專利名稱：一種抗球蟲藥物阿德呋啉的合成方法
一種抗球蟲藥物阿德呋啉的合成方法
所屬技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及獸藥領(lǐng)域，確切的說是一種抗球蟲藥物阿德呋啉的合成方法。背景技術(shù)：
球蟲病是一種原蟲類的寄生蟲疾病，它主要寄生蟲與動物的體內(nèi)，特別是家禽 (雞)非常普遍，對動物的機體造成較大的損害。雞球蟲病是由艾美耳屬一種或多種球蟲寄生于雞的腸上皮細(xì)胞內(nèi)所引起的寄生性原蟲病。在世界各地普遍發(fā)生。發(fā)病率可達(dá)80 100%，死亡率20 30%，嚴(yán)重時高達(dá)80%，全世界因雞球蟲病所造成的損失每年約20億英鎊。在養(yǎng)雞生產(chǎn)中，幾乎所有雛雞飼料中都必須加入抗球蟲藥物，我國每年投入預(yù)防本病的藥物費用平均每羽雞0. 3 0. 5元，每年用于防治雞球蟲病的藥費達(dá)數(shù)億元人民幣，占雞病全部防治費用的近1/3。盡管化學(xué)藥物防治對于控制雞球蟲病的爆發(fā)和流行起了十分重要的作用，但迄今為止，雞球蟲病仍是造成養(yǎng)雞業(yè)巨大經(jīng)濟損失的主要疾病之一。長期用藥的結(jié)果是使球蟲產(chǎn)生了耐藥性，球蟲耐藥性的產(chǎn)生一直困擾著養(yǎng)殖戶和獸醫(yī)工作者，有些雞群雖然使用抗球蟲藥，仍然面臨球蟲病的發(fā)生乃至暴發(fā)的威脅。當(dāng)今雞球蟲病治療的一個關(guān)鍵是嚴(yán)重的耐藥性，阿德呋啉是新一代的化學(xué)合成的抗球蟲藥物，其主要結(jié)構(gòu)與其他抗球蟲藥物不同，與其他抗球蟲藥無交叉耐藥性。經(jīng)研究證實，阿德呋啉(Adprin)具有廣譜抗球蟲活性，對雞的多種艾美耳球蟲，如柔嫩艾美耳球蟲、 脆弱艾美耳球蟲、毒害艾美耳球蟲、巨型艾美耳球蟲、堆型艾美耳球蟲、布氏艾美耳球蟲均有較強的抑制和殺滅作用，發(fā)揮了良好的防治效果，是一種高效、廣譜、低毒的抗球蟲藥。阿德呋啉分子結(jié)構(gòu)如下
NH3
分子量249. 21 Exact Mass = 249 分子式
Molecular Composition = C :48. 20%,H 3. 24%,F 7. 62%,N 28. 10%,0 12. 84%。
阿德呋啉主要通過干擾球蟲的嘌呤代謝.而發(fā)揮抗球蟲作用?？骨蛳x活性主要集中球蟲的無性生殖期，對卵囊的的孢子化也有一定的抑制作用。阿德呋啉在動物機體內(nèi)肝臟中藥酶的作用下，可氧化成阿德呋啉-氮-氧化物，其氧化物的抗球蟲活性比原藥強。另外具有促生長作用，可以提高營養(yǎng)物質(zhì)的吸收作用，促進盲腸和大腸內(nèi)纖維素發(fā)酵生成揮發(fā)性脂肪酸。同時本藥屬國內(nèi)首創(chuàng)，從未在我國使用，因此球蟲對該藥還沒有產(chǎn)生耐藥性，該藥的使用可以迅速有效的防治雞球蟲病。雖然市面上已有阿德呋啉成品出售，但其合成工藝未見有任何報刊雜志或網(wǎng)絡(luò)報道過，仍屬于未公開狀態(tài)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種抗球蟲藥物阿德呋啉的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種抗球蟲藥物阿德呋啉的合成方法，包括以下步驟
a.先在反應(yīng)釜中加水140千克，打開攪拌器加入NaOH31. 2千克攪拌10分鐘，在攪拌的狀態(tài)下加入腺嘌呤40千克攪拌15分鐘后，用冷卻水降至室溫，保持10分鐘；
b.然后添加正己烷600升、氯芐57千克，打開孔蓋加入催化劑甲基三辛基氯化銨，升溫62-63°C回流8-9小時，用冷卻水降溫降到常溫，過濾甩干，稱重后送入烘房，溫度控制在 75-80°C之間烘干8小時，得到阿德呋啉粗品。一種抗球蟲藥物阿德呋啉的合成方法，通過以下方法得到阿德呋啉精品在第一反應(yīng)釜中加入冰醋酸160千克中，加熱到65°C，加入所述阿德呋啉粗品80 千克，攪拌升溫到10(TC，保持2小時；在第二反應(yīng)釜中，加入240千克水，加熱到95°C，將第一反應(yīng)釜中熱的阿德呋啉冰醋酸溶液緩慢加入到該第二反應(yīng)釜中，同時加以攪拌，將第二反應(yīng)釜中的水降溫至室溫，有固體析出，先對該固體進行抽濾，然后用離心機進行固液分離，再對離心所得的固體物水洗兩次去除雜質(zhì)，最后在95°C下烘干得阿德呋啉精品。