喹唑啉巴豆基化合物二馬來(lái)酸鹽的晶體及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種式I所示化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型K、晶型E、晶型F和晶型G，并公開(kāi)了它們的制備方法和用途。所述晶型K、晶型E、晶型F和晶型G具有優(yōu)良的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和溶解性，更適合作為制劑原料使用。
【專利說(shuō)明】
喹唑啉巴豆基化合物二馬來(lái)酸鹽的晶體及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及喹唑啉巴豆基化合物的二馬來(lái)酸鹽的晶體及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 專利文獻(xiàn)CN102838550A公開(kāi)了一種喹唑啉巴豆基化合物--式I化合物，
[0003]
[0004] 所述式I化合物被證明是理想的高效雙重非可逆性酪氨酸激酶抑制劑，可通過(guò)作 用于EGFR細(xì)胞內(nèi)部分與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封閉EGFR酪氨酸激酶 ATP結(jié)合位點(diǎn)從而達(dá)到特異性抑制EGFR的目的。該化合物可用于制備治療或預(yù)防各種與 EGFR和HER2激酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胃腸癌、食管癌、肺癌、 頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻咽癌等多種惡性腫瘤疾病。
[0005] 上述專利文獻(xiàn)實(shí)施例1還公開(kāi)了合成上述式I化合物的方法，該方法得到了一種式 I化合物游離堿。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該游離堿的長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性和水溶解性較差，不適合作為制 劑原料使用。
[0006] 因此，需要一種具有更優(yōu)異的物理性質(zhì)的、適合制劑應(yīng)用的式I化合物原料。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 發(fā)明人制備了式I化合物的多種鹽的多種晶型，并對(duì)這些晶型的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 進(jìn)行了研究。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式I化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型K，晶型G、晶型E和晶型F在儲(chǔ)存穩(wěn)定 性和水溶性方面具有意外的良好效果，其中晶型K和晶型F尤其適合作為制劑原料使用。
[0008] 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種式I化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型K、晶型G、晶型E和 晶型F及其制備方法和用途。
[0009] 本發(fā)明提供一種式I所示化合物的二馬來(lái)酸鹽晶塑K，
[0010]
[0011 ]所述晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在以下衍射角2Θ處具有特征峰:5.8土 0.2。、12.5±0.2。、14.8±0.2。、18.9±0.2。、21.7±0.2。、23.6±0.2。、24.9±0.2。和25.8 ±0.2。。
[0012] 優(yōu)選地，所述晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述衍射角2Θ處具有特征 峰，且相對(duì)強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度（％) 5.8±0.2〇 53.8 12.5 土 0.2° 83.9 14.8 土 0.2° 69.4
[0013] 18.9 土 0.2。 86.1 21.7±0.2〇 100.0 23.6 土 0.2。 80.0 24.9 土 0.2。 90.0 25.8 士 0.2。 77.2。
[0014]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)進(jìn)一步 可在如下衍射角29處具有特征峰：17.4±0.2°、18.0±0.2°、20.3±0.2°、24.3±0.2°、26.4 ±0.2°、27.3±0.2°、28.3±0.2°和31.7±0.2°。
[0015]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述 衍射角2Θ處具有特征峰，且相對(duì)強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度（％ ) 17.4 土 0.2。 43.0 18.0±0.2〇 61.0 20.3 土 0.2° 44.2
[0016] 24.3±0.2° 44 J 26.4 土 0.2。 40.6 27.3±0.2〇 59.3 28.3 土 0.2。 53.7 31.1±0.2° 43.7。
[0017]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)進(jìn)一步 在如下衍射角29處具有特征峰:21.1±0.2°、22.7±0.2°、29.2±0.2°、30.3±0.2°、32.7± 0.2。、33.1±0.2。、36.5±0.2。和38.3±0.2。。
