式如下：
[0094]
[0095] 實施例18
[0096] 除用結(jié)構(gòu)式lr所示的2-烯丙基苯甲醛類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式la所示的 2-烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率:60%，無色液體; 1H NMR(600MHz，⑶Cl3) 57.41-7.29(m,2H),7.26-7.17(m,2H),3.65(t,J=7.1Ηz,2Η),3.21-3.08(m,2H),2.98-2.86(dm，lH)，2.18-1.78(m，8H) ,1.27((1,J = 6.9Hz，3H);13C NMR(151MHz，CDC13)S169.4， 142.0,137.5,129.4,127.2(q，J=276.4Hz),126.4,125.9,125.9,48.9,45.3,34.9,32.0 (q，J = 28 ·3Ηζ) ,29.9,26.0,24.5,22.3 ;19F NMR(565MHz，CDCl3)S-66.4;HRMS(ESI)calcd for Ci6H2iF3N0(M+H)+300.1575,found 300.1571.
[0097] 反應(yīng)式如下：
[0098]
12 實施例19 2 除用2b所示的胺類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式2a所示的吡咯烷外，其余操作 步驟同實施例 1，產(chǎn)率：87%，無色液體；1!1匪1?(6001取，〇)(：13)67.33-7.15(111，4!1)，3.88-3.79(m，lH)，3.72-3.61(m，lH),3.24-3.10(m，2H)，2.83-2.74(m，lH)，2.65-2.55(m，lH)， 2.18- 2.06(m，2H),1.95-1.83(m，2H)，1.73-1.61(m，4H),1.54-1.40(m，2H);13C 匪R(151 MHz，CDC13)δ169·4,137.3,136.4,129.3,128.9,127.l(q，J=276.5Hz),126.4,126.0, 48.1,42.4,33.3(q，J = 28.5Hz)，31.7,26.4,25.6,24.5，23. l(q，J = 2.8Hz) ;19F 匪R (565MHz,CDCl3)5-66.1；HRMS(ESI)calcd for Ci6H2iF3N0(M+H) + 300.1575, found 300.1560.
[0101] 反應(yīng)式如下：
[0102]
[0103] 買施例20
[0104]除用2c所示的胺類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式2a所示的吡咯烷外，其余操作 步驟同實施例 1，產(chǎn)率：72%，無色液體；1!1匪1?(6001取，〇)(：13)67.40-7.30(111，1!1)，7.28-7.24(m，2H),7.20-7.14(m，lH)，3.95-3.67(m，4H),3.65-3.50(m，2H),3.35-3.15(m，2H)， 2.86-2.73(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2·19-2.02(m，2H)，1.97-1.80(m，2H); 13C 匪R (151MHz，CDC13)S169.7,137.6,135.3,129.6,129.4,127.l(q，J = 276.5Hz),126.5,126.2， 66.9,66.8,47.5，41.9,33.2(q，J = 28.5Hz) ,31.8,23.2(q，J = 2.8Hz) ;19F 匪R(565MHz， CDCl3)S-66.1;HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi9F3N〇2(M+H)+302.1368，found 302.1361.
[0105] 反應(yīng)式如下：
[0106]
[0107] 頭施例
[0108] 除用2d所示的胺類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式2a所示的吡咯烷外，其余操作 步驟同實施例1，產(chǎn)率:73%，無色液體，熔點：147-149°(： ;1!1匪1?(6001抱，〇)(：13)57.65-7.59 (m，2H)，7.39-7.30(m，3H)，7.25-7.17(m，2H)，7.10-7.10(m，lH)，4.00-3.80(m，2H)，3.41-3.25(m,2H),3.08(t,J=4.9Hz,2H),2.95-2.83(m,2H),2.74-2.61(m,lH),2.51-2.41(m, 4H),2.06-1.97(m，2H)，l·85-1·71(ι?，18.8Hz，2H); 13C NMR(151MHz，CDC13)S169.5,144.2， 137.6,134.8,132.1,129.8,129.6,129.5,127.6,126.9(q,J=276.7Hz),126.5,126.1, 46.3,46.1,45.8,40.7,33. l(q，J = 28.6Hz) ,31.6,23. l(q，J = 2.8Hz) ,21.4;19F 匪R (565MHz,CDCl3)5-66. l；HRMS(ESI)calcd for C22H25F3N03S(M+H)+455.1616 , found 455.1610.
