7-苯并[b]-[1,10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種具有抗腫 瘤活性的7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲的制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 吖啶是一類受到廣泛關(guān)注的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，因其結(jié)構(gòu)為大環(huán)共輒體系，具 剛性平面結(jié)構(gòu)，可作為DNA等大分子的嵌入體，在抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾、抗菌、生物熒光探 針和治療艾滋病等方面均表現(xiàn)出很強(qiáng)的生理活性，人們已從天然產(chǎn)物中提取或采用化學(xué)合 成的方法獲得了大量的吖啶類化合物，研究了它們的藥理活性和作用機(jī)理。為了改進(jìn)它對 DNA的親和性能、多種酶的抑制性能和細(xì)胞毒性等，對其結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行了不斷的探索與改 進(jìn)，本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于通過在苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉環(huán)的7-位上連接活性基團(tuán)酰胺 基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型吖啶衍生物，該衍生物目前尚未有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是為了克服上述問題，提供一種具有抗腫瘤活性的化合物，在苯并 [b]_[l，10]鄰菲咯啉環(huán)的7-位上連接活性基團(tuán)酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型吖啶衍生物，具 有極強(qiáng)的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備中。
[0004] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是為了提供一種制備具有抗腫瘤活性藥物的方法，對其結(jié)構(gòu) 改造改進(jìn)了抗腫瘤活性藥物對DNA的親和性能、多種酶的一致性能和細(xì)胞毒性。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的和其他優(yōu)點(diǎn)，提供一種7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對甲氧 基苯甲酰胺基硫脲，其結(jié)構(gòu)式為：
[0007]所述7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲，其分子式為 C25H19N5〇2S;相對分子量：453 · 13，理化性質(zhì)：黃色粉末，m· p · 167-171°C ; 1H NMR(DMS〇-d6， 400M Hz)』：12.34(br，s，lH，-NH)，12.11(br，s，lH，-NH)，10.89(br，s，lH，-NH)，10.25(s， lH，ArH)，10.07(d，lH，J = 9.0，ArH)，9.12(d，lH，J = 8.5，ArH)，8.56(s，lH，ArH)，8.33(d， 2H，J = 7.2，ArH)，8.23(d，lH，J = 7.2，ArH)，8.11-8.22(m，2H，ArH)，7.76-7.85(m，2H，ArH)， 7.64(d，lH，J = 7.2，ArH)，7.51(d，lH，J = 7.2，ArH)，7.32-7.47(m，2H，ArH)，3.85(m，3H，-0CH3) ;13C 匪R(DMS0-d6，100MHz)，δ181·22，169·47，150·66，148·89，144·27，134·35， 133.47,132.56,131.31，130.76,130.19,129.37,129.02,128.37,127.43,126.63,124.72， 123.52,55.1〇
[0008] 7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲的制備方法，由以下合成路 線制得：
[0010] 優(yōu)選的是，所述7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲的制備方 法，具體步驟包括：
[0011] 步驟一，按照重量份計(jì)，將4.5-6份鄰溴苯甲酸、8-氨基喹啉、7-8分碳酸鉀和0.2-〇. 4份銅粉混合，再加入25-40mL正戊醇或異戊醇作為溶劑，加熱至130-150°C回流反應(yīng)1-3 小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，然后加水繼續(xù)反應(yīng)10-30min，反應(yīng)溫度為70-90°C，過濾， 合并濾液，調(diào)節(jié)pH，抽濾，重結(jié)晶，得到化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸；
[0012]步驟二，將得到的化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸與7.2mL純?nèi)妊趿谆旌?，油?-3小時(shí)，溫度為135-140°C，反應(yīng)結(jié)束后，加入濃氨水、碎冰和氯仿混合物，溶解固體，分離出 氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取，合并氯仿提取液，并用無水氯化鈣干燥10-24小時(shí)，過濾，蒸 除溶劑，得到化合物7-氯苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉；
[0013] 步驟三，在容器中加入0.2-0.4份化合物7-氯苯并[13]-[1，10]鄰菲咯啉25-401^丙 酮，回流溶解后加入0.275份NaSCN和0.075份四丁基溴化銨，回流反應(yīng)2-4小時(shí)，析出黃色粉 末，抽濾，水洗，得到化合物7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉異硫氰酸酯；
[0014] 步驟四，將0.2-0.3份化合物7-苯并[13]-[1，10]鄰菲咯啉異硫氰酸酯和30-401^ 乙腈混合，然后加入異煙肼，回流反應(yīng)1-3小時(shí)，析出固體，冷卻抽濾，得到金黃色固體即為 7_苯并[b ]-[ 1，10 ]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲。
[0015] 優(yōu)選的是，所述7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲的制備方 法，步驟一中合并濾液后用濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至1.5-2.5,析出黑色粉末，抽濾，將所得固體 用丙酮重結(jié)晶。
[0016] 優(yōu)選的是，所述7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲的制備方 法，步驟二中濃氨水、碎冰和氯仿混合物是濃氨水、碎冰和氯仿按照重量比為1:1-2:1-2混 合而成。
[0017]優(yōu)選的是，所述7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲的制備方 法，步驟二中油浴時(shí)，若發(fā)生劇烈反應(yīng)時(shí)，立即撤去熱浴;若反應(yīng)過于猛烈，可用冷水冷卻燒 瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135~140°C，反應(yīng)1-3小時(shí)。
[0018] -種7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲的應(yīng)用，7-苯并[b]_
[1，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲具有抗腫瘤活性，能夠用于制備抗腫瘤藥物。該 藥物可以制成藥學(xué)上的常見劑型，包括制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
[0019] 本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明通過在苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉環(huán)的7-位上連接活 性基團(tuán)酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型吖啶衍生物，改進(jìn)了吖啶衍生物對DNA的親和性能、多種 酶的抑制性能和細(xì)胞毒性，為研究開發(fā)新的吖啶型抗腫瘤藥物提供了新的思路。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1
[0021] 7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉對甲氧基苯甲酰胺基硫脲的制備，由以下合成路線制 得：
[0023] 具體步驟為：
[0024] 步驟一，在250mL三頸瓶中，加入5. 20g(26mmoL)鄰溴苯甲酸、8-氨基喹啉 (34mmoL)、7.5g(36.2mmoL)碳酸鉀和0.3g(4.7mmoL)銅粉，再加入30mL異戊醇作為溶劑，140 °C回流攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600mL水，80°C下反應(yīng)20min，趁熱 過濾，洗滌濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至PH2,析出大量黑色粉末，抽濾，所得固體用 丙酮重結(jié)晶，得到化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸，產(chǎn)率36%;
[0025]步驟二，在100mL圓底燒瓶中，加入化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸（9m〇L)及7.2mL 三氯氧磷，于15min內(nèi)油浴上將反應(yīng)物加熱至85~90°C。當(dāng)發(fā)生劇烈反應(yīng)時(shí)，立即撤去熱浴。 若反應(yīng)過于猛烈，可用冷水冷卻燒瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135~140°C，反應(yīng)2h。反 應(yīng)結(jié)束后，剩余物在冷卻后緩慢傾入充分?jǐn)嚢璧臐獍彼?、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿?氨水混合物洗滌燒瓶，30min后不再有未溶解的固體物，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃 取，合并氯仿提取液，無水氯化鈣干燥20小時(shí)，過濾，蒸除溶劑，到化合物7-氯苯并[b]-[l， 10]鄰菲咯啉，產(chǎn)率18%;
[0026] 步驟三，在100mL圓底燒瓶中，加入0.3g(l.lm