甲苯及衍生物氧化一鍋法制備4(3h)-喹唑啉酮衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其是涉及4(3H)_喹唑啉酮衍生物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉酮作為一類新型的多環(huán)含氮雜環(huán)化合物，可作為活性藥物、農(nóng)藥化合物等 的結(jié)構(gòu)構(gòu)建片段，在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域具有重要的作用，從而在多個(gè)具體應(yīng)用領(lǐng)域例如醫(yī)藥、農(nóng) 業(yè)、化工等有著廣泛的應(yīng)用前景。例如多種藥物如抗高血壓藥哌唑嗪、利尿藥甲苯喹唑酮等 都屬于喹唑啉酮類藥物，而在農(nóng)業(yè)方面，其可用作殺菌劑，除草劑等。
[0003] 而4(3H)_喹唑啉酮及其衍生物是一類很重要的生物堿，它們可以從廣泛的動(dòng)植 物、微生物中提取，擁有很多藥理及生物活性，如從駱駝蓬中提取分離的駱駝蓬胺堿III，具 有細(xì)胞毒性特征。4 (3H)-喹唑啉酮母核結(jié)構(gòu)還在藥物中有所應(yīng)用，比如所示的安眠酮IV，是 一種曾用于治療失眠的鎮(zhèn)靜催眠藥，1985年后由于其成癮性而被禁用。還有常山酮V，用于 治療瘧疾，癌癥，特別是在治療雞球蟲病中顯示出良好的效果，是一種廣譜抗寄生蟲藥。
[0004] 駱駝蓬胺堿、安眠酮和常山酮的結(jié)構(gòu)通式分別如下：
[0005]
[0006] 目前文獻(xiàn)報(bào)道的4 (3H)-喹唑啉酮及其衍生物的常見合成路線有六種：
[0007] 1)以取代鄰酰胺基苯甲酰胺為起始原料通過加熱環(huán)合成4 (3H)-喹唑啉酮母核結(jié) 構(gòu)；
[0008] 2)通過氨基化取代苯并噁嗪開環(huán)再環(huán)合芳構(gòu)化得到4 (3H)-喹唑啉酮及其衍生物 骨架結(jié)構(gòu)；
[0009] 3)以取代鄰氨基苯甲酰胺衍生物和取代醛為原料，通過氧化劑或者金屬介導(dǎo)的環(huán) 合再脫氫芳構(gòu)化得到4 (3H)-喹唑啉酮及其衍生物；
[0010] 4)以取代靛紅酸酐，取代胺與取代醛、鹵代烴或者原甲酸三甲酯運(yùn)用多組分反應(yīng) 策略在一鍋條件下實(shí)現(xiàn)4 (3H)-喹唑啉酮母核的構(gòu)建；
[0011] 5)以N-取代鄰氨基苯甲酰胺為原料，在-30°C條件下以四氫呋喃作溶劑，與二異 丙基胺鋰反應(yīng)先生成N-取代鄰氨基苯甲酰胺鋰試劑，再向反應(yīng)體系中加入取代腈反應(yīng)可 得到4 (3H)-喹唑啉酮化合物；
[0012] 6)近年來，過渡金屬如銅，鍺，銥和鈀作為催化劑也開始應(yīng)用于4(3H)-喹唑啉酮 及其衍生物的合成。
[0013] 以上這些方法盡管有其特點(diǎn)和一定的潛在應(yīng)用價(jià)值，但由于其中很多方法具有原 料不易獲得，反應(yīng)條件苛刻，后處理?xiàng)l件繁瑣等缺點(diǎn)，因此限制了這些方法的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種生產(chǎn)效率高的 甲苯及衍生物氧化一鍋法制備4 (3H)-喹唑啉酮衍生物的方法。
[0015] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0016] 甲苯及衍生物氧化一鍋法制備4(3H)_喹唑啉酮衍生物的方法，該方法包括以下 步驟：
[0017] (1)將甲苯或其衍生物在第一催化劑及磷酸二氫鈉的作用下，與叔丁基過氧化氫 于60~80°C下反應(yīng)18~24h，得到醛和醇的混合物；
[0018] (2)往步驟（1)得到的醛和醇的混合物中添加路易斯酸催化劑、2-氨基苯甲酰胺 以及溶劑，加熱至100~120°C，反應(yīng)10~12h ;
[0019] (3)將反應(yīng)后的溶液冷卻至室溫，過濾、洗滌、干燥后，即得到4(3H)-喹唑啉酮衍 生物產(chǎn)物。
