本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，具體地，本發(fā)明涉及N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺的對甲苯磺酸鹽的晶型，所述晶型的制備方法，包含所述晶型的藥物組合物，以及所述晶型及其藥物組合物在制備抗增殖疾病的藥物中的用途。
背景技術：
：傳統上，在癌癥治療中利用的一種機制是調節(jié)蛋白激酶活性，因為大多數腫瘤細胞的異常增殖與蛋白激酶活化異常的信號轉導相關。其中，甲狀腺癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌以及腦瘤細胞的異常增殖與蛋白激酶活化異常的信號轉導特別相關。蛋白激酶可分為受體型和非受體型。受體型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受體。關于受體型酪氨酸激酶的詳細討論，參見“Structuralbiologyofproteintyrosinekinases”,Cell.Mol.LifeSci.,2006(63),2608–2625。由于蛋白激酶及其配體在各種各樣的細胞活動中起關鍵作用，因此，蛋白激酶酶活性的調節(jié)異常(dysregulation)可導致細胞性質的改變，如與癌癥相關的不受控細胞生長。因此，蛋白激酶是小分子藥物研發(fā)中引人注目的靶標。特別吸引人的與抗血管生成和抗增殖活性相關的小分子調節(jié)的靶標包括受體型酪氨酸激酶VEGFR、Flt3、c-Met、Axl和Mer或其他。血管生成是從預存血脈形成新的毛細血管的過程，這對于女性/雌性動物生殖循環(huán)系統中胚胎的器官發(fā)育起著關鍵性的作用，同時也對炎性疾病和創(chuàng)傷的愈合起著很重要的作用。眾所周知，某些疾病與失控的血管生成有關，例如眼新血管形成，視網膜病(包括糖尿病性視網膜病)，與年齡有關的黃斑變性，纖維化，牛皮癬，成血管細胞瘤，血管瘤，動脈硬化，炎性疾病，例如類風濕性或風濕性炎性疾病，特別是關節(jié)炎(類風濕性關節(jié)炎)，或者其它慢性炎癥，例如慢性哮喘，動脈或移植后動脈粥樣硬化，子宮內膜異位和增生性疾病，例如通常所述的實體腫瘤和液體腫瘤(例如白血病)。實體腫瘤，特別依賴于血管生成來給其供給營養(yǎng)、養(yǎng)分及廢物處理。另外，血管生成同樣會促進細胞或其他位置轉移腫瘤的生長。新的血管生成是一個高度復雜且高度協調的過程，其要求有大量的生長因子刺激，但血管內皮生長因子(VEGFR)信號響應通常在生理學和病理學血管生成中代表關鍵性的限速階段。VEGF結合并活化受體型酪氨酸激酶VEGFR。已經被人類確認的VEGFR亞型有三種：VEGFR-1(Flt-1)，VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)。VEGFR-2介導的VEGF的主要細胞應答包括有絲分裂和血管生成。。VEGFR-1的表達受缺氧環(huán)境的正向調節(jié)，其機理與VEGF受HIF-1調節(jié)類似；它的功能基于細胞的類型和發(fā)展階段而變化。(StuttfeldE,Ballmer-HoferK(2009)."StructureandfunctionofVEGFreceptors".IUBMBLife61(9)：915–22.)VEGFR-2主要介導血管內皮細胞(EC)的有絲分裂和存活，同時保持血管生成和微血管的滲透性。因此，直接抑制激酶VEGFR-2的活性將會減少血管生成和腫瘤的生長，并且抑制VEGFR-2靶向作用于遺傳學上較穩(wěn)定的宿主上皮細胞的活性，而非抑制易變的腫瘤組織，將會減少耐藥性發(fā)展的幾率。一些藥物靶向作用于VEGFR信號響應，無論是單獨給藥，抑或與其它化學治療藥物聯用，均對晚期惡性腫瘤患者有效(“VEGF-targetedtherapy：mechanismsofanti-tumoractivity.”NatureReviewsCancer,2008,8,579；“Molecularbasisforsunitinibefficacyandfutureclinicaldevelopment.”NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6,734；“Angiogenesis：anorganizingprinciplefordrugdiscovery”NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6,273)。FLT3(Flt3，FMS樣酪氨酸激酶3)，又稱作FLK2(fetalliverkinase..2)和STK1(humanstemcellkinase.1),是一種受體酪氨酸激酶，與KIT、PDGFR、FMS和FLT1同屬于III型受體酪氨酸激酶家族(StirewaltDL,etal.,Nat.Rev.Cancer,2003,3：650-665)。FLT3與造血功能障礙相關，其中包括骨髓增生障礙如血小板增多、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、骨髓纖維化(MF)、慢性特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)和真性紅細胞增多癥(PV)的前惡性障礙、細胞減少以及前惡性骨髓增生異常綜合征。惡性血液病包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也叫霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤例如急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)(MatthewC.StubbsandScottA.Armstrong,“FLT3asaTherapeuticTargetinChildhoodAcuteLeukemia.”CurrentDrugTargets,2007,8,703-714)。