[0109] 反應(yīng)式如下：
[0110]
[0111] 實施例22
[0112]除用2e所示的胺類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式2a所示的吡咯烷外，其余操作 步驟同實施例 1，產(chǎn)率：75%，無色液體；1!1匪1?(60010^，0)(：13)37.37-7.11(111，14!〇,5.3〇-5 ·00(ι?，1H) ,4.36-4.10(m，3H) ,2.68-2.54(m，2H) ,2.07-1.76(m，4H) ;13C 匪R( 151MHz， CDC13)5171.5,137.5,136.9,136.0,135.9,129.3,129.2,128.9,128.8,128.7,127.8,
[0114] 127.8,127.2,127.0(q ,J = 276.7Hz),126.5,126.0,51.0,46.5,33.3(q ,J = 28.6Hz),31.8, 23.2(q，J = 2.8Hz);19F NMR(565MHz，CDCl3)S-66.1;HRMS(ESI)calcd for Ci5H25F3NO(M+H) + 412.1888,found 412.1880.[0113] 反應(yīng)式如下：
[0115] 大 iimwu
[0116] 除用2f所示的胺類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式2a所示的吡咯烷外，其余操作 步驟同實施例 1，產(chǎn)率：76%，無色液體;1!1匪1?(6001取，〇)(：13)67.34-7.17(111，4!1)，3.95-3.70(m，lH)，3.52-3.28(m，lH)，3.11(q，J=7.1Hz，2H)，2.81-2.54(m，2H)，2.18-2.06(m， 2H)，1.97-1.83(m，2H)，1.26(t，J = 7.1Hz，3H)，1.05(t，J = 7.1Hz，3H);13C 匪R(151MHz， CDCl3)5l70.4,137.0,136.9,129.3,128.8,127.1(q,J=276.5Hz),126.3,125.7,42.8, 38.6,33.3(q，J = 28.5Hz)，31.7,23.0(q，J = 2.8Hz)，13.9，12.6;19FNMR(565MHz，CDCl3)S-66.1；HRMS(ESI)calcd for Ci5H2iF3N0(M+H)+288.1575,found 288.1569.
[0117] 反應(yīng)式如下：
[0118]
[0119]
[0120] 除用2g所示的胺類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式2a所示的吡咯烷外，其余操作 步驟同實施例 1，產(chǎn)率：57%，無色液體；1!1匪1?(6001取，〇)(：13)67.31-7.27(111，1!1)，7.26-7·16(m，2H)，7·12-7·05(m，1H),3.19-3.11(m，lH)，3.08-2.97(m，lH)，2.81-2.55(m，4H), 2.18-2.02(m,2H),l.98-1.78(m,4H),1.75-1.57(m,8H),l.52-.46(m,2H),l.32-1.24(m, 3H)，1.05-0.87(m，3H); 13C NMR(151MHz，CDC13)S170.5,138.4,136.7,129.2,128.3,127.2 (q ,J = 276.6Hz), 126.2,124.9,59.7,56.0,33.4(q,J = 28.5Hz) ,31.6,31.4,31.2,29.9, 29·8,26·7,26·6,25·6,25·5,25·3,25· l，23.2(q，J = 2.8Hz);19F MMR(565MHz，CDC13)S-66.l;HRMS(ESI)calcd for C23H33F3N0(M+H)+396·2514,found 396.2505.