[0020] 所述的甲苯或其衍生物的通式（II )如下：
[0021]
[0022] 其中，R為氫、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、叔丁基或氰基。
[0023] 步驟（1)中所述的第一催化劑為碘化鉀、碘化亞銅、四丁基碘化銨或單質(zhì)碘。
[0024] 步驟⑴中添加的叔丁基過氧化氫與甲苯或其衍生物的摩爾比為1:6,以叔丁基 過氧化氫的質(zhì)量為100%計(jì)，第一催化劑、磷酸二氫鈉的添加量分別為20%、60%。
[0025] 步驟（2)中所述的路易斯酸催化劑為氯化釔、氯化鐵、氯化鐿、氯化亞銅、氯化鈷 或硝酸鈷。
[0026] 所述的路易斯酸催化劑為氯化釔。
[0027] 步驟（2)中所述的溶劑為二甲亞砜或乙醇。
[0028] 以叔丁基過氧化氫的質(zhì)量為100%計(jì)，步驟（2)中路易斯酸催化劑及2-氨基苯甲 酰胺添加量分別為2%，20%。
[0029] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0030] 1)反應(yīng)過程簡潔：本發(fā)明通過甲苯或其衍生物的氧化一鍋法合成4(3H)_喹唑啉 酮衍生物，整個(gè)反應(yīng)分為兩步進(jìn)行，過程簡單；
[0031] 2)后處理簡單，綠色環(huán)保：反應(yīng)結(jié)束后僅需加入水并且過濾洗滌，無需進(jìn)行純色 譜柱分離即可得到較為純凈得產(chǎn)物；同時(shí)本反應(yīng)采用一鍋法進(jìn)行，省去中間分離的繁瑣步 驟，有效減少損耗，提尚反應(yīng)效率。
[0032] 3)原料易得，綜合收率較高：本發(fā)明的為甲苯或其衍生物、叔丁基過氧化氫 (TBHP)和2-氨基苯甲酰胺等，來源廣泛易得，通過本反應(yīng)制得產(chǎn)物的收率可達(dá)到60~ 80 %左右，產(chǎn)率較高。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施 例。
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 一種通過甲苯或其衍生物的氧化一鍋法合成4 (3H)-喹唑啉酮衍生物（2-苯基喹 唑啉-4 (3H)-酮）的方法，包括如下步驟：
[0036] 將99mg碘化鉀，468mg二水合磷酸二氫鈉及0. 7ml叔丁基過氧化氫（70%水溶液） 加入到3ml甲苯中，70°C條件下反應(yīng)20小時(shí)。然后將反應(yīng)溫度升到110°C繼續(xù)加熱4小時(shí)， 然后加入3ml二甲亞砜，20mg氯化I乙及136mg鄰氨基苯甲酰胺，110°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié) 束后冷卻到室溫，加入5ml蒸餾水，過濾，用3 X 2ml水及3 X 3ml正丁醇洗滌濾紙上固體，將 固體刮下后烘干，得到白色粉末狀產(chǎn)物2-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮151mg，產(chǎn)率68%。
[0037] 核磁共振：1!1匪1?(4001!^，01^0-(16):3 12.52(8，131'，1!1)，8.18((1，了 = 7. 43Hz，3H)，7. 88 (t，J = 7. 43Hz，1H)，7. 78 (d，J = 8. 22Hz，1H)，7. 55-7. 65 (m，4H)。
[0038] 實(shí)施例2
[0039] 一種通過甲苯或其衍生物的氧化一鍋法合成4 (3H)-喹唑啉酮衍生物（2-苯基喹 唑啉-4 (3H)-酮）的方法，包括如下步驟：