FLT3在急性髓性白血病(AML)的70-100％的情況中，和在高百分比的T-急性淋巴細胞的白血病(ALL)情況中過表達(GriffinJD,etal.,HaematolJ.,2004,5：188-190)。在原始細胞中，其也在慢性髓性白血病(CML)的較小亞型中過表達。研究已顯示B譜系白血病ALL和AML的細胞頻繁地過表達FL，設立引起FLT3組成型活化的自分泌或旁分泌信號轉導循環(huán)(ZhengR,et.al.,Blood.,2004,103：267-274)。在患有朗格漢斯組織細胞增生癥(Langerhanscellhistocytosis)和系統性紅斑狼瘡的患者的血清中發(fā)現高水平的FLT3配體，這進一步證明那些自身免疫疾病中調節(jié)異常中的FLT3信號傳導(Rollandetal.,J.Immunol.,2005,174：3067-3071；Engenetal.,“TargetedTherapyofFLT3inTreatmentofAML—CurrentStatusandFutureDirections.”J.Clin.Med.,2014,3,1466-1489)。c-Met，即肝細胞生長因子受體(HGFR)，其主要的作用點是在內皮細胞，并已證實其在內皮細胞，肌原細胞，造血細胞和運動神經元內均有表達。c-Met天然的配體為肝細胞生長因子(HGF)，其為一個多功能生長因子，即分散因子(SF)。在胎兒和成人中，激活c-Met可促進某些形態(tài)的形成，譬如，侵襲性生長將會導致細胞的快速生長，細胞間的分裂，和細胞向其周圍遷移(“FromTpr-MettoMet,tumorigenesisandtubes.”O(jiān)ncogene2007,26,1276；“MetReceptorTyrosineKinaseasaTherapeuticAnticancerTarget.”CancerLetter,2009,280,1-14)。廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的c-Met刺激、過表達或變異，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結腸癌、惡性膠質瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉動脈粥樣硬化和組織纖維化如肺纖維化。通過腫瘤間質的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細胞的侵襲性生長速度徹底提高了。因此，大量證據顯示c-Met信號響應與一些癌癥疾病的發(fā)展速度有關，并提高了其在與以c-Met為主要靶點的癌癥藥物開發(fā)中的角色地位(“Molecularcancertherapy：canourexpectationbeMET.”Euro.J.Cancer,2008,44,641-651；“Targetingthec-MetSignalingPathwayinCancer.”Clin.CancerRes.2006,12,3657).Agentstargetingc-Metsignalingpathwayarenowunderclinicalinvestigation.(“NovelTherapeuticInhibitorsofthec-MetSignalingPathwayinCancer.”ClinicalCancerResearch,2009,15,2207).“DrugdevelopmentofMETinhibitors：targetingoncogeneaddictionandexpedience.”NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,504)。受體酪氨酸激酶中的TYRO3,Axl(也叫UFO)和MERTK(也叫Mer)(TAM)家族是最近發(fā)現激酶家族。這個家族的成員的激酶結構域都具有有一個相似的整體結構域和高度相關的kwiaies保守序列。TAM受體酪氨酸激酶在各種各樣的人類腫瘤中異位表達或過度表達并為腫瘤細胞提供生存優(yōu)勢。在實驗模型中，Axl和MerTK可致癌。雖然MerTK和Axl可以活化標準的細胞增值路徑(ERK、AKT、信號傳導和轉錄激活因子(STAT)家族的成員)，但是他們的輸出一般促進細胞生存而非增值。這些激酶可能是雙重的抗癌靶點，首先在腫瘤細胞中，已經開發(fā)出一種非癌基因成癮的TAMRTK存活信號，然后在微環(huán)境，MerTK和Axl的抑制可能會逆轉先天免疫抑制(“TheTAMfamily：phosphatidylserine-sensingreceptortyrosinekinasesgoneawryincancer.”NatureReviewCancer,2014,14,769)。最近有研究表明Mer和Axl經常在一些腫瘤細胞株中(例如在各種非小細胞肺癌細胞株中)過度表達或活化。配體依賴的Mer或Axl活化作用可刺激MAPK、AKT和FAK信號通路，表明了受體酪氨酸激酶在多種致癌過程中扮演了重要角色。Axl沉默(knockdown)提高了體外非小細胞肺癌細胞對化療試劑的敏感性。比較Mer和Axl沉默(knockdown)的效果發(fā)現，抑制Mer的表達可以更完整的阻斷腫瘤生長而同時沉默Axl(knockdown)能更有力地提高化療敏感性。因此，抑制Axl、Mer或雙抑制有可能是靶向癌細胞的一種治療策略。(Racheletal.,“MerorAxlReceptorTyrosineKinaseinhibitionpromotesapoptosis,blocksgrowth,andenhanceschemosensitivityofhumannon-smallcelllungcancer”,Oncogene,2013,32(29),3420-3431).因此，特異地抑制、調節(jié)和/或調整激酶(特別包括上述VEGFR、Flt3、c-Met、Axl和Mer)的信號轉導的小分子化合物用于治療或預防與異常細胞增殖和血管生成有關的病癥是特別令人期望的。