[0018]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述 衍射角2Θ處具有特征峰，且相對(duì)強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度（％) 21.1 ±0.2° 23.3 22.7±0.2〇 40.0 29.2 土 0_2。 28.9
[0019] 30.3±0.2〇 17.7 32.7 土 0.2。 30.7 33.1 土 0.2〇 38.9 36.5 土 0.2。 17.1 38.3±0.2〇 27.1。
[0020] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K具有基本上如圖3所示的X-射線粉 末衍射圖。
[0021] 進(jìn)一步地，所述晶型K的熔點(diǎn)為109.4±2°C。
[0022] 進(jìn)一步地，本發(fā)明晶型K以差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定的圖譜中顯示有一個(gè)吸收 峰，且該吸收峰位置在127 ± 2 °C處。
[0023] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K具有基本上如圖4所示的熱失重分 析(TGA)圖。
[0024] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K具有基本上如圖5所示的差示量熱 掃描(DSC)圖。
[0025] 本發(fā)明還提供所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K的制備方法，包括如下步驟：
[0026] (1)將式I化合物的游離堿與乙酸乙酯混合，并將混合液加熱至40-60°C ;
[0027] (2)向步驟（1)所得混合液中緩慢加入馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液，至出現(xiàn)沉淀停止， 加入去離子水；
[0028] (3)向步驟(2)所得反應(yīng)體系中再加入馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液，加熱攪拌，降溫析 晶，分離晶體，得到所述晶型K。
[0029]其中，所述式I化合物的游離堿可根據(jù)現(xiàn)有方法，例如專利文獻(xiàn)CN102838550A實(shí)施 例1公開(kāi)的方法合成得到。
[0030] 本發(fā)明方法中，式I化合物的游離堿與馬來(lái)酸的摩爾比為I: (1.95-2.05)，優(yōu)選為 1:2。其中所述馬來(lái)酸的量為步驟(2)和步驟(3)中所用的馬來(lái)酸的用量之和。
[0031] 步驟(1)中，優(yōu)選將混合液加熱至45-55°C。
[0032]優(yōu)選地，步驟(1)式I化合物的游離堿與乙酸乙酯的混合液中，式I化合物的游離堿 的濃度為0.5~1.5g/mL。
[0033]優(yōu)選地，步驟(2)中，所述馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液的加入方式為滴加。
[0034]優(yōu)選地，步驟(2)和（3)中所述馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液的濃度可以相同或不同，且 濃度為 0.05-0.5mol/L。
[0035]本發(fā)明方法中，所述去離子水與乙酸乙酯的體積比為(0.01-0.02):1。這里的乙酸 乙酯包括步驟(1)-(3)采用的乙酸乙酯總量。
[0036] 步驟(3)中，所述馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液的加入速度優(yōu)選為0.5-2mL/min。可采用 任何合適的方式加入，例如用注射器加入。
[0037] 優(yōu)選地，步驟(3)中，所述加熱溫度為40_60°C，所述攪拌時(shí)間為10~20小時(shí)。
[0038] 優(yōu)選地，步驟(3)中，所述降溫優(yōu)選降至5_30°C，更優(yōu)選降至室溫。
[0039] 步驟(3)中，所述分離可采用本領(lǐng)域常規(guī)的分離方法，例如過(guò)濾、離心等。
[0040] 本發(fā)明還提供一種式I所示化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型E。
[0041]所述晶型E的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在以下衍射角2Θ處具有特征峰:4.5土 0.2°、12.0±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°、24.7±0.2°、25.3土 0.2。。
[0042]優(yōu)選地，所述晶型E的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述衍射角2Θ處的特征峰 的相對(duì)強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度（％) 4.5 士 0.2° 26.3 12.0 土 0.2。 14.1 18.2 土 0.2° 82,3
[0043] 19.8±〇.2° 31.2 20.6 士 0.2。 27.7 21.9±〇.2° 50.8 24.7 土 0.2° 34.5 25.3±〇.2° 100.0。
[0044] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型E具有基本上如圖6所示的X-射線粉 末衍射圖。
[0045] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型E具有基本上如圖7所示的熱失重分 析(TGA)圖。
[0046] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型E具有基本上如圖8所示的差示量熱 掃描(DSC)圖。
