生產(chǎn)3,5-二甲基十二烷酸的方法以及4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸的制作方法
【專利說(shuō)明】生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的方法從及4-錢基-3, 5-二甲 基-3, 5-十二碳二稀酸
[0001] 發(fā)巧背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的方法，此化合物為加州銀天牛（Prionus californicus)的性信息素，并且設(shè)及4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸，其為二甲 基十二燒酸的中間體。
[000引相關(guān)技術(shù)的描述
[0004] 昆蟲(chóng)的性信息素通常為由雌性個(gè)體釋放的生物活性物質(zhì)并且該生物活性物質(zhì)具 有吸引雄性個(gè)體的功能。即使少量的性信息素也表現(xiàn)出高吸引活性。性信息素廣泛用作預(yù) 測(cè)昆蟲(chóng)爆發(fā)或發(fā)現(xiàn)其地理分布（出現(xiàn)在特定區(qū)域中）的方法或作為蟲(chóng)害控制的方法。作為 蟲(chóng)害控制的方法，已經(jīng)在實(shí)踐中廣泛地進(jìn)行被稱作"群誘法"、"引誘加殺沒(méi)或吸引加殺滅"、 "引誘加感染或吸引加感染"、或"交配感染"的控制方法。為了利用性信息素，所需量的活 性成分信息素的經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)對(duì)于基礎(chǔ)研究和進(jìn)一步實(shí)際應(yīng)用來(lái)說(shuō)是必需的。
[0005] 加州銀天牛（Prionus californicus)作為長(zhǎng)角甲殼蟲(chóng)的一種，在美國(guó)西北部具有 廣泛的分布。加州銀天牛對(duì)于許多種類的多年生植物來(lái)說(shuō)是一種害蟲(chóng)。在多年生植物中， 此害蟲(chóng)對(duì)啤酒花的損害已成為嚴(yán)重的問(wèn)題。此害蟲(chóng)具有長(zhǎng)達(dá)3年到5年的生命周期，但是 其大部分生命是作為幼蟲(chóng)并會(huì)在±壤中，更具體地，在植物（例如啤酒花）被該害蟲(chóng)損害的 根部或樹(shù)干中度過(guò)，所W不易通過(guò)農(nóng)藥來(lái)控制此害蟲(chóng)。
[0006] Millar等已掲示了由于從該害蟲(chóng)的提取物的質(zhì)譜中推測(cè)出來(lái)的候選化合物的合 成，該害蟲(chóng)的性信息素為3, 5-二甲基十二燒酸（J.化em. Ecol.，2009, 35, 590-600)。而且在 運(yùn)篇期刊論文中，Millar等通過(guò)2-甲基-1-壬醇的漠化、隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的格氏試劑、然 后與P-下內(nèi)醋反應(yīng)合成出該產(chǎn)物。
[0007] 進(jìn)一步地，化trov等通過(guò)在庚基漠化儀和2-氯-3-戊締之間禪合、加入漠化氨、 丙二酸二乙醋的烷基化、所得醋的水解W及脫簇反應(yīng)合成出3, 5-二甲基十二燒酸（Fette, Seifen, Anstrichmittel, 1959, 61, 940-946)。
[0008] 更進(jìn)一步地，Millar等通過(guò)對(duì)2-癸締酸醋進(jìn)行甲基漠化儀的1，4-不對(duì)稱加 成、該醋的還原、維蒂希反應(yīng)、對(duì)由此得到的該不飽和醋再次進(jìn)行甲基漠化儀的1,4-不 對(duì)稱加成，并且最后進(jìn)行該醋的水解，從而立體選擇性地合成出3, 5-二甲基十二燒酸的 (3R, 5S)-式和（3S，5R)-式（J. Chem. Ecol. ,2011,37, 114-124)。
[0009] 發(fā)巧概沐