其中一種這樣的小分子化合物為N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺，它具有以下化學結構：專利WO2012118632A1公開了N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(實施例1)，及其對應的鹽，如鹽酸鹽(實施例5)、馬來酸鹽(實施例6)、對甲苯磺酸鹽(實施例7)、苯磺酸鹽(實施例8)；也公開了這些化合物具有抑制、調節(jié)和/或調整蛋白激酶的信號轉導的治療活性。然而，藥物活性成分的不同鹽和固體形態(tài)可能具有不同的性質。不同鹽或固體形態(tài)所導致的性質改變也可以改進最終的劑型，例如，如果這種改變可以提高生物利用度。同時，藥物活性成分的不同鹽和固體形態(tài)還可以產生多晶或其他晶型。對于上述的N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺，其不同鹽、固體形態(tài)、不同鹽的晶型仍有待科研工作者進一步地開發(fā)和改進。發(fā)明摘要以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為準。本發(fā)明提出了N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺對甲苯磺酸鹽的一種晶型，在本申請中命名為晶型A。該晶型A可有效用于治療增殖性疾病。另外，本發(fā)明也提供了制備晶型A的方法，使用晶型A治療哺乳動物，尤其是人類增殖性疾病的方法，以及包含晶型A的藥物組合物。發(fā)明人驚喜地發(fā)現，本申請?zhí)岢龅木虯具有優(yōu)良的穩(wěn)定性、無引濕性，相比于其無定形形式，體內吸收更好，藥代動力學性質顯著提高。在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種式(I)所示化合物的晶型，其特征在于：1)所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應的2θ值包括8.29°±0.2°、9.53°±0.2°、11.11°±0.2°、16.99°±0.2°、18.75°±0.2°和23.66°±0.2°；或2)所述晶型具有以下的單位晶胞參數：晶胞規(guī)格：α＝96.689°、β＝95.737°、γ＝99.649°；空間群：P-1；晶胞體積：晶胞內不對稱單位數Z：2；和計算密度：1.377g/cm3。在一些實施方案中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,15.28°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°和23.66°±0.2°。在另一些實施方案中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,12.67°±0.2°,14.04°±0.2°,15.28°±0.2°,15.82°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°,22.45°±0.2°,22.65°±0.2°,23.66°±0.2°,26.85°±0.2°,27.94°±0.2°和28.34°±0.2°。在另一些實施方案中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜與圖2實質上相同。在一些實施方案中，所述晶型的差示掃描量熱曲線在219℃±3℃有最大吸熱峰。在另一些實施方案中，所述晶型的差示掃描量熱曲線與圖3實質上相同。在一些實施方案中，當所述晶型加熱到150℃時，其熱重分析曲線包含約0.23％的重量損失。在另一些實施方案中，所述晶型的熱重分析曲線與圖4實質上相同。在一些實施方案中，所述晶型基本上是純的。在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種藥物組合物。根據本發(fā)明的實施例，其包含前面所述的晶型。在一些實施方案中，所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一些實施方案中，所述的藥物組合物更進一步地包含其它抗增殖劑，所述抗增殖劑是美法侖(melphalan)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、氟達拉濱(fludarabine)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲貝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道諾霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來霉素(bleomycin)、絲裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林類似物(gonadorelinanalogues)、甲地孕酮(megestrol)、強的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干擾素α(interferonalfa)、亞葉酸鈣(leucovorin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(cabozantinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克卓替尼(crizotinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、鹽酸?？