[0121] 反應(yīng)式如下：
[0122]
[0123] 實施例25
[0124] 除用2h所示的胺類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式2a所示的吡咯烷外，其余操作 步驟同實施例 1，產(chǎn)率：56%，無色液體；1!1匪1?(6001取，〇)(：13)67.32-7.27(111，1!1)，7.25-7.19(m,2H),7.08-7.15(m,lH),3.70-3.62(m,lH),3.55-3.46(m,lH),2.78-2.59(m,2H), 2· 17-2.07(m，2H)，1.99-1.85(m，2H)，1.6卜 1.52(m，6H)，l .10((1, J = 6.7Hz，6H);13C NMR (151MHz，CDC13)S170.2,138.3,136.9,129.2,128.4,127.2(q，J=276.6Hz),126.3,125.0， 50.7,45.8，33.4(q，J = 28.4Hz)，31.7，23.2(q，J = 2.7Hz) ,20.7,20.7,20.5,20.4; .19F NMR (565MHz,CDC13)5-66.0；HRMS(ESI)calcd for Ci7H25F3N0(M+H)+ 316.1888, found 316.1881.反應(yīng)式如下：
[0125]
[0126] 實施例26
[0127] 除用2i所示的胺類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式2a所示的吡咯烷外，其余操作 步驟同實施例 1，產(chǎn)率:84%，無色液體;1!1匪1?(60010^，0)(：13)67.41-7.19(111，8!〇,7.13-7.10(m,lH),5.10-4.50(m,2H),2.78-2.56(m,5H),2.18-2.01(m,2H),1.97-1.80(m,2H)； 13C 匪R(151MHz，CDC13)S171.0,137.5,137.2,136.9,129.4,129.0,128.7,128.4,127.6, 127 ·0(q, J = 276.6Hz)，126.5,126.1,50.2,36.1,33.3(q，J = 28.5Hz) ,31.7,23. l(q，J = 2.8Hz); 19F NMR(565MHz，CDCl3)S-66.1;HRMS(ESI)calcd for Ci6H2iF3N0(M+H)+336· 1575， found336.1565.
[0128] 反應(yīng)式如下：
[0129]
[0130] 實施例27
[0131] 除用2j所示的胺類化合物代替實施事例1中結(jié)構(gòu)式2a所示的吡咯烷外，其余操作 步驟同實施例 1，產(chǎn)率：82%，無色液體；1!1匪1?(6001取，〇)(：13)67.34-7.29(111，1!1)，7.26-7.21(m，2H)，7.19-7.13(m，lH)，3.74-3.35(m2H)，2.79(s，3H)，2.75-2.43(m，2H)，1.97-1.84(m，4H)，1.68-1.60(m，2H)，l .44-1.37(m，2H)，0.99(t，J = 7 ·4Ηζ，3H) ;13C NMR(151MHz， CDCl3)5l70.7,137.0,136.8,129.4,128.8,127.1(q,J=276.6Hz),126.4,126.1,46.6, 36.6,33.2(q,J = 28.5Hz) ,31.7,29.0,23.0(q，J = 2.7Hz) ,20.1，13.8;19F 匪R(565MHz, CDCl3)S-66.2;HRMS(ESI)calcd for Ci6H23F3N0(M+H)+302.1732，found 302.1729.
[0132] 反應(yīng)式如下：
[0133]
【主權(quán)項】
1. 一種ε-三氟甲基取代酰胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 將銅催化劑、堿和結(jié)構(gòu)式m所示的togni試劑溶解在有機溶劑中，加入結(jié)構(gòu)式Π 所示的 2-烯丙基苯甲醛類化合物和吡咯烷形成反應(yīng)體系，反應(yīng)體系在室溫下反應(yīng)10小時，經(jīng)后處 理得到結(jié)構(gòu)式I所示的ε_三氟甲基取代酰胺；式I和式Π 中，R1為氫原子、甲基、甲氧基、亞甲二氧基、氟原子、氯原子、苯基、對甲苯基、 對甲氧基苯基或噻吩基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述的銅催化劑、堿、togni試劑、結(jié)構(gòu)式Π 所示的化合物和吡咯烷的摩爾比為0.1:1.5:1.5:1:1.5。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的銅催化劑為硫酸銅，所述的堿為碳 酸鉀，所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的后處理包括淬滅、萃取、干燥和柱層 析。
【文檔編號】C07D317/68GK106008402SQ201610341590
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月23日
【發(fā)明人】朱鋼國, 劉永有, 羅芳, 黃倩雯
【申請人】浙江師范大學(xué)