[2-(1h)-喹啉酮-3-基]萘氨甲基膦酸酯作為抗癌藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新化合物的制備與應(yīng)用;具體是[2-(1Η)-喹啉酮-3-基]萘氨甲基 膦酸酯及其作為抗癌藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] Chen等[Bioorg.Med. Chem. 2013,21:5064-5075]描述了2-(1Η)_喹啉酮衍生物誘 導(dǎo)細(xì)胞凋亡在G2/M期，6，7_亞甲二氧基-4-(2，4_二甲氧基苯基）-2-( 1Η)-喹啉酮(Α1)對(duì) MCF-7細(xì)胞株具有良好的抑制活性，其IC5Q值為6 · ΟμΜ; Raghavana等[Med · Chem · Lett · 2015， 25:3601 -3605]描述了2-(1Η)-喹啉酮衍生物的制備和抗腫瘤活性，3-( (IE，4Z，6E)-5-羥 基-7-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-氧代-1，4,6-庚三烯-1-基)-1-(丙烯基)-2-(1!〇-喹啉酮 (A2)對(duì)四種細(xì)胞株(A549、MCF-7、SK0V3和H460)具有較好的抑制活性，其IC 5Q值分別為21.3μ 1、15以]?、19以]\1和25.4以]\^8丨811等^1^11.]\^(1.〇16111.2013,66 :146-152]描述了氨基膦酸酯衍 生物作為抗腫瘤藥物，二丁基(苯并[d][l，3]二氧雜-5-基苯乙基)氨基）甲基)膦 酸酯(A3)對(duì)A549細(xì)胞株和Jurkat細(xì)胞株具有良好的抑制活性，其IC 5Q值分別為43.4μΜ和4.0 yM;Li等[Molecules. 2015，20,14791-14809]描述了氨基膦酸酯衍生物的制備和抗腫瘤活 性，其中二乙基-1-(3-(4-甲基-2-氧代色滿-7-氧基）丙酰胺）-1-苯乙基-膦酸酯（A4)對(duì) HCT-116細(xì)胞株具有較好的抑制活性，IC5Q值為8.68μΜ。
[0003]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]萘氨甲基膦酸酯、其制 備方法、藥物組合物和用途。
[0005] 為解決本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0006] 本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]萘氨甲 基膦酸酯及其在藥學(xué)上可接受的鹽：
[0007]
[0008] 共中，K選目：Ci~C2烷.、C3~C4且鏈烷.現(xiàn)叉鏈烷基;X1~X 8選自：氫、氘、Ci~C2烷基。[0009] 進(jìn)一步的，優(yōu)選的化合物選自：[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-1-萘氨甲基膦酸二乙酯或 [2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-2-萘氨甲基膦酸二乙酯。[0010] 本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供了第一方面所述的[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]萘 氨甲基膦酸酯的制備方法，其特征在于它的制備反應(yīng)如下：[0011]
[0012] 其中，R選自：烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基。
[0013] 本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明的[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]萘氨 甲基膦酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的含有藥用載體。其中所述的藥用載體指藥 學(xué)領(lǐng)域常用的藥用載體;該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化 合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑組 合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在其藥物組 合物中的含量通常為〇. 1 %~95 %重量百分比。
[0014] 本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式 給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘 膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
[0015] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括 真溶液和膠體溶液）、乳劑(包括〇/V型、w/ο型和復(fù)乳）、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑 和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、顆粒劑、散 劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉)霧劑、噴霧劑等;半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠 劑、糊劑等。
[0016] 本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控 釋制劑、祀向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
[0017] 為了將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知 的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、 糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣 等;濕潤(rùn)劑可以是水、乙醇、異丙醇等;粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、 微晶纖維素、阿拉伯膠衆(zhòng)、明膠衆(zhòng)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、輕丙基甲基纖維素、乙基 纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖 維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳 酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等;潤(rùn)滑劑和助流劑可以是 滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0018] 還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0019] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化 合物及其藥學(xué)上可接受的鹽先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或 軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕 劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的膠囊劑。
[0020] 為將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、 丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓 調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β_環(huán)糊精等;pH調(diào)劑劑可以是磷 酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等;滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋 酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0021] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0022] 為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0023] 本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供本發(fā)明第一方面所述[2-(1Η)_喹啉酮-3-基] 萘氨甲基膦酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽以及第三方面所述藥物組合物在制備抗癌藥方面 的應(yīng)用。
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