颂婺?icotinibhydrochloride)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、魯索利替尼(ruxolitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、甲磺酸阿帕替尼(apatinibmesylate)、馬賽替尼(masitinib)、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、西地尼布(cediranib)、達可替尼(dacomitinib)、福他替尼(fostamatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanibdiphosphate)、來那替尼(neratinib)、司美替尼(selumetinib)、替吡法尼(替吡法尼)、巴非替尼(bafetinib)、多維替尼(dovitinib)、塞卡替尼(saracatinib)、替拉替尼(telatinib)、替沃扎尼(tivozanib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximabvedotin)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、idelalisib、duvelisib、gilteritinib、buparlisib、taselisib、copanlisib、voxtalisib、pilaralisib、sonolisib、perifosine、alectinib、ibrutinib、pertuzumab、nintedanib、cobimetinib、temsirolimus、sirolimus、pixantrone或它們的任意組合。在本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提出了前面所述的晶型A或前面所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕患者的增殖性疾病。在一些實施方案中，其中所述的增殖性疾病是結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、胰腺癌、膀胱癌、膽囊癌、乳腺癌、腎癌、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、中樞神經系統腫瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病或急性淋巴細胞白血病或它們的轉移癌。在一些實施方案中，其中所述藥物用于抑制受體酪氨酸激酶活性。在另一些實施方案中，其中所述受體酪氨酸激酶包括選自VEGFR、Flt3、c-Met、Axl或Mer的至少之一。發(fā)明詳述定義和一般術語現在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發(fā)明范圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為準。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術語具有與本發(fā)明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。術語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內容，但并不排除其他方面的內容。晶型在本發(fā)明中可認為是由圖表“描繪”的圖形數據表征。這些數據包括，例如X-射線單晶衍射圖譜、X-射線粉末衍射圖譜、拉曼光譜、傅立葉變換-紅外光譜、DSC曲線和固態(tài)NMR光譜。技術人員將理解，這類數據的圖形表示可發(fā)生小的變化(例如峰相對強度和峰位置)，原因是諸如儀器響應變化和樣品濃度及純度變化的因素，這對于技術人員是公知的。盡管如此，技術人員能夠比較本文圖中的圖形數據和對未知晶形產生的圖形數據，并可確認兩組圖形數據是否表征相同的晶形?！癤RD”指X-射線衍射。本發(fā)明所使用的術語“無定形”或者“無定形形式”意在表示所討論的物質、組分或產物，缺少特征性的晶體形狀或結晶結構，當例如通過XRPD(X射線粉末衍射)測定時基本上不是晶體或者所討論的物質、組分或產物，例如當使用偏振光顯微鏡觀看時不是雙折射的或者立方體的，或者X射線粉末衍射圖不具尖峰。在某些實施方案中，包含物質的無定形形式的樣品可基本上不含其它無定形形式和/或結晶形式。術語“基本上純的”是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。X-射線粉末衍射(XRPD)、差式掃描量熱曲線(DSC)或熱重分析曲線(TGA)“實質上相同”是指X-射線粉末衍射圖、差式掃描量熱曲線(DSC)或熱重分析曲線(TGA)至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰顯示在圖中。術語“2θ數值”或“2θ”是指基于X-射線衍射實驗的實驗裝置的以度計的峰位置且是衍射圖譜的常見橫坐標單位。所述試驗設置要求如果在入射光束與某一晶面形成角θ(θ)時反射被衍射，則以角2θ(2θ)記錄反射的光束。應理解，本文所提及具體多晶型的具體2θ數值意欲指使用本文所述的X-射線衍射實驗條件測量的2θ數值(以度計)。舉例而言，如本文所述，使用輻射源(Cu，kα，1.540598；1.544426；Kα2/Kα1強度比例：0.50)。術語“X-射線粉末衍射圖譜”或“XRPD圖譜”是指實驗觀測到的衍射圖或源自其的參數。通過峰位置(橫坐標)及峰強度(縱坐標)表征粉末X-射線衍射圖譜。XRPD圖譜的相對峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節(jié)相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明的結晶化合物的特征在于具有某些峰位置的XRPD圖，具有與本發(fā)明附圖中提供的XRPD圖實質上相同的特征。根據本試驗所用儀器狀況，衍射峰存在±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°的誤差容限；在一些實施方案中衍射峰存在±0.2°的誤差容限。