含笑內(nèi)酯二甲基胺的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及含笑內(nèi)酯二甲基胺的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 含笑內(nèi)酯二甲基胺是含笑內(nèi)酯的衍生物，是由天然提取物小白菊內(nèi)酯為原料制取 而來，在本文中將其簡稱為ACT001。小白菊內(nèi)酯是從草本類植物艾菊中純化出的一種倍半 萜烯內(nèi)酯化合物，具有抗炎、抗腫瘤、抗血小板聚集等特征。關(guān)于ACT001目前研究主要是集 中在治療皮膚感染、偏頭痛、風(fēng)濕病以及治療腫瘤等疾病。研究表明ACT001及小白菊內(nèi)酯 是具有抗炎、抗腫瘤、抗血小板聚集、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、抑制破骨細(xì)胞的活性等 特征，其通過抑制腫瘤壞死因子（TNF-α )、白介素 -I (interleukin-1, IL-1)、IL-12及環(huán)氧 化酶-2(C0X-2)等的表達(dá)而具有抗炎作用；通過抑制NF-κΒ的活化以及磷酸化來促進(jìn)癌細(xì) 胞的凋亡，同時(shí)抑制L-8、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial groth factor, VEGF) 的產(chǎn)生，起到抗腫瘤的作用；
[0003] 到目前為止，ACT001在肺纖維化中的應(yīng)用尚無明確報(bào)道。與肺纖維化有關(guān)的 細(xì)胞因子有轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-0，TGF-0)、表皮生長因子 (epidermal growth factor，EGF)、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，F(xiàn)1DGF)、膜島素樣生長因子（insulin-likegrowth factors，IGF-1)、白細(xì)胞 介素（interleukin，IL)、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor， CTGF)、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor a，TNF-α)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs)等。肺纖維化的特征是肺間隔內(nèi)成纖維細(xì)胞的增生，導(dǎo)致ECM 沉積，因此抑制成纖維細(xì)胞生長是研制抗纖維化藥物的重要環(huán)節(jié)。
[0004] 肺纖維化的臨床表現(xiàn)為呼吸困難，輕度肺纖維化時(shí)，呼吸困難常在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)出 現(xiàn)，當(dāng)肺纖維化進(jìn)展時(shí)，在靜息時(shí)也發(fā)生呼吸困難，嚴(yán)重的肺纖維化患者可出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸 困難，肺纖維化的嚴(yán)重后果，導(dǎo)致正常肺組織結(jié)構(gòu)改變，功能喪失；當(dāng)大量沒有氣體交換功 能的纖維組織代替肺泡，使肺部中氣體交換能力減弱，導(dǎo)致氧氣不能進(jìn)入血液，患者呼吸不 暢、缺氧、酸中毒、喪失勞動(dòng)力，嚴(yán)重者最后可導(dǎo)致死亡。肺纖維化的特征是肺間隔內(nèi)成纖維 細(xì)胞的增生，細(xì)胞外基質(zhì)的沉積過大。纖維細(xì)胞不能代替肺泡細(xì)胞進(jìn)行氣體交換，而肺部血 液的淤積會(huì)造成有害物質(zhì)在肺部不能及時(shí)代謝，進(jìn)而會(huì)對(duì)肺泡細(xì)胞造成損傷，形成一個(gè)惡 性循環(huán)；細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積對(duì)毛細(xì)血管造成壓迫，造成肺部血液循環(huán)不流暢，導(dǎo)致肺部 血液淤積，進(jìn)而導(dǎo)致肺部的供血水平下降，造成呼吸困難等問題。
[0005] 由肺纖維化導(dǎo)致的肺病是高發(fā)性疾病，由于肺纖維化是由持續(xù)性的肺損傷導(dǎo)致 的，因此一旦發(fā)生肺纖維化，則難以治愈，會(huì)對(duì)人類健康造成的很大的危害。肺纖維化的治 療目前并沒有特效藥物。臨床上主要采用抗炎藥和/或免疫抑制劑、抗纖維化藥物、抗凝血 藥物、肺移植等措施進(jìn)行治療，常用的藥物包括糖皮質(zhì)類固醇、硝基咪唑硫嘧啶、環(huán)孢霉素、 霉酚酸酯，以及可以影響膠原形成的秋水仙堿和青霉胺等。糖皮質(zhì)激素類藥物用于治療特 發(fā)性肺纖維化已有超過50年的歷史，對(duì)各項(xiàng)臨床研究的結(jié)果匯總發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素類藥物 對(duì)特發(fā)性肺纖維化患者的顯效率最高不超過16%。硝基咪唑硫嘌呤用于治療特發(fā)性肺纖維 化已經(jīng)超過20多年，其有效性仍存在爭議。其他藥物在臨床上的有效性也存在不同程度上 的爭議。肺纖維化疾病維護(hù)嚴(yán)重、病死率高、臨床治療措施匱乏，因此在深入了解其發(fā)病機(jī) 制的基礎(chǔ)上開發(fā)新型的治療肺纖維化的藥物迫在眉睫。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供含笑內(nèi)酯二甲基胺在制備治療肺纖維化的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明提供了含笑內(nèi)酯二甲基胺在制備治療肺纖維化的藥物中的應(yīng)用，其中，所 述含笑內(nèi)酯二甲基胺的分子結(jié)構(gòu)式為：
