雜芳基-酮稠合的氮萘烷糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利說明】雜芳基-酮稠合的氮萘烷糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑 [0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時申請?zhí)?1/781，269、2013年2 月1日提交的美國臨時申請?zhí)?1/759, 520、2012年10月19日提交的美國臨時申請?zhí)?61/715, 907、2012年8月20日提交的美國臨時申請?zhí)?1/691，083和2012年5月25日提 交的美國臨時申請?zhí)?1/651，669的優(yōu)先權(quán)，其通過引用全文納入本文用于全部目的。
【背景技術(shù)】
[0003] 在多數(shù)物種（包括人）中，生理糖皮質(zhì)激素是皮質(zhì)醇（氫化可的松）。糖皮質(zhì)激 素是響應(yīng)ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素）而分泌的，其顯示生理節(jié)律變化和響應(yīng)應(yīng)激和食物的 升高。對于許多物理和生理應(yīng)激，包括外傷、手術(shù)、運動、焦慮和抑郁，皮質(zhì)醇水平在數(shù)分鐘 內(nèi)發(fā)生響應(yīng)。皮質(zhì)醇是一種類固醇且通過結(jié)合胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體（GR)發(fā)揮作用。在人 中，糖皮質(zhì)激素受體以兩種形式存在：777個氨基酸的配體結(jié)合GR-α ;和缺失50個羧基端 殘基的GR-β同種型。由于這些包括配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，所以GR-β不能結(jié)合配體、恒定地定 位在細(xì)胞核中且沒有轉(zhuǎn)錄活性。該GR也稱作GR-II受體。
[0004] 可使用受體調(diào)節(jié)劑（如激動劑、部分激動劑和拮抗劑）在GR水平調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的生 物效果，包括由皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致的那些。幾種不同類型的試劑能夠阻斷GR激動劑結(jié)合的 生理作用。這些拮抗劑包括通過結(jié)合GR從而阻斷激動劑有效結(jié)合和/或激活GR的能力 的組合物。一種這類已知GR拮抗劑，米非司酮，已被發(fā)現(xiàn)是人中有效的抗糖皮質(zhì)激素試劑 (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25)。米非司酮以高親和力結(jié)合GR，解離常 數(shù)（Kd)為 l(T9M(Cacbpond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。本領(lǐng)域中需要用于調(diào)節(jié) GR 受體 的新的組合物和方法。出乎意料的是，本發(fā)明滿足了這些及其他需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了許多稠合的氮萘烷（azadecalin)化合物。在一些實施方式中，本發(fā) 明提供了具有式I的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0006]
【主權(quán)項】
1. 具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽和異構(gòu)體：
其中 R1是具有5至6個環(huán)原子和1至4個雜原子的雜芳基環(huán)，任選被1-4個各自選自R13的 基團(tuán)取代，所述雜原子各自選自N、0和S; 各儼獨立地選自氫、Ch烷基、鹵素、Ch鹵代烷基、Ch烷氧基、Ch鹵代烷氧基、-CN、N-氧化物、C3_8環(huán)烷基和C3_8雜環(huán)烷基； 環(huán)J選自環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烷基環(huán)、芳基環(huán)和雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)和雜芳基環(huán) 具有5至6個環(huán)原子和1至4個雜原子，所述雜原子各自選自N、0和S; 各R2獨立地選自氫!、Ci_6燒基、齒素、Ci_6齒代燒基、Ci_6燒氧基、Ci_6齒代燒氧基、 (V6烷基-CH烷氧基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(0)R2a、-C(0)0R2a、-C(0)NR2aR2b、-SR2a、-S(0) R2a、-S(0) 2R2a、C3_8環(huán)烷基和C3_8雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基基團(tuán)可任選被1-4個R2c;基團(tuán) 取代； 或者，與同一碳相連的兩個R2基團(tuán)組合形成氧代基（=〇); 或者，兩個R2基團(tuán)組合形成具有5至6個環(huán)原子和1至3個雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，所 