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明采用了相轉(zhuǎn)移催化劑甲基三辛基氯化銨，在甲基三辛基氯化銨的催化作用下，腺嘌呤與氯芐進行反應(yīng)生成阿德呋啉。甲基三辛基氯化銨具有下列突出優(yōu)點不要求無水操作，相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)可以在水和有機溶劑兩相反應(yīng)；加快反應(yīng)速率；降低反應(yīng)溫度；產(chǎn)品收率高，其催化作用使反應(yīng)物充分接觸，因而反應(yīng)比較徹底； 合成操作簡便，降低了溫度壓力，對設(shè)備要求強度低，操作也較簡單；反應(yīng)條件下，化學(xué)性穩(wěn)定，并便于回收。本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，簡化了合成步驟，節(jié)省了大量能源，同時提高了產(chǎn)率與成品的純度。

下面結(jié)合附圖和具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明圖1是本發(fā)明的邏輯流程圖。
具體實施方式
加料配比
腺嘌呤氯芐
催化劑水
NaOH
油(正已烷)
40Kg 57 Kg
6Kg
140Kg
31. 2Kg
600L
參見圖1，加料步驟如下
先在反應(yīng)釜中加水140千克，打開攪拌器加入NaOH 31. 2千克攪拌10分鐘；在攪拌的情況下加入腺嘌呤40Kg攪拌溶解15分鐘后，用冷卻水降至室溫，保持10分鐘。然后添加正己烷600升(留部分的正己烷到最后洗滌抽料管)、氯芐57千克，最后抽正己烷洗抽料管。 打開孔蓋加入6千克的甲基三辛基氯化銨，升溫回流8-9小時(回流溫度在62-63°C )；用冷卻水降溫降到常溫過濾甩干(甩干過程中要用少量的自來水漂洗，洗的是PH值)，最后稱重進烘房，溫度控抽制在75-80度之間8小時后降溫，得阿德呋啉粗品。阿德呋啉精品的制備方法比較多，以下是通過重結(jié)晶工藝制得阿德呋啉精品的方法冰醋酸加入到第一反應(yīng)釜中，加熱到65°C，加入阿德呋啉粗品，攪拌升溫到100°C，保持 2小時。在第二反應(yīng)釜中，加入水，加熱到95°C，攪拌下把第一反應(yīng)釜中的熱的阿德呋啉冰醋酸溶液慢慢加入到第二反應(yīng)釜中，形成過飽和溶液，然后用冷卻水降到室溫，固體析出， 先對該固體進行抽濾，然后用離心機進行固液分離，再對離心所得的固體物水洗兩次去除雜質(zhì)，最后在95°C下烘干得阿德呋啉精品?，F(xiàn)有合成阿德呋啉的方法有5步，包括以下步驟1、由4，5，6-三氨基嘧啶和亞硫酰氯制取7-氨基(1，2，5)噻二唑并(3，4_d)嘧啶；2、以2-氯-6-氟芐基氯、氨、苯為原料制取2-氯-6-氟芐胺；3、以7-氨基(1，2，5)噻二唑并(3，4_d)嘧啶和2_氯_6_氟芐胺為原料，制取 7-(2-氯-6-氟芐氨基)(1，2，5)噻二唑(3，4-d)_噻啶；4、由甲酸和醋酸酐溶液知趣醋酐甲酰，此反應(yīng)物與上述步驟3中產(chǎn)物作用制得 7-(N-甲酰-N-2-氯-6-氟芐氨基)(1，2，5)_噻二唑(3，4-d)_嘧啶；5、由步驟4所得產(chǎn)物與乙醇、水、雷氏鎳攪拌，生成的反應(yīng)物經(jīng)硅藻土助濾，甲醇洗滌，然后經(jīng)真空、濃縮得到白色固體殘渣，再用甲醇、水重結(jié)晶得到產(chǎn)品。與現(xiàn)有方法相比，本發(fā)明簡化了合成步驟，節(jié)省了大量的能源消耗，同時提高了產(chǎn)率與成品的純度本發(fā)明得到的產(chǎn)率為98%，產(chǎn)品的純度為91%，而現(xiàn)有方法的產(chǎn)率與純度只能達(dá)到50%和76%。適應(yīng)癥對各類球蟲均有強大的殺滅作用，主要用于治療和預(yù)防盲腸球蟲和小腸球蟲，尤其對小腸球蟲效果顯著，此外本品可抑制卵囊排出，減少再感染的機會。用法用量治療給藥，本品每IOOmL兌水100-150公斤，連用3_5天。不良反應(yīng)本品使用過程中可引起雞輕度減食，停藥即可恢復(fù)。休藥期雞5日。推薦劑型推薦劑型一 5%阿德呋啉口服液