[0010] J.化em. Ecol.，2009, 35, 590-600中描述的方法遠(yuǎn)非工業(yè)合成方法。運(yùn)是因?yàn)樵?反應(yīng)中使用的0-下內(nèi)醋非常昂貴且工業(yè)上不易得到，并且通過(guò)此方法得到的3, 5-二甲基 十二燒酸不能通過(guò)蒸饋來(lái)純化，使得使用硅膠快速色譜法來(lái)分離或者純化。
[0011] Fette, Seifen, Anstrichmittel, 1959, 61, 940-946 中描述的方法也遠(yuǎn)非工業(yè)合成 方法。運(yùn)是因?yàn)楸岫掖椎耐榛章蕿?2%，運(yùn)是非常低的，且需要在氣體形式的漠 化氨的惡劣條件下進(jìn)行漠化氨加成。
[0012] 在J. Chem. Ecol. ,2011，37, 114-124描述的方法中，對(duì)于由2-壬締二酸合成出 3, 5-二甲基十二燒酸所必需的步驟數(shù)目甚至為6步且進(jìn)行兩次的不對(duì)稱1，4-加成的產(chǎn)物 收率分別低至53%和12%。另一步驟的收率也很低，W至于由2-壬締二酸起始的反應(yīng)的 總收率僅為1.7%。就硅膠快速色譜法在每一步中分離或純化中間體的使用的觀點(diǎn)而言，該 方法遠(yuǎn)非工業(yè)合成方法。另外，得到的3, 5-二甲基十二燒酸僅為粗產(chǎn)物，且該期刊論文并 不包括其純化方法。
[0013] 因此，當(dāng)使用常規(guī)生產(chǎn)方法時(shí)，由于多種原因，例如收率和中間體或預(yù)期產(chǎn)物的分 離或純化，人們認(rèn)為難W工業(yè)生產(chǎn)足夠數(shù)量的3, 5-二甲基十二燒酸。
[0014] 鑒于上述內(nèi)容，完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供簡(jiǎn)單且有效地生產(chǎn)3, 5-二 甲基十二燒酸（其是加州銀天牛的信息素的活性成分）的短方法，從而用于供應(yīng)對(duì)生物 活性試驗(yàn)或農(nóng)業(yè)活性試驗(yàn)、實(shí)際應(yīng)用或使用所必需的充足量的活性成分；W及供應(yīng)4-簇 基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸，其是一種可用于生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的中間 體。
[0015] 在本發(fā)明的一方面，提供了生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的方法，其包括如下步驟：
[0016] 將 3-甲基-2-戊締-1，5-二酸二醋（1):
[0017]
[0018] 其中Ri和R2可相同或不同且各自表示具有1至5個(gè)碳原子的一價(jià)控基，
[0019] 與2-壬酬似：
[0020]
[0021] 進(jìn)行縮合反應(yīng)W及隨后的水解反應(yīng)W得到4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二 締酸（3):
[0022]
[0023] 將該4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸（3)脫簇或者脫簇并水解成為 3, 5-二甲基-2, 4-十二碳二締酸（4):
陽(yáng)0巧]將3, 5-二甲基-2, 4-十二碳二締酸（4)氨化成為3, 5-二甲基十二燒酸巧）： [0026]
[0027] 在本發(fā)明的另一方面中，還提供了如上述式（3)所表示的4-簇基-3, 5-二甲 基-3, 5-十二碳二締酸，其是用于生產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的中間體。
[0028] 如下文所描述的，通過(guò)縮合反應(yīng)和水解反應(yīng)的步驟得到的產(chǎn)物可包含十種或更多 種不飽和二簇酸異構(gòu)體的混合物，其進(jìn)一步可包含通過(guò)不飽和二簇酸的分子內(nèi)環(huán)化作用得 到的內(nèi)醋。即使當(dāng)產(chǎn)物包含不飽和二簇酸異構(gòu)體混合物時(shí)，分離和純化也不是必需的，運(yùn)是 因?yàn)樵谧罱K的氨化步驟中碳-碳雙鍵的部分被還原為3, 5-二甲基十二燒酸，其是飽和簇 酸。對(duì)于由運(yùn)些不飽和簇酸的分子內(nèi)環(huán)化得到的內(nèi)醋，在隨后的脫簇步驟中部分或所有的 不飽和二簇酸的反應(yīng)通過(guò)內(nèi)醋進(jìn)行，所W包含在粗產(chǎn)物中的內(nèi)醋對(duì)隨后的步驟沒(méi)有影響。 因此，既不需要分離也不需要純化。
