聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氮雜卓類化合物的基本結(jié)構(gòu)單元是含一個(gè)氮原子的七元卓環(huán)，芳基并氮雜卓類化 合物是具有獨(dú)特的生理活性和藥理活性的雜環(huán)化合物，備受人們的關(guān)注。其中一些化合 物具有抗精神病癥、止痛和治療心血管病等方面的療效，其有很大的藥用潛力和廣闊的應(yīng) 用前景。雖然現(xiàn)在有很多類型的芳基并氮雜卓類化合物被合成出來(lái)，但聯(lián)二芳基并氮雜 卓-5-酮類化合物還少有報(bào)道。1991年Grigg等報(bào)道鈀催化特殊底物含酰胺基團(tuán)的雙鹵 芳徑的分之內(nèi)反應(yīng)合成聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（Tetrahedron Letters, 1991， 32， 3859-3862)。
2010年Goh等報(bào)道通過(guò)Suzuki和還原反應(yīng)兩步反應(yīng)得到聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類 化合物（Heterocycles, 2010，80，669-677)。
這些鈀催化的合成方法需要用到特殊底物，不易得并且種類有限，其制備較為繁瑣，價(jià) 格昂貴，此外還需要用對(duì)環(huán)境不利的膦配體，環(huán)境污染大、使得它們?cè)诠I(yè)生產(chǎn)中收到一定 的限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是為解決上述技術(shù)問題的不足，提供一種聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮 類化合物的合成方法。
[0006] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題的不足，所采用的技術(shù)方案是：一種聯(lián)二芳基并氮雜 卓-5-酮類化合物的合成方法，具體為：取鄰鹵芳基甲醇、芳基甲腈、釕催化劑、鈀鹽、氮雜 環(huán)咪唑鹽和堿加入到有機(jī)溶劑中，在N 2氣保護(hù)下加熱，反應(yīng)結(jié)束后提取得到聯(lián)二芳基并氮 雜卓-5-酮類化合物，反應(yīng)式如下所示：
或取芳基甲醇、鄰鹵芳基甲腈、釕催化劑、鈀鹽、氮雜環(huán)咪唑鹽和堿加入到有機(jī)溶劑中， 在N2氣保護(hù)下加熱，反應(yīng)結(jié)束后提取得到聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物，反應(yīng)過(guò)程如 下所示：
所述鄰鹵芳基甲醇的結(jié)構(gòu)式如下所示：
所述芳基甲腈的結(jié)構(gòu)式如下所示：
所述芳基甲醇的結(jié)構(gòu)式如下所示：
所述鄰鹵芳基甲腈的結(jié)構(gòu)式如下所示：
所述聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示：
所述鄰鹵芳基甲醇、芳基甲腈、芳基甲醇、鄰鹵芳基甲腈結(jié)構(gòu)式中的Rp R2基團(tuán)與聯(lián)二 芳基并氮雜卓-5-酮類化合物結(jié)構(gòu)式中的R1、馬基團(tuán)涵義相同；R JP R 2為-H、-CH 3、-CF3、-OC H3、-C2H 5、-OC2H5、-C6H5、-CH 2C6H5、-勵(lì)2、-〇)〇13、-〇)0〇1 3、-〇10、-卩、-(：1或-81';1?1在芳環(huán)1-4上 任一位置，R 2在芳環(huán)8-11上任一位置X為-Br或-Cl。
[0007] 上述聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述鄰鹵芳基甲醇、芳基 甲腈、釕催化劑、鈀鹽、氮雜環(huán)咪唑鹽和堿的加入量摩爾比為1 :1~2 :0. 02~0. 1 :0. 03~ 0. 1 :0. 05~0. 15 :2~6 ;或芳基甲醇、鄰鹵芳基甲腈、釕催化劑、鈀鹽、氮雜環(huán)咪唑鹽和堿 的加入量摩爾比為1 :1~2 :0· 02~0· 1 :0· 03~0· 1 :0· 05~0· 15 :2~6。
[0008] 上述聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述加熱反應(yīng)的條件為： 反應(yīng)溫度為100_160°C，反應(yīng)時(shí)間6-48h，反應(yīng)結(jié)束后用重結(jié)晶對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行提純。
[0009] 上述聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的釕催化劑是 RuH2 (PPh3) 4或 RuH 2 (CO) (PPh3) 3。
[0010] 上述聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的鈀鹽為氯化鈀或 醋酸鈀。
[0011] 上述聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的氮雜環(huán)咪唑鹽為 1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）氯化咪唑、1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）溴化咪唑或1，3-雙 (2, 6-二異丙苯基）-4, 5-二氫咪唑四氟硼酸鹽。
[0012] 上述聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的堿為氫化鈉、叔丁 醇鈉或叔丁醇鉀。