[0047] 本發(fā)明還提供所述晶型E的制備方法，包括如下步驟：
[0048] (1)將式I化合物與乙酸乙酯混合，攪拌；
[0049] (2)向步驟(1)所得混合物中加入馬來(lái)酸乙酸乙酯溶液，攪拌，得到式I化合物的二 馬來(lái)酸鹽晶型E。
[0050] 本發(fā)明還提供一種式I所示化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型F。
[0051] 所述晶型F的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在以下衍射角2Θ處具有特征峰:5.1 土 0.2°、11.5±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.0±0.2°、26.2土 0.2。。
[0052]優(yōu)選地，所述晶型F的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述衍射角2Θ處的特征峰 的相對(duì)強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度（％) 5.1 士 0.2。 100.0 11.5±0.2〇 20.5 17.5±〇.2° 14.2
[0053] 18.7 土 0.2。 42.8 19.7 土 0.2。 22.5 23.3 土 0.2。 31.0 2：5.0±0,2〇 44,6 26.2±0.2〇 42.1。
[0054]非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型F具有基本上如圖9所示的X-射線粉 末衍射圖。
[0055] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型F具有基本上如圖10所示的熱失重分 析(TGA)圖。
[0056] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型F具有基本上如圖11所示的差示量熱 掃描(DSC)圖。
[0057] 本發(fā)明還提供所述晶型F的制備方法，包括將晶型E加入醇類溶劑中，攪拌，揮發(fā)溶 劑或者加反溶劑，得到晶型F。所述醇類溶劑優(yōu)選為乙醇。
[0058] 本發(fā)明還提供一種式I所示化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型G。
[0059]所述晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在以下衍射角2Θ處具有特征峰:4.5土 0.2°、10.1±0.2°、15.1±0.2°、18.5±0.2°、25.8±0.2°。
[0060]優(yōu)選地，所述晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在上述衍射角2Θ處的特征峰 的相對(duì)強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度C%) 4,5土0.2〇 28.8 10.1 ±0.2° 19.5
[0061] 15.1 土 0.2。 13.2 18.5±0.2〇 38,1 25.8±0.2〇 丨 00.0。
[0062]所述晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)進(jìn)一步在以下衍射角2Θ處具有特征 峰：21.4±0.2。、27.4±0.2。。
[0063]優(yōu)選地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射)上述特 征峰處的相對(duì)強(qiáng)度為：
[0064] 21·4±0·2° 1.21
[0065] 27·4±0·2° 3.5。
[0066] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型G具有基本上如圖12所示的X-射線粉 末衍射圖。
[0067] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型G具有基本上如圖13所示的熱失重分 析(TGA)圖。
[0068] 非限制性地，所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型G具有基本上如圖14所示的差示量熱 掃描(DSC)圖。
[0069] 本發(fā)明還提供所述晶型G的制備方法，包括將晶型E加入酮類溶劑中，攪拌，揮發(fā)溶 劑或者加入反溶劑，得到晶型G。
[0070] 所述酮類溶劑優(yōu)選為丙酮。
[0071] 需要說(shuō)明的是，上述晶型K、晶型E、晶型F、晶型G的特征峰的相對(duì)強(qiáng)度值僅是本發(fā) 明某些實(shí)施方式中測(cè)定得到的，并不是絕對(duì)的。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，由于擇優(yōu)取向，同一 晶型在不同測(cè)試條件下(例如測(cè)量?jī)x器、方法、操作等方面），相對(duì)強(qiáng)度會(huì)發(fā)生改變。
[0072] 上述晶型的特征峰相對(duì)強(qiáng)度值可在一定范圍內(nèi)，例如在±10%范圍內(nèi)波動(dòng)。在另 一些情況下，上述晶型的特征峰相對(duì)強(qiáng)度值可在更大范圍內(nèi)波動(dòng)。
[0073] 本發(fā)明的晶型K、晶型E、晶型F、晶型G均為基本上純的晶體，即基本不含有其他晶 型的晶體。
[0074] 本發(fā)明還提供一種組合物，所述組合物中含有所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K、 晶型G、晶型E或晶型F中的至少一種。