[0029] 另一方面，通過(guò)脫簇反應(yīng)或脫簇反應(yīng)并水解反應(yīng)的步驟得到的產(chǎn)物可包含十種或 更多種不飽和一元簇酸異構(gòu)體的混合物，但在隨后的氨化步驟中碳-碳雙鍵的部分被還原 為3, 5-二甲基十二燒酸，其是一種飽和簇酸，所W運(yùn)些異構(gòu)體包含在產(chǎn)物中沒(méi)有問(wèn)題。
[0030] 因此在本發(fā)明中，即使在縮合反應(yīng)和水解反應(yīng)的步驟中W及在脫簇反應(yīng)或脫簇反 應(yīng)并水解反應(yīng)的步驟中不存在分離或純化，也可僅通過(guò)對(duì)氨化步驟得到的最終產(chǎn)物蒸饋來(lái) 實(shí)現(xiàn)純化。
[0031] 因此本發(fā)明可提供能夠僅通過(guò)最終產(chǎn)物的蒸饋而不需要至隨后步驟的純化來(lái)純 化3, 5-二甲基十二燒酸的生產(chǎn)方法。在此方法中，W簡(jiǎn)化的步驟數(shù)目有效生產(chǎn)3, 5-二甲 基十二燒酸。此外，本發(fā)明可提供4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸，其是用于生 產(chǎn)3, 5-二甲基十二燒酸的中間體。 陽(yáng)〇扣]優(yōu)洗連施方案詳沐
[0033] 下文將詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施方案，但本發(fā)明并不限于或受限于所述實(shí)施方案。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，起始物質(zhì)為由下列式（1)所示的3-甲基-2-戊締-1,5-二酸二醋。 在式中，R郝R呵為相同或不同且各自表示具有1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的一價(jià)控 基。
[0035]
[0036] 由R嘴R嗦示的一價(jià)控基的實(shí)施例包含鏈狀或支鏈狀的飽和控基，例如甲基、乙 基、正丙基、正下基、正戊基和1-甲基乙基；W及鏈狀或支鏈狀不飽和控基，例如乙締基、 1-丙締基、2-丙締基、2-甲基-1-丙締基、乙烘基、丙烘基和1-下烘基。還可用與上述中 的每一個(gè)具有同分異構(gòu)關(guān)系的控基。在一價(jià)控基中一個(gè)或多個(gè)氨原子可被甲基、乙基等取 代。從一價(jià)控基的上述實(shí)施例中，考慮到在隨后的反應(yīng)中的反應(yīng)性或易得性來(lái)選擇適當(dāng) 的一種。例如，當(dāng)進(jìn)行隨后所描述的縮合反應(yīng)和水解反應(yīng)W將底物（基質(zhì)）轉(zhuǎn)化為4-簇 基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二締酸（3)時(shí)，因?yàn)榈孜飪?yōu)選具有Cl 3烷基或初級(jí)控基（其 在水解反應(yīng)中顯示了較高的反應(yīng)性），所W Ri和R2的每一個(gè)優(yōu)選為甲基、乙基或正丙基。
[0037] 通過(guò)已知方法可W合成3-甲基-2-戊締-1，5-二酸二醋（I)，例如，通過(guò)在Clive A.化nrick，J.化g.化em. 1975, 40, 1-7中所描述的方法和在本文所引用的參考文件中所描 述的其他方法。
[00測(cè)接下來(lái)，將描述如下列方案所示的步驟：使3-甲基-2-戊締-1，5-二酸二醋（1) 和2-壬酬（2)進(jìn)行縮合反應(yīng)然后水解，W得到包含4-簇基-3, 5-二甲基-3, 5-十二碳二 締酸（3)的不飽和二簇酸異構(gòu)體混合物。
[0039]
W40] 在3-甲基-2-戊締