[0040] 將11411^碘化亞銅，46811^二水合磷酸二氫鈉及0.71111叔丁基過氧化氫（70%水溶 液）加入到3ml甲苯中，70°C條件下反應(yīng)20小時(shí)。然后將反應(yīng)溫度升到110°C繼續(xù)加熱4小 時(shí)，然后加入3ml二甲亞砜，20mg氯化I乙及136mg鄰氨基苯甲酰胺，110°C反應(yīng)12小時(shí)。反 應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，加入5ml蒸餾水，過濾，用3X2ml水及3X3ml正丁醇洗滌濾紙上固 體，將固體刮下后烘干，得到白色粉末狀產(chǎn)物2-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮133mg，產(chǎn)率60%。
[0041] 核磁共振：1!1匪1?(4001!^，01^0-(16):3 12.52(8，131'，1!1)，8.18((1，了 = 7. 43Hz，3H)，7. 88 (t，J = 7. 43Hz，1H)，7. 78 (d，J = 8. 22Hz，1H)，7. 55-7. 65 (m，4H)。
[0042] 實(shí)施例3
[0043] 一種通過甲苯或其衍生物的氧化一鍋法合成4 (3H)-喹唑啉酮衍生物（2-苯基喹 唑啉-4 (3H)-酮）的方法，包括如下步驟：
[0044] 將22Img四丁基碘化胺，468mg二水合磷酸二氫鈉及0. 7ml叔丁基過氧化氫（70% 水溶液）加入到3ml甲苯中，70°C條件下反應(yīng)20小時(shí)。然后將反應(yīng)溫度升到IKTC繼續(xù)加 熱4小時(shí)，然后加入3ml二甲亞砜，20mg氯化I乙及136mg鄰氨基苯甲酰胺，110°C反應(yīng)12小 時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，加入5ml蒸餾水，過濾，用3X2ml水及3X3ml正丁醇洗滌濾 紙上固體，將固體刮下后烘干，得到白色粉末狀產(chǎn)物2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮lllmg，產(chǎn)率 50%〇
[0045] 核磁共振：1!1匪1?(4001!^，01^0-(16):3 12.52(8，131'，1!1)，8.18((1，了 = 7. 43Hz，3H)，7. 88 (t，J = 7. 43Hz，1H)，7. 78 (d，J = 8. 22Hz，1H)，7. 55-7. 65 (m，4H)。
[0046] 實(shí)施例4
[0047] 一種通過甲苯或其衍生物的氧化一鍋法合成4 (3H)-喹唑啉酮衍生物（2-(4-氟苯 基）喹唑啉-4 (3H)-酮）的方法，包括如下步驟：
[0048] 將99mg碘化鉀，468mg二水合磷酸二氫鈉及0· 7ml叔丁基過氧化氫（70%水溶液） 加入到3ml 4-氟甲苯中，70°C條件下反應(yīng)20小時(shí)。然后將反應(yīng)溫度升到110°C繼續(xù)加熱4 小時(shí)，然后加入3ml二甲亞砜，20mg氯化I乙及136mg鄰氨基苯甲酰胺，110°C反應(yīng)12小時(shí)。 反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，加入5ml蒸餾水，過濾，用3 X 2ml水及3 X 3ml正丁醇洗滌濾紙上 固體，將固體刮下后烘干，得到白色粉末狀產(chǎn)物2- (4-氟苯基）喹唑啉-4 (3H)-酮142mg，產(chǎn) 率 59%。
[0049] 核磁共振：1H NMR(400MHz, DMS0-d6) : δ 12. 58(s, br, 1H), 8. 25(dd, J = 8. 7, 5. 5Hz, 2H), 8. 15 (d, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 84 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 73 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 52 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 39 (t, J = 8. 8Hz, 2H)。
[0050] 實(shí)施例5
[0051] 一種通過甲苯或其衍生物的氧化一鍋法合成4 (3H)-喹唑啉酮衍生物（2-(4