[0075] 本發(fā)明還提供所述式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K、晶型G、晶型E或晶型F在制備預(yù)防 或治療與EGFR和HER2激酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胃腸癌、食管 癌、肺癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻咽癌等多種惡性腫瘤 疾病的藥物中的用途。
[0076] 與現(xiàn)有技術(shù)制備得到的式I化合物的游離堿相比，以及與本發(fā)明
【申請(qǐng)人】試驗(yàn)得到 的式I化合物的其他晶型相比，本發(fā)明的式I化合物二馬來(lái)酸鹽的晶型K、晶型G、晶型E或晶 型F具有優(yōu)異的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和溶解性，更適合作為制藥原料使用。
【附圖說(shuō)明】
[0077] 圖1為式I化合物的游離堿的NMR圖譜；
[0078] 圖2為晶型K的NMR圖譜；
[0079] 圖3為晶型K的XRPD圖譜；
[0080] 圖4為晶型K的TGA圖譜；
[00811圖5為晶型K的DSC圖譜；
[0082] 圖6為晶型E的XRPD圖譜；
[0083] 圖7為晶型E的TGA圖譜；
[0084] 圖8為晶型E的DSC圖譜；
[0085] 圖9為晶型F的XRTO圖譜；
[0086] 圖10為晶型F的TGA圖譜；
[0087] 圖11為晶型F的DSC圖譜；
[0088] 圖12為晶型G的XRPD圖譜；
[0089] 圖13為晶型G的TGA圖譜；
[0090] 圖14為晶型G的DSC圖譜；
[0091] 圖15為式I化合物游離堿分別在制備后、25°C/60%R.H.條件下存放一周后、40°C/ 75%R.Η.條件下存放一周后的XRH)圖譜對(duì)比圖；
[0092] 圖16為式I化合物晶型K分別在制備后、25°C/60%R.H.條件下存放一周后、40°C/ 75%R.Η.條件下存放一周后的XRH)圖譜對(duì)比圖；
[0093] 圖17為式I化合物晶型F分別在制備后、25°C/60%R.H.條件下存放一周后、40°C/ 75%R.Η.條件下存放一周后的XRH)圖譜對(duì)比圖；
[0094]圖18為式I化合物晶型K于Κ40 °C /7 5 % R. H.條件下放置六個(gè)月后的XRH)圖譜；
[0095]圖19為試驗(yàn)例2中式I化合物晶型K、晶型F競(jìng)爭(zhēng)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中圖譜1-5表示 試驗(yàn)例2中編號(hào)分別為1-5的樣品的XRH)圖譜；
[0096]圖20為試驗(yàn)例4中式I化合物晶型K、晶型G競(jìng)爭(zhēng)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中圖譜1為晶型 G的XRro圖譜，圖譜2為晶型K的XRro圖譜，圖譜3為晶型競(jìng)爭(zhēng)穩(wěn)定性試驗(yàn)后晶體的XRro圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0097]以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí) 施例是用于示例性地說(shuō)明本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點(diǎn)，實(shí)施例中采用的具體實(shí)施 條件可以在本領(lǐng)域范圍內(nèi)做適當(dāng)調(diào)整，而本發(fā)明的保護(hù)范圍不受實(shí)施例的限制。
[0098]以下實(shí)施例中，晶型的XRPD測(cè)定采用PANalytical Empyrean X射線粉末衍射分析 儀，參數(shù)見(jiàn)表1。
[0099]表 1
[0102] DSC圖譜采用TA Q200和TA Q2000差示掃描量熱儀采集，TGA圖譜采用TA Q500和TA Q5000熱重分析儀采集，掃描參數(shù)見(jiàn)表2。
[0103]表2
[0105]以下實(shí)施例中，式I化合物的游離堿是根據(jù)專利文獻(xiàn)CN102838550A中實(shí)施例1記載 的方法制備得到的。
[0106] 以下實(shí)施例中，未注明的實(shí)施條件為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。
[0107] 實(shí)施例1式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K的制備和表征
[0108] 稱取13.5g式I化合物游離堿，置于500mL的三口燒瓶中，加入15mL乙酸乙酯，機(jī)械 攪拌并且加熱至50°C，可觀察到溶液渾濁，逐滴加入0.2mo 1/L的馬來(lái)酸乙酸乙酯溶液，至出 現(xiàn)沉淀(約加入80mL)，然后加入3mL去離子水，接著用注射器以lmL/min的速度加入0.2mol/ L馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液約112mL，在溫度約50°C下保溫?cái)嚢?5小時(shí)，自然降溫至室溫，抽濾 并于35°C下真空干燥5小時(shí)，得到式I化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型K，其HPLC純度99.3%。
[0109] 對(duì)式I化合物游離堿和所得晶型K進(jìn)行核磁測(cè)試，溶劑為MeOD，分別得到匪R圖譜 (分別為圖1和圖2)。從液態(tài)核磁共振的結(jié)果看，馬來(lái)酸乙烯基上的兩個(gè)氫的化學(xué)位移在 6.3ppm左右，將其積分面積定義為1.0,游離堿上的一個(gè)H的化學(xué)位移在8.6ppm左右，積分面 積為0.25,與馬來(lái)酸上的乙烯基上的氫的化學(xué)計(jì)量比為1:4,由于乙烯基上是兩個(gè)氫，所以 式I化合物游離堿與馬來(lái)酸按化學(xué)計(jì)量比為1:2成鹽，從而證明晶型K是式I化合物的二馬來(lái) 酸鹽。