[0013] 上述聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物的合成方法中，所述的有機(jī)溶劑為苯、甲 苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0014] 有益效果 本發(fā)明利用商品可得的釕、鈀金屬催化劑，共同催化鄰鹵芳基甲醇和芳基甲腈(或芳 基甲醇和鄰鹵芳基甲腈)，通過(guò)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)和碳?xì)滏I活化反應(yīng)一步生成聯(lián)二芳基并氮雜 卓-5-酮類化合物，為合成具有藥物活性的取代聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類衍生物提供了 一個(gè)經(jīng)濟(jì)實(shí)用的制備方法。該方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)底物便宜范圍廣、對(duì)環(huán)境污染小，反應(yīng)經(jīng) 濟(jì)高效，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 本發(fā)明的的合成方法可以制備下表所示的聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物：
以下是本發(fā)明合成發(fā)明的具體實(shí)施例，實(shí)施例中的化合物標(biāo)號(hào)與上表中的化合物標(biāo)號(hào) 一致。
[0016] 實(shí)施例1 聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（1)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10 ml的Schlek反 應(yīng)管(無(wú)水無(wú)氧操作時(shí)常用的一種玻璃儀器）加入1.0 mmol鄰溴苯甲醇、2. Ommol苯甲腈、 0. 02mmol RuH2(PPh3)4、0. 03mmol 醋酸鈀、0. 05mmol 1,3-雙（2,6-二異丙基苯基）氯化咪 挫、2. Ommol氫化鈉、和5ml甲苯，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)管3次，然后在磁力攪拌下用油浴加熱至 ll〇°C，反應(yīng)回流24小時(shí)。去掉油浴，降到室溫；向反應(yīng)液加3ml水，用5ml的二氯甲烷萃取 三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO 4干燥30分鐘，過(guò)濾；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，濃縮后的固 體以二氯甲烷為溶劑，重結(jié)晶得到純產(chǎn)品1，產(chǎn)率85%。該產(chǎn)品的核磁分析數(shù)據(jù)如下：? NMR. (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d，1H), 7.69 - 7.56 (m，3H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.37 (td, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.66 (brs, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1Η)〇
[0017] 實(shí)施例2 聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（3)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10 ml的Schlek反 應(yīng)管(無(wú)水無(wú)氧操作時(shí)常用的一種玻璃儀器）加入1.0 mmol苯甲醇、I. 2mmol 2-溴-5-氯 苯甲臆、〇· 1臟〇1 RuH2 (CO) (PPh3) 3、0.1 mmol 氣化鈕、0.15mmol 1，3_ 雙（2,6_ 二異丙苯 基）-4, 5-二氫咪唑四氟硼酸鹽、3. Ommol叔丁醇鈉、和5ml苯，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)管3次，然 后在磁力攪拌下用油浴加熱至l〇〇°C，反應(yīng)回流6小時(shí)。去掉油浴，降到室溫；向反應(yīng)液加 3ml水，用5ml的二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO 4干燥30分鐘，過(guò)濾；濾液用 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，濃縮后的固體以二氯甲烷為溶劑，重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2,產(chǎn)率82%。該產(chǎn)品 的核磁分析數(shù)據(jù)如下,HNMR. (400 MHz, CDCl3): 8.01 (d, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H)， 7.43 (dd, 1H), 7.30 (d，1H), 6.78 (brs, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H)。