[0008]
[0009] 在上述應(yīng)用中，包括：所述含笑內(nèi)酯二甲基胺在制備逆轉(zhuǎn)及抑制機(jī)體的肺纖維化 水平、抑制肺部細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積以及改善肺部供血的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 在上述應(yīng)用中，治療肺纖維化的藥物包括：含笑內(nèi)酯二甲基胺、含笑內(nèi)酯二甲基胺 在藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或它們的組合以及輔料。
[0011] 在上述應(yīng)用中，治療肺纖維化的藥物的劑型選自片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、氣霧 劑、口服液體制劑、顆粒劑、散劑、注射劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、露劑、膜劑或它們的組合。
[0012] 在上述應(yīng)用中，治療肺纖維化的藥物的給藥方式包括：口服、注射、植入、外用、噴 霧、吸入或它們的組合。
[0013] 本發(fā)明提供的治療肺纖維化藥物的優(yōu)勢在于：含笑內(nèi)酯二甲基胺（ACT001)可以 逆轉(zhuǎn)及抑制機(jī)體的肺纖維化水平、抑制肺部細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積、改善肺部供血、增加肺供 血量從而緩解呼吸困難，對(duì)肺纖維化具有很好的治療效果，此外，該藥物患者不僅容易接 受，且毒副作用小、價(jià)格低廉、來源廣泛、容易獲取，還便于了解患者對(duì)藥物的反應(yīng)。此外， ACT001將改變已有治療肺纖維化藥物的市場格局，成為一種可長期服用，且有效抑制肺纖 維化、改善肺功能狀況的臨床藥物。
[0014] 本發(fā)明所使用的ACT001為ACT001富馬酸鹽，白色粉末，由天津尚德藥緣科技股 份有限公司提供，批號(hào)：20131112, ACT001富馬酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0015] CN 105520934 A 說明書 3/5 頁

【附圖說明】
[0016] 圖1是正常小鼠肺組織切片圖；
[0017] 圖2是小鼠肺纖維化建模第三周小鼠肺組織切片效果圖；
[0018] 圖3A是ACT001給藥后第二周小鼠肺組織外部形態(tài)立體顯微鏡下效果圖；
[0019] 圖3B是ACT001給藥后第二周小鼠肺組織切片效果圖；
[0020] 圖4A是ACT001給藥后第三周小鼠肺組織外部形態(tài)立體顯微鏡下效果圖；以及
[0021] 圖4B是ACT001給藥后第三周小鼠組織切片效果圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；?本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的 范圍。
[0023] 本發(fā)明使用的試驗(yàn)材料及其來源包括：
[0024] ⑴小鼠
[0025] 昆明小鼠 （雄件）:由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院試驗(yàn)動(dòng)物中心和北京維通 利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。
[0026] 動(dòng)物到達(dá)后，由專人接收動(dòng)物于雙走廊屏障環(huán)境小鼠飼養(yǎng)室2內(nèi)，填寫《試驗(yàn)動(dòng)物 接收記錄表》（BG-017-V00)，接收時(shí)對(duì)動(dòng)物大體情況進(jìn)行觀察，并隨機(jī)抽取動(dòng)物進(jìn)行稱重， 確保試驗(yàn)動(dòng)物與引進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)基本吻合。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK (津）2012-0003。
[0027] (2)供試品
[0028] ACT001富馬酸鹽：白色粉末，購自天津尚德藥緣科技股份有限公司，批號(hào) 20131112.
[0029] 甲基紫精水合物：白色晶體，購自北京百靈威科技有限公司，生產(chǎn)廠家：百靈威 科技有限公司，品牌J&K，純度：98%，產(chǎn)品編號(hào)：6045559, MDL :MFCD00150001，CAS號(hào)： 1910-42-5。
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