一種n-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-n’-丙基磺酰胺 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥研究領域，具體涉及一種Ν-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-嘧 啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物（馬西替坦化合物）及其臨床應 用。
【背景技術】
[0002] 肺動脈高壓（ΡΑΗ)是由已知或未知原因引起肺動脈壓力異常升高的疾病，最終導 致右心力衰竭甚至死亡，平均生存期僅為2. 8年ΡΑΗ的治療一直是醫(yī)學界的挑戰(zhàn)，除了常 規(guī)治療和鈣通道阻滯劑治療外，靶向治療如內皮素受體拮抗劑前列環(huán)素及其類似物等在動 脈型ΡΑΗ的治療中發(fā)揮了重要的作用。肺動脈高壓是嚴重威脅人類健康的心血管疾病， 藥物是其主要治療手段Actelion公司開發(fā)的用于肺動脈高壓的新型藥物Ν-[5-(4-溴苯 基）-6-[2-[ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺（即馬西替坦， macitentan，CAS :441798-33-0)是內皮素受體A (ΕΤΑ)和內皮素受體Β(ΕΤΒ)的雙重拮抗劑 臨床前研究和臨床試驗結果表明馬西替坦能有效延緩肺動脈高壓患者的的疾病進展，延長 患者的生存期，改善患者的生活質量，且肝腎毒性低，藥物相互作用少。
[0003] 馬西替坦（也譯作馬西滕坦）是一種口服的ΕΤΑ和ΕΤΒ雙重拮抗劑，商品名為 Opsumit，于2013年10月18日獲得FDA的批準，10mgd_1，用于ΡΑΗ的治療，與已經上市的 波生坦相比，馬西替坦有更好的組織分布，與ETR親和性更高，且藥物相互作用少，藥物耐 受性和安全性都令人滿意，因此成為廣受關注的PAH治療的新型藥物。
[0004] 馬西替坦的化學合成路線如下：
[0005]


【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的在于提供一種N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-啼陡基） 氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物，其特征在于其X-射線粉末衍射圖在 反射角 2 Θ 約為 11. 3±0· 2,12. 9±0· 2,15. 9±0· 2,18. 0±0· 2,，18. 5±0· 2,19. 9±0· 2， 21. 9±0· 2,23· 3±0· 2,25· 3±0· 2,26· 6±0· 2 處有特征吸收峰。
[0007] 上述的化合物，具有與附圖1類似圖譜。
[0008] 上述化合物，可以用于制備片劑、膠囊、顆粒劑、注射液和凍干粉針制劑。
[0009] 本發(fā)明的一個目的在于提供上述化合物的制備方法，在約0°C~約65°C溫度下， 從包含約〇· 05g/mL~約0· 5g/mL的N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-啼陡基）氧]乙 氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的有機溶劑中結晶得到。
[0010] 上述化合物的制備方法，在約0°C~約65°C溫度下，從包含約0. 05g/mL~約0. 5g/ mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺 酰胺在醇、醋酸酯、氯代烷溶液中滴加 C5 s烷烴或C5 6醚或石油醚結晶得到。
[0011] 上述化合物的制備方法，所述C5 s烷烴選自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一種或多 種。
[0012] 上述化合物的制備方法，所述C5 6醚為異丙醚或甲基叔丁基醚。
[0013] 本發(fā)明的一個目的在于提供一種N-[5-(4-溴苯基）-6_[2-[ (5-溴-2-啼陡基） 氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物，是于在約0°C~約65°C溫度下，從包含約 0· 05g/mL~約0· 5g/mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧 啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的醇、醋酸酯、氯代烷溶液中結晶得到。
[0014] 本發(fā)明的一個目的在于提供一種Ν-[5-(4-溴苯基）-6_ [2-[ (5-溴-2-啼陡基） 氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物，是在約0°C~約65°C溫度下，從包含約 0· 05g/mL~約0· 5g/mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧 啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的乙醇溶液中，滴加己烷結晶得到。
[0015] 本發(fā)明的又一個目的在于提供上述化合物在用于制備治療肺動脈高壓藥物中的 應用。
【附圖說明】
[0016] 圖1本發(fā)明馬西替坦化合物的粉末X射線衍射圖；
[0017] 圖2實施例1馬西替坦化合物在60°C 3月加速試驗后的粉末X射線衍射圖
【具體實施方式】
[0018] 以下結合實施例對本發(fā)明作進一步說明，使本領域專業(yè)技術人員可以更好地理解 本發(fā)明，但該實施例并不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。
[0019] 實施例1
[0020] 加入馬西騰坦粗品約5g、120ml乙酸乙酯，升溫至70°C，攪拌下至固體溶解完全， 加入lg活性炭，保溫攪拌脫色5分鐘，過濾，濾餅用3ml熱乙酸乙酯淋洗，收集濾液，濾液 于60°C下減壓濃縮至干，殘留固體中加入25ml乙酸乙酯，升溫回流下滴加6ml正己烷。滴 畢，攪拌下自然降至室溫，再冰水浴降至l〇°C保溫攪拌析晶30分鐘以上，抽濾，濾餅用冷的 3ml (乙酸乙酯\正己烷=1 :1，v/v)淋洗，得濾餅。濾餅于60°C下真空干燥得白色固體馬 西騰坦成品約4. 5g。
[0021] 實施例2
[0022] 結晶工藝為5g粗品加入3倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液澄 清，加入活性炭，攪拌過濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的濃縮 液，滴加3-20倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶 劑石油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產品，類白色固體1. 37g。
[0023] 實施例3
[0024] 結晶工藝為5g粗品加入3倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液澄 清，加入活性炭，攪拌過濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的濃縮 液，滴加3倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶劑石 油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產品，類白色固體1. 42g。
[0025] 實施例4
[0026] 結晶工藝為5g粗品加入12倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液 澄清，加入活性炭，攪拌過濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的 濃縮液，滴加5倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶 劑石油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產品，類白色固體1. 45g。
[0027] 實施例5
[0028] 結晶工藝為5g粗品加入28倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液 澄清，加入活性炭，攪拌過濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的濃 縮液，滴加8倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶劑 石油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產品，類白色固體1. 18g。
[0029] 實施例6
[0030] 結晶工藝為5g粗品加入35倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液 澄清，加入活性炭，攪拌過濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的濃 縮液，滴加20倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶 劑石油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產