制作方法取冰醋酸50升，N, N- 二甲基甲酰胺50升，攪拌均勻，邊攪拌邊分批加入5 千克阿德呋啉，攪拌至澄清，灌封?？杉尤脒m量防腐劑。 推薦劑型二 8%阿德呋啉預(yù)混劑制作方法阿德呋啉池g，用可溶性淀粉逐級稀釋至100kg。 表1阿德呋啉對人工感染雞球蟲病的防治效果
藥物濃度 (mg/kg)平均增重 (g)相對增長率 (%)存活率 (%)病變值卵囊值A(chǔ)CI阿德呋啉80162. 78 ,91. Tc10000191. 7阿德呋啉4090.35 ‘50. 9ac10026.75119. 2阿德呋啉2053. 0829. 9ac83.335.02058. 7磺胺喹噁啉50035. 8620. 2ac10038.31071. 9感染不給藥53.43 i30. Iac83.338.74036.7不感染不給藥177. 51—IOOab100Γ 00200
注同一標(biāo)注字母不同者差異顯著(P < 0. 05)從表1可以看出，各給藥組雞增重差異顯著較大，阿德呋啉80mg/kg組相對增重率為91. 7%，其結(jié)果經(jīng)F檢驗與陰性對照組差異不顯著(P > 0. 05)，而其他各給藥組陽性對照組的平均增重率均與陰性對照組差異顯著(P < 0. 01)。從ACI來看，阿德呋啉80mg/kg 組為191. 7，為高效抗球蟲藥。其余各給藥組均為無效，其病變值、卵囊值與感染不給藥組無顯著差異。以上內(nèi)容是結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明所作的進一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種抗球蟲藥物阿德呋啉的合成方法，其特征在于包括以下步驟a.先在反應(yīng)釜中加水140千克，打開攪拌器加入NaOH31. 2千克攪拌10分鐘，然后在攪拌狀態(tài)下加入腺嘌呤40千克，攪拌15分鐘后，用冷卻水降至室溫，保持10分鐘；b.然后添加正己烷600升、氯芐57千克，打開入孔蓋加入甲基三辛基氯化銨，升溫 62-63°C回流8-9小時，用冷卻水降溫降到常溫，過濾甩干，稱重后送入烘房，溫度控制在 75-80°C之間烘干8小時，得到阿德呋啉粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種抗球蟲藥物阿德呋啉的合成方法，，其特征在于通過以下方法得到阿德呋啉精品在第一反應(yīng)釜中加入冰醋酸160千克，加熱到65°C，加入所述阿德呋啉粗品80千克，攪拌升溫到100°C，保持2小時；在第二反應(yīng)釜中，加入240千克水，加熱到95°C，將第一反應(yīng)釜中熱的阿德呋啉冰醋酸溶液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入到該第二反應(yīng)釜中，然后用冷卻水將其降至室溫，固體析出，將所得固體用抽濾機抽濾，然后用離心機進行固液分離，再對離心后所得的固體物水洗兩次，最后在95°C溫度下烘干，得到阿德呋啉精品。
全文摘要
本發(fā)明涉及獸藥領(lǐng)域，確切的說是一種抗球蟲藥物阿德呋啉的合成方法，先在反應(yīng)釜中加水140千克，打開攪拌器加入NaOH 31.2千克攪拌10分鐘，然后在攪拌狀態(tài)下加入腺嘌呤40千克，攪拌15分鐘后，用冷卻水降至室溫，保持10分鐘；然后添加正己烷600升、氯芐57千克，打開入孔蓋加入甲基三辛基氯化銨，升溫62-63℃回流8-9小時，用冷卻水降溫降到常溫，過濾甩干，稱重后送入烘房，溫度控制在75-80℃之間烘干8小時，得到阿德呋啉粗品。本發(fā)明采用了相轉(zhuǎn)移催化劑甲基三辛基氯化銨，在甲基三辛基氯化銨的催化作用下，腺嘌呤與氯芐進行反應(yīng)生成阿德呋啉。本發(fā)明的有益效果是簡化了合成的步驟，節(jié)省了大量的能源消耗，同時提高了產(chǎn)率與成品的純度。
文檔編號C07D473/18GK102532138SQ20121003861
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月17日
發(fā)明者曾明華, 江善祥, 阮祥春 申請人:曾明華