DSC曲線的熔融峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節(jié)相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明的結晶化合物的特征在于具有特征峰位置的DSC圖，具有與本發(fā)明附圖中提供的DSC圖實質上相同的性質。根據本試驗所用儀器狀況，熔融峰存在±1°、±2°、±3°、±4°或±5°的誤差容限。在一些實施方案中熔融峰存在±3℃的誤差容限。術語“相對強度”是指X-射線粉末衍射圖(XRPD)的所有衍射峰中第一強峰的強度為100％時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。當提及譜圖或/和出現在圖中的數據時，“峰”指本領域技術人員能夠識別的不會歸屬于背景噪音的一個特征。在本發(fā)明的上下文中，當使用或者無論是否使用“大約”或“約”等字眼時，表示每一個數字的數值有可能會出現1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％或20％等差異。如本發(fā)明所使用的術語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學上(例如穩(wěn)定身體的參數)或上述兩方面調節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。本發(fā)明式(I)化合物晶型A的詳細描述本發(fā)明公開的是N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺對甲苯磺酸鹽的新結晶型A，本發(fā)明還涉及含有所公開的新結晶型A的組合物。所述結晶型A的治療用途以及含有它的治療組合物代表本公開的單獨方面。用于表征結晶型A的技術在以下實施例中描述。這些技術可單獨或組合用于表征本文公開的結晶型。結晶型也可參考本文公開的附圖特征。一方面本發(fā)明提供了式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于：1)所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應的2θ值包括8.29°±0.2°、9.53°±0.2°、11.11°±0.2°、16.99°±0.2°、18.75°±0.2°和23.66°±0.2°；或2)所述晶型具有以下的單位晶胞參數：晶胞規(guī)格：α＝96.689°、β＝95.737°、γ＝99.649°；空間群：P-1；晶胞體積：晶胞內不對稱單位數Z：2；和計算密度：1.377g/cm3。在一些實施方案中，所述晶型A的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,15.28°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°和23.66°±0.2°。在另一些實施方案中，所述晶型A的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰對應的2θ值包括8.29°±0.2°,9.53°±0.2°,11.11°±0.2°,12.67°±0.2°,14.04°±0.2°,15.28°±0.2°,15.82°±0.2°,16.99°±0.2°,18.75°±0.2°,19.14°±0.2°,19.98°±0.2°,20.42°±0.2°,21.77°±0.2°,22.02°±0.2°,22.45°±0.2°,22.65°±0.2°,23.66°±0.2°,26.85°±0.2°,27.94°±0.2°和28.34°±0.2°。在另一些實施方案中，所述晶型A的X-射線粉末衍射圖譜與圖2實質上相同。在一些實施方案中，所述晶型A的差示掃描量熱曲線在219℃±3℃有最大吸熱峰。在另一些實施方案中，所述晶型A的差示掃描量熱曲線與圖3實質上相同。在一些實施方案中，當所述晶型A加熱到150℃時，其熱重分析曲線包含約0.23％的重量損失。在另一些實施方案中，所述晶型A的熱重分析曲線與圖4實質上相同。在一些實施方案中，所述晶型A基本上是純的。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含所述的式(I)化合物所示的晶型A。在一些實施方案中，其中所述的藥物組合物，其進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一些實施方案中，其中所述的藥物組合物，其中更進一步地包含抗增殖劑，所述抗增殖劑是美法侖(melphalan)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、氟達拉濱(fludarabine)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲貝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道諾霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來霉素(bleomycin)、絲裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林類似物(gonadorelinanalogues)、甲地孕酮(megestrol)、強的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干擾素α(interferonalfa)、亞葉酸鈣(leucovorin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(cabozantinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克卓替尼(crizotinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、鹽酸?？