述雜原子各自選自N、0和S，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)可任選被1至3個R2d基團(tuán)取代； R、PR2b各自選自氫和Ch烷基； 各R2e獨立地選自氫、鹵素、羥基、Ch烷氧基、Ch鹵代烷氧基、-CN和-NR2aR2b; 各1?2<1獨立地選自氫和C:_6烷基，或者與同一環(huán)原子相連的兩個R2d基團(tuán)組合形成（= 〇); R3選自苯基和吡啶基，各任選被1至4個R3a基團(tuán)取代； 各R3a獨立地選自氫、鹵素和Ck鹵代烷基； 下標(biāo)n是0至3的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1是具有5至6個環(huán)原子和1至4個雜原子的雜芳基環(huán)，任選被1至4個各自選自Rla 的基團(tuán)取代，所述雜原子各自選自N、0和S; 各儼獨立地選自氫、Ch烷基、鹵素、Ch鹵代烷基、Ch烷氧基、Ch鹵代烷氧基、-CN、C3_8環(huán)燒基和C3_8雜環(huán)燒基； 環(huán)J選自環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烷基環(huán)、芳基環(huán)和雜芳基環(huán)，其中雜環(huán)烷基環(huán)和雜芳基環(huán)具有 5至6個環(huán)原子和1至3個雜原子，所述雜原子各自選自N、0和S; 各R2獨立地選自氫!、Ci_6燒基、齒素、Ci_6齒代燒基、Ci_6燒氧基、Ci_6齒代燒氧 基、-CN、-NR2aR2b、C3_8環(huán)烷基和C3_8雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基可任選被1至4個R2c;基團(tuán) 取代； R、PR2b各自選自氫和Ch烷基； 各R2e獨立地選自氫、鹵素、羥基、Ch烷氧基、Ch鹵代烷氧基、-CN和-NR2aR2b; R3選自苯基和吡啶基，各任選被1至4個R3a基團(tuán)取代； 各R3a獨立地選自氫、鹵素和C:_6鹵代烷基；以及 下標(biāo)n是0至3的整數(shù)。
3. 如權(quán)利要求1至2中任一項所述的化合物，其中 R1是具有5至6個環(huán)原子和1至3個雜原子的雜芳基環(huán)，任選被1至4個各自選自Rla 的基團(tuán)取代，所述雜原子各自選自N、0和S; 各1^獨立地選自氫、Ch烷基、Ch鹵代烷基和Ch烷氧基； 環(huán)J選自四氫呋喃、苯基和吡啶基； 各R2獨立地選自氫!、Ci_6燒基、齒素、Ci_6齒代燒基、Ci_6燒氧基、Ci_6齒代燒氧 基、-CN、-NR2aR2b、C3_8環(huán)烷基和C3_8雜環(huán)烷基； R、PR2b各自選自氫和Ch烷基； R3選自苯基和吡啶基； 儼是F;以及 下標(biāo)n是0或1。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中 R1是具有5至6個環(huán)原子和1至3個雜原子的雜芳基環(huán)，任選被1至4個各自選自Rla 的基團(tuán)取代，所述雜原子各自選自N、0和S; 各1^獨立地選自氫、Ch烷基、Ch鹵代烷基和Ch烷氧基； 環(huán)J選自苯基和吡啶基； 各R2獨立地選自氫、鹵素、Ch鹵代烷基、-CN和C5_6雜環(huán)烷基； R3選自苯基和吡啶基；以及 斤是F。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R1選自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、 呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和噠嗪。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R1選自2-吡咯、3-吡咯、3-吡 唑、4-吡唑、5-吡唑、2-咪唑、4-咪唑、5-咪唑、1，2, 3-三唑-4-基、1，2, 3,-三唑-5-基、 1，2, 4-三唑-3-基、1，2, 4-三唑-5-基、1，2, 3, 4-四唑-1-基、1，2, 3, 4，四唑-5-基、 2- 呋喃、3-呋喃、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、3-異噁唑、4-異噁唑、5-異噁唑、1，2, 4-噁二 唑-3-基、1，2, 4-噁二唑-5-基、1，2, 5-噁二唑-3-基、1，3, 4-噁二唑-2-基、2-噻吩、 3- 噻吩、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、1，2, 3-噻二唑-4-基、 1，2, 3-噻二唑-5-基、1，2, 4-噻二唑-3-基、1，2, 4-噻二唑-5-基、1，2, 5-噻二唑-3-基、 1，3, 4-噻二唑-2-基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、吡嗪、2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶、6-嘧啶、 3-噠嗪、4-噠嗪、5-噠嗪和6-噠嗪。