[0018] 實(shí)施例3 聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（6)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10 ml的Schlek反 應(yīng)管(無(wú)水無(wú)氧操作時(shí)常用的一種玻璃儀器)加入1.0 mmol苯甲醇、I. Immol 2-溴-4-甲醋 基苯甲臆、0.05臟〇11?11!12((1))(??]13) 3、、0.061111]1〇1乙酸鈕、0.11111]1〇11，3-雙（2,6-二異丙基 苯基）溴化咪唑、6. Ommol叔丁醇鉀、和5ml二氧六環(huán)，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)管3次，然后在磁力 攪拌下用油浴加熱至ll〇°C，反應(yīng)回流10小時(shí)。去掉油浴，降到室溫；向反應(yīng)液加3ml水， 用5ml的二氯甲燒萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO 4干燥30分鐘，過(guò)濾；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)器濃縮，濃縮后的固體以二氯甲烷為溶劑，重結(jié)晶得到純產(chǎn)品6,產(chǎn)率80%。該產(chǎn)品的核磁 分析數(shù)據(jù)如下,HNMR. (400 MHz, CDCl3): d 8.28 (s, 1H), 8.06 -8.02 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.01 (brs, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H)。
[0019] 實(shí)施例4 聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（8)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10 ml的Schlek反 應(yīng)管(無(wú)水無(wú)氧操作時(shí)常用的一種玻璃儀器)加入1.0 mmol鄰氯苯甲醇、I. 6mmol對(duì)氟苯胺、 0· lmmol RuH2(CO) (PPh3) 3、0.09mmol 醋酸鈀、0· 13mmol 1,3-雙（2, 6-二異丙苯基)-4,5-二 氫咪唑四氟硼酸鹽、5. Ommol氫化鈉、和5ml二甲基亞砜，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)管3次，然后在磁 力攪拌下用油浴加熱至160°C，反應(yīng)回流18小時(shí)。去掉油浴，降到室溫；向反應(yīng)液加3ml水， 用5ml的二氯甲燒萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO 4干燥30分鐘，過(guò)濾；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)器濃縮，濃縮后的固體以二氯甲烷為溶劑，重結(jié)晶得到純產(chǎn)品8,產(chǎn)率79%。該產(chǎn)品的核磁 分析數(shù)據(jù)如下,HNMR. (400 MHz, CDCl3): 8.00 (d, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.15 (td, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85 (brs, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H)。
[0020] 實(shí)施例5 聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（11)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10 ml的Schlek 反應(yīng)管(無(wú)水無(wú)氧操作時(shí)常用的一種玻璃儀器）加入1.0 mmol鄰溴苯甲醇、I. 3mmol 氯-5_ 三氟甲基苯甲腈、、0· lmmol RuH2(PPh3)4、0· Immol 醋酸鈕、0.15mmol 1,3-雙 (2, 6-二異丙苯基）-4, 5-二氫咪挫四氟硼酸鹽、4. Ommol氫化鈉、和5ml N，N-二甲基甲酰 胺，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)管3次，然后在磁力攪拌下用油浴加熱至160°C，反應(yīng)回流20小時(shí)。去 掉油浴，降到室溫；向反應(yīng)液加3ml水，用5ml的二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水 MgSO4干燥30分鐘，過(guò)濾；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，濃縮后的固體以二氯甲烷為溶劑，重結(jié) 晶得到純產(chǎn)品11，產(chǎn)率81%。該產(chǎn)品的核磁分析數(shù)據(jù)如下^HNMR. (400 MHz，CDCl3): 8.00 (d, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.76 (brs, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H)。
[0021] 實(shí)施例6 聯(lián)二芳基并氮雜卓-5-酮類化合物（13)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10 ml的Schlek 反應(yīng)管(無(wú)水無(wú)氧操作時(shí)常用的一種玻璃儀器）加入1.0 mmol對(duì)溴苯甲醇、I. 3mmol 2-氯-5_ 甲基苯甲腈、0· 08mmo1 RuH2 (CO) (PPh3) 3、0.1 mmol 氯化鈕、0· 1 Smmol 0.1 mmol 1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）溴化咪挫、3. Ommol叔丁醇鈉、和5ml甲苯，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng) 管3次，然后在磁力攪拌下用油浴加熱至IKTC，反應(yīng)回流24小時(shí)。去掉油浴，降到室溫；向 反應(yīng)液加3ml水，用5ml的二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO 4干