颂婺?icotinibhydrochloride)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、魯索利替尼(ruxolitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、甲磺酸阿帕替尼(apatinibmesylate)、馬賽替尼(masitinib)、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、西地尼布(cediranib)、達可替尼(dacomitinib)、福他替尼(fostamatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanibdiphosphate)、來那替尼(neratinib)、司美替尼(selumetinib)、替吡法尼(替吡法尼)、巴非替尼(bafetinib)、多維替尼(dovitinib)、塞卡替尼(saracatinib)、替拉替尼(telatinib)、替沃扎尼(tivozanib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximabvedotin)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、idelalisib、duvelisib、gilteritinib、buparlisib、taselisib、copanlisib、voxtalisib、pilaralisib、sonolisib、perifosine、alectinib、ibrutinib、pertuzumab、nintedanib、cobimetinib、temsirolimus、sirolimus、pixantrone或它們的任意組合。另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物的晶型A或包含(I)化合物的晶型A的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕患者增殖性疾病。在一些實施方案中，其中所述的增殖性疾病是結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、胰腺癌、膀胱癌、膽囊癌、乳腺癌、腎癌、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、中樞神經系統腫瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病或急性淋巴細胞白血病或它們的轉移癌。在一些實施方案中，其中所述藥物用于抑制受體酪氨酸激酶活性。在另一些實施方案中，其中所述受體酪氨酸激酶包括選自VEGFR、Flt3、c-Met、Axl或Mer的至少之一。結晶型的一般制備方法結晶型可通過多種方法制備，包括但不限于例如從適合的溶劑混合物結晶或重結晶；升華；從另一相固態(tài)轉化；從超臨界流體結晶；和噴霧。用于溶劑混合物的結晶型的結晶或重結晶的技術包括但不限于例如溶劑蒸發(fā)；降低溶劑混合物的溫度；化合物和/或其鹽的過飽和溶劑混合物的引晶(crystalseeding)；溶劑混合物冷凍干燥；和抗溶劑(反溶劑)加到溶劑混合物?？捎酶弋a量結晶技術制備結晶型，包括多晶型體。藥物的晶體(包括多晶型體)、制備方法和藥物晶體的表征討論于Solid-StateChemistryofDrugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第二版,SSCI,WestLafayette,Indiana(1999)。在其中利用溶劑的結晶技術中，溶劑一般根據一個或多個因素選擇，所述因素包括但不限于例如化合物的溶解度、所用的結晶技術和溶劑的蒸氣壓?？衫萌軇┑慕M合。例如，可使化合物在第一溶劑中增溶以得到溶液，然后加入抗溶劑以減小溶液中化合物的溶解度，并沉淀晶體形成物。抗溶劑為其中化合物具有低溶解度的溶劑?？蓪⒕ХN加到任何結晶混合物以促進結晶?？捎靡Э刂铺囟ǘ嗑腕w的生長，和/或控制結晶產物的晶粒尺寸分布。因此，所需晶種的量的計算取決于可用晶種的尺寸和平均產物顆粒的期望尺寸，如“ProgrammedCoolingBatchCrystallizers”，J.W.Mullin和J.Nyvlt,ChemicalEngineeringScience,1971,26,369-377所述。一般需要小尺寸的晶種，以有效控制批料中的晶體生長。通過大晶體過篩、研磨或微粉化，或者通過溶液微晶化，可產生小尺寸的晶種。在晶體研磨或微粉化中，應注意避免結晶性從期望的結晶型改變(即，變成非晶型或其它多晶型)?？稍谡婵障逻^濾經冷卻的結晶混合物，經分離的固體產物用適合溶劑(例如，冷的重結晶溶劑)洗滌。洗滌后，產物可在氮吹掃下干燥以得到所需的結晶型。產物可通過適合的光譜或分析技術分析，包括但不限于例如差示掃描量熱法(DSC)、X-射線粉末衍射(XRPD)和熱重分析(TGA)，以保證化合物的結晶型已經形成。所得的結晶型可按基于結晶過程中初始使用化合物重量的大于約70％重量的分離產率的量生成，優(yōu)選大于約90％重量分離產率?？扇芜x通過共研磨或通過網篩使產物去塊。在閱讀以下詳細描述后，本領域普通技術人員可更容易地理解本公開的特征和優(yōu)點。應理解，出于清楚原因，在上面及以下單獨實施方案的上下文中所述的本發(fā)明某些特征也可組合以形成單一實施方案。相反，出于簡潔原因，在單一實施方案的上下文中描述的本公開的不同特征也可組合形成它們的子組合。本公開進一步通過以下實施例說明，這些實施例不應解釋為將本公開的范圍或精神限于其中所述的具體步驟。1HNMR譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。固態(tài)13CNMR譜使用Bruker100MHz核磁在常溫(從21～25℃)。1HNMR譜以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doubletofdoublets，雙二重峰)、dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數J，單位用赫茲(Hz)表示。