[0110] 晶型K進(jìn)行X射線粉末衍射分析(XRPD)、熱失重分析(TGA)和差熱分析(DSC)分析， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別見(jiàn)圖3-5。
[0111] DSC顯示晶型K的熔點(diǎn)為109.48°C，且在127±2°C處顯示吸收峰。
[0112] TGA顯示晶型K有兩步失重，分別失重0.3%和1.9%。
[0113] 實(shí)施例2式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型E的制備和表征
[0114] 將式I化合物的游離堿300.6mg加入到20mL的玻璃瓶中，向其中加入乙酸乙酯4mL。 在50 °C攪拌5分鐘。向其中加入0.2moI/L馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液6.6mL，50 °C下攪拌反應(yīng)24 小時(shí)，得到式I化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型E。
[0115] 對(duì)晶型E進(jìn)行核磁測(cè)試，其NMR圖譜與實(shí)施例1中晶型K的NMR圖譜相似，證明晶型E 為式I化合物的二馬來(lái)酸鹽。
[0116] 晶型E的X射線粉末衍射分析(XRPD)、熱失重分析(TGA)和差熱分析(DSC)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 分別見(jiàn)圖6-8。
[0117] 實(shí)施例3式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型F的制備和表征
[0118] 將8.3mg式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型E加入到3mL玻璃瓶中，加入0.5mL乙醇，加熱至 60°C使完全溶解，得到澄清溶液。將所得澄清溶液快速降溫至5°C，析出固體，離心，得到晶 型F0
[0119] 對(duì)晶型F進(jìn)行核磁測(cè)試，其NMR圖譜與實(shí)施例1中晶型K的NMR圖譜相似，證明晶型F 為式I化合物的二馬來(lái)酸鹽。
[0120] 晶型F的X射線粉末衍射分析(XRPD)、熱失重分析(TGA)和差熱分析(DSC)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 分別見(jiàn)圖9-11。
[0121 ] 根據(jù)DSC圖和TGA圖可知，晶型F熔點(diǎn)為155.6°C，焓值108.1J/g，失重0.4%。
[0122] 實(shí)施例4式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型G的制備和表征
[0123] 稱量11.3mg式I化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型E至20mL玻璃瓶中，加入1.9mL丙酮，振蕩 將其完全溶解，邊滴加反溶劑正庚烷邊攪拌，直至有固體析出，離心，得到晶型G。
[0124] 對(duì)晶型G進(jìn)行核磁測(cè)試，其NMR圖譜與實(shí)施例1中晶型K的NMR圖譜相似，證明晶型G 為式I化合物的二馬來(lái)酸鹽。
[0125] 晶型G的X射線粉末衍射分析(XRPD)、熱失重分析(TGA)和差熱分析(DSC)分別見(jiàn)圖 12-14。
[0126] 試驗(yàn)例1式I化合物游離堿、晶型K、晶型F的儲(chǔ)存穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0127] 式I化合物游離堿分別在25°(：/60%1?.!1.和40°(：/75%1?.!1.條件下存放一周后，其 XRro圖譜發(fā)生了明顯改變(見(jiàn)圖15)，顯示式I化合物游離堿的晶型穩(wěn)定性較差，不適合作為 制劑原料。
[0128] 晶型K、晶型F各自在25 °C /60 % R. H.和40 °C /75 % R. H.條件下存放一周，晶型K和晶 型F的XRPD圖譜基本一致，分別見(jiàn)圖16和圖17。顯示晶型K和晶型F在25°C/60%R.H.和40°C/ 75 % R. Η.條件下至少可以穩(wěn)定一周。
[0129] 上述實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，式I化合物晶型K和晶型F比式I化合物游離堿具有更好的物理穩(wěn)定 性。
[0130]式I化合物游離堿在40 °C/75%R.H.條件下存放一周后，HPLC測(cè)定其化學(xué)含量降至 初始含量的94.8%，顯示其化學(xué)穩(wěn)定性較差。
[0131] 晶型K、晶型E、晶型F和晶型G在40 °C /75 % R. H.條件下存放一周后，HPLC測(cè)定化學(xué) 含量穩(wěn)定，顯示這四種晶型化學(xué)穩(wěn)定性良好。結(jié)果見(jiàn)表3。
[0132] 表3
[0134]晶型K在40 °C /75 % R. H.條件下放置六個(gè)月前后，其XRPD圖譜基本一致，見(jiàn)圖18。說(shuō) 明晶型K具有良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
[0135] 試驗(yàn)例2晶型K與晶型F的競(jìng)爭(zhēng)穩(wěn)定性比較試驗(yàn)之一
[0136] 稱量約IOmg晶型K，加入晶型K的不同水活度飽和溶液中形成懸浮液，然后加入晶 型F(約10mg)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，離心分離固體并測(cè)試XRPD。結(jié)果見(jiàn)表4和圖19。由結(jié) 果可知，在室溫條件下，水