7. 如權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R1選自吡唑、咪唑、三唑、呋喃、噁唑、 噁二唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪和嘧啶。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R1選自1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑、 5-吡唑、2-咪唑、4-咪唑、5-咪唑、1，2, 3-三唑-4-基、1，2, 3,-三唑-5-基、1，2, 4-三 唑-3-基、1，2, 4-三唑-5-基、2-呋喃、3-呋喃、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、1，2, 4-噁二 唑-3-基、1，2, 4-噁二唑-5-基、1，2, 5-噁二唑-3-基、1，3, 4-噁二唑-2-基、2-噻吩、3-噻 吩、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、卩比嗪、2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶和 6-嘧啶。
9. 如權(quán)利要求1、2和5至8中任一項所述的化合物，其中各1?13獨立地選自氫、Ck烷 基、Ci_6齒代燒基、Ci_6燒氧基和C3_8雜環(huán)燒基。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中各Rla獨立地選自氫、甲基、乙基、 三氟甲基和甲氧基。
11. 如權(quán)利要求1、2和5至10中任一項所述的化合物，其中環(huán)J選自雜環(huán)烷基、芳基和 雜芳基。
12. 如權(quán)利要求1、2和5至11中任一項所述的化合物，其中環(huán)J選自芳基和雜芳基。
13. 如權(quán)利要求1、2和5至12中任一項所述的化合物，其中環(huán)J選自苯基、吡啶、咪唑、 吡唑、三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、異噁唑、環(huán)己基、四氫呋喃和四氫-2H-吡喃。
14. 如權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物，其中環(huán)J是苯基。
15. 如權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物，其中環(huán)J是吡啶基。
16. 如權(quán)利要求1和5至15中任一項所述的化合物，其中各R2獨立地選自氫、Ch烷基、 鹵素、(：卜6鹵代烷基、C卜6烷氧基、C卜6鹵代烷氧基、C卜6烷基-C卜6烷氧基、-CN、-NR2aR2b、-C(0) 0R2a、-S(0)2R2a、C3_8環(huán)烷基或C3_8雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基具有5至6個環(huán)原子和1至2個 雜原子。
17. 如權(quán)利要求1和5至16中任一項所述的化合物，其中各R2獨立地選自氫、甲基、乙 基、丙基、異丙基、F、C1、-CF3、CH2OMe、OMe、OCHF2、-CN、-NMe2、-C(0)OH、-C(0)NMe2、-S(0) 2Me、 吡咯烷、哌啶或嗎啉。
18. 如權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物，其中R3是4-F-苯基。
19. 如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是選自以下化合物或其鹽和異構(gòu)體： (R) - (6- ((6-氯吡啶-3-基）磺酰基）-1- (4-氟苯基）-4, 4a，5, 6, 7, 8-六氫-1H-吡唑 并[3, 4-g]異喹啉-4a-基）（吡啶-2-基）甲酮、 (R) - (6- ((6-氯吡啶-3-基）磺?；?1- (4-氟苯基）-4, 4a，5, 6, 7, 8-六氫-1H-吡唑 并[3, 4-g]異喹啉-4a-基）（噻唑-2-基）甲酮、 (R) - (1- (4-氟苯基）-6- ((4-(三氟甲基）苯基）磺?；?4, 4a，5, 6, 7, 8-六氫-1H-吡 唑并[3, 4-g]異喹啉-4a-基）（吡啶-2-基）甲酮、 (R) - (1- (4-氟苯基）-6- ((4-(三氟甲基）苯基）磺?；?4, 4a，5, 6, 7, 8-六氫-1H-吡 唑并[3, 4-g]異喹啉-4a-基）（1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲酮、 (R) - (1- (4-氟苯基）-6- ((4-(三氟甲基）苯基）磺?；?4, 4a，5, 6, 7, 8-六氫-1H-吡 唑并[3, 4-g]異喹啉-4a-基）（吡啶-3-基）甲酮、 (R) - (1- (4-氟苯基）-6- ((4-(三氟甲基）苯基）磺?；?4, 4a，5, 6, 7, 8-六氫-1H-吡 唑并[3, 4-g]異喹啉-4a-基）（噻唑-2-基）甲酮、 (R) - (1- (4-氟苯基）-6- ((4-(三氟甲基）苯基）磺酰基）-4, 4a，5, 6, 7, 8-六氫-1H-吡 唑并[3, 4-g]異喹啉-4a-基）（5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）甲酮、 (R) - (1- (4-氟苯基）-6- ((4-(三氟甲基）苯基）磺?；?4, 4a，5, 6, 7, 8-六氫-1H-吡 唑并[3, 4-g]異喹啉-4a-基）（噁唑-4-基）甲酮、 (R) - (1- (4-氟苯基）-6- ((4-(三氟甲基）苯基）磺酰基）-4, 4a，5, 6, 7, 8-六氫-1H-吡 唑并[3, 4-g]異喹啉-4a-基）（噁唑-2-基）甲酮、 (R) - (1- (4-氟苯基）-6- ((4-(三氟甲基）苯