低分辨率質譜(MS)數據的測定條件是：Agilent6120四級桿HPLC-MS(柱子型號：ZorbaxSB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動相：5％～95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測。附圖說明圖1是根據本發(fā)明實施例的基于單晶X-射線分析的式(I)化合物的晶型A的構象照片；圖2是根據本發(fā)明實施例的式(I)化合物的晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖；圖3是根據本發(fā)明實施例的式(I)化合物的晶型A的差示掃描量熱(DSC)曲線；圖4是根據本發(fā)明實施例的式(I)化合物的晶型A的熱重分析(TGA)曲線；以及圖5是根據本發(fā)明實施例的式(I)化合物的晶型A的固態(tài)13CNMR譜圖。具體實施方式以下本發(fā)明的具體實施方式，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。制備實施例原料N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺的制備參考WO2012118632A1，并且將其中的內容整體并入本發(fā)明中。實施例1N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺對甲苯磺酸鹽的晶型A的制備將N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(10g,17.97mmol)懸浮在乙醇(36mL)中，室溫攪拌30分鐘后，向其中緩慢加入4-甲基苯磺酸水合物(4.44g,23.36mmol)的水(15mL)溶液。所得體系加熱至60～70℃，攪拌至固體全部溶解，繼續(xù)攪拌30分鐘后，自然冷卻至室溫，有固體析出。將再次得到的懸浮液室溫攪拌1小時，并向其中緩慢加入129mL水。繼續(xù)攪拌3小時后，過濾，所得固體在55℃干燥24小時至恒重，得到標題化合物為白色固體(12.50g,95.4％)。固相13CNMR(101MHz)δ(ppm)：167.83,165.36,162.39,156.94,152.86,146.62,144.28,141.33,134.26,131.79,128.33,126.21,124.21,120.71,115.77,113.98,108.33,102.58,101.68,98.69,73.39,71.77,33.94,28.13,25.54,21.59,12.66。表征實施例1.單晶X-射線研究在AgilentTechnologiesGeminiAUltra衍射儀上用CuKα輻射收集數據，測量的強度數據的編入索引和處理采用CrysAlisPRO程序，通過預實驗確定晶胞參數，根據晶胞參數制定數據收集策略來進行數據收集。結構解析和精修采用SHELX-97(Sheldrick,G.M.SHELXTL-97,ProgramforCrystalStructureSolutionandRefinement；UniversityofGottingen：Gottingen,Germany,1997)程序進行，通過直接法進行解析。導出的原子參量(坐標和溫度因素)通過完全矩陣最小二乘法修正。在修正中最小化的函數∑w(|Fo|-|Fc|)2。R定義為∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|，而Rw＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2，其中w為基于觀察的強度中的誤差的適合加權函數。差別圖在修正的所有階段檢查。除了氫原子H1N和H2N的位置采用差值傅里葉圖確定外，其余氫原子的位置通過理論計算獲得。模擬粉末X-射線圖案采用Mercury軟件計算得到。挑選經測量為0.15×0.15×0.10毫米的單晶進行單晶衍射分析。將選擇的晶體用少量凡士林固定到細玻璃纖維上，并安裝到AgilentTechnologiesGeminiAUltra衍射儀上進行測量。式(I)化合物的晶型A有近似等于表1中所列的晶胞參數表征。晶胞參數在約150K的溫度測量。表1：式(I)化合物的晶型A的晶胞參數結構解析的結果為晶胞中具有兩個分子式單元(formulaunit)，結構為三斜空間群P-1。該結構含有在喹啉氮原子質子化的N-(3-氟-4-((7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺的陽離子和單離子化的對甲苯磺酸陰離子，比例為1：1。式(I)化合物的晶型A的分數原子坐標如表2所示。表2：式(I)化合物的晶型A的分數原子坐標2.粉末X-射線衍射(XRPD)研究在裝配有自動化3*15零背景樣品架的透射反射樣品臺的荷蘭PANalyticalEmpyreanX-射線衍射儀上收集X-射線粉末衍射(XRPD)圖案。所用輻射源為(Cu，kα，1.540598；1.544426；Kα2/Kα1強度比例：0.50)，其中電壓設定在45KV，電流設定在40mA，X-射線的束發(fā)散度，即樣品上X-射線約束的有效尺寸，為10mm，采用θ-θ連續(xù)掃描模式，得到3°～40°的有效2θ范圍。取適量樣品在環(huán)境條件下(約18℃～32℃)于零背景樣品架圓形凹槽處，用潔凈的載玻片輕壓，得到一個平整的平面，并將零背景樣品架固定。將樣品(通常為1～2mg)以0.0167°的掃描步長在3～40°2θ±0.2°范圍內產生傳統的XRPD圖案(如圖2所示)。用于數據收集的軟件為DataCollector，數據用DataViewer和HighScorePlus分析和展示，如表3。表3：式(I)化合物的晶型A的X-射線粉末衍射分析結果3.差示掃描量熱法(DSC)分析DSC測量在TAInstrumentsTM型號Q2000中用密封盤裝置進行。將樣品(約2～6mg)在鋁盤中稱量，用Tzero壓蓋，精密記錄到百分之一毫克，并將樣品轉移至儀器中進行測量。儀器用氮氣以50mL/min吹掃。在室溫到300℃之間以10℃/min的加熱速率收集數據。以吸熱峰向下進行繪圖,數據用TAUniversalAnalysis分析和展示。式(I)化合物的晶型A的差示掃描量熱曲線如圖3所示，其包含219℃的吸熱峰，可存在±3℃的誤差容限。4.熱重分析(TGA)TGA測量在TAInstrumentsTM型號Q500中用敞口裝置進行。將樣品(約10mg～30mg)放入預先去皮的鉑坩堝。儀器精密稱量樣品的重量，并由儀器記錄到千分之一毫克。天平用氮氣以40mL/min吹掃，樣品用氮氣以60mL/min吹掃。在室溫到300℃之間以10℃/min的加熱速率收集數據,數據用TAUniversalAnalysis分析和展示。式(I)化合物的晶型A的熱重分析曲線如圖4所示，當加熱到150℃時，其包含0.23％的重量損失。5.穩(wěn)定性實驗取樣品適量(100～200mg)，平鋪于潔凈培養(yǎng)皿中，攤成厚度≤5mm的薄層，分別在高溫(60±2℃)、高濕(25±2℃,90％±5％相對濕度)、光照(可見光4500lx±500lx，紫外光不低于0.7W·h/m2，25±2℃，60％±5％相對濕度)和常溫(25±2℃，65％±5％相對濕度)條件下進行穩(wěn)定性試驗(高溫、高濕光照和常溫條件放置10天)，分別于第5天、10天取樣進行檢驗，采用HPLC儀通過峰面積歸一化法計算雜質含量，儀器和測試條件見表4，數據結果見表5。表4：表5：NT：未測定。結論：表5數據可以看出，式(I)化合物的晶型A和無定形在高溫、高濕及常溫條件下放置10天，有關物質均無明顯變化，說明式(I)化合物的晶型A和無定形在高溫、高濕和常溫條件下均穩(wěn)定。在光照條件下，式(I)化合物的晶型A：與0天相比，主峰下降0.13％；式(I)化合物的無定形：主峰下降0.42％；說明在光照條件下，式(I)化合物的晶型A比無定形穩(wěn)定。6.引濕性實驗空稱量瓶加塞子的重量記為m1，加入式(I)化合物的晶型A或無定形(約1.0g)加入稱量瓶中，并塞上塞子，重量記為m2。然后敞開瓶塞將稱量瓶置于下部放有飽和NH4Cl水溶液的容器中(80％±2％相對濕度(RH))，于25℃±1℃條件下放置10天，于第5，第10天分別取一瓶檢測，稱量瓶的重量記為m3，引濕性按照以下公式計算，其中，判斷引濕性的依據如表6所示，式(I)化合物的晶型A和無定形的引濕試驗結果如表7所示。表6：2015年版《中國藥典》對引濕性特征描述與引濕增重的界定引濕特征引濕增重率潮濕吸收足量水分形成液體極具引濕性吸濕增重不小于15％有引濕性引濕增重小于15％但不小于2％略有引濕性引濕增重小于2％但不小于0.2％無或幾乎無引濕性引濕增重小于0.2％表7：式(I)化合物的晶型A和無定形的引濕試驗結果結論：綜合表6和表7可知，式(I)所示化合物的晶型A無引濕性；式(I)所示化合物的無定形有引濕性。7.藥代動力學實驗分析用的LC/MS/MS系統包括Agilent1200系列真空脫氣爐，二元注射泵，孔板自動采樣器，柱恒溫箱，帶電噴霧電離(ESI)源的AgilentG6430三級四級桿質譜儀。定量分析在MRM模式下進行，MRM轉換的參數如表A所示：表A：分析使用AgilentXDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL樣品。分析條件：流動相為0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速為0.4mL/min。流動相梯度如表B所示：表B：時間流動相B的梯度0.5min5％1.0min95％2.2min95％2.3min5％5.0min終止此外，用于分析的還有Agilent6330系列LC/MS/MS光譜儀，配備有G1312A二元注射泵，G1367A自動采樣器和G1314CUV檢測器；LC/MS/MS光譜儀采用ESI放射源。使用標準液對每一個分析物進行合適的陽離子模型處理和MRM轉換進行最佳的分析。在分析期間使用CapcellMP-C18柱，規(guī)格為：100×4.6mmI.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流動相是5mM醋酸銨，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸銨，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70/30，v/v)；流速為0.6mL/min；柱溫保持在室溫；注入20μL樣品。式(I)化合物的晶型A和無定形分別與制劑輔料混合后灌入膠囊中，分別以約為7mg/kg或10mg/kg灌胃給予比格犬后，在時間點為0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小時取血(0.3mL)，制備含藥血漿，并在3,000或4,000rpm下離心2～10分鐘。用LC-MS/MS(分析采用Agilent1200或AgilentG6430系列LC/MS/MS光譜儀式(I)化合物在血漿中的濃度，采用WinNonlin軟件非房室模型法計算藥動學參數。具體參數見表8。表8：式(I)化合物的晶型A和無定形在比格犬內的藥代動力學數據結論：從上表結果可見，晶型A的Cmax、AUC0-24h和AUC0-∞比無定形均大很多，表明該晶型A在比格犬體內的暴露量大，吸收良好，其藥代動力學性質顯著優(yōu)于無定形。出于清楚和理解的目的，前面公開的已通過說明和實施例在一些細節(jié)上作了描述。本發(fā)明已參考不同的具體及優(yōu)選的實施方案和技術作了描述。然而，應了解，在保持在本發(fā)明精神和范圍之內的同時，可進行許多變化和修改。在權利要求范圍內可實施變化和修改對于本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，應了解，以上描述旨在說明性的，不為限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不應參考以上描述而確定，而應參考權利要求連同這些權利要求的等價的完全范圍而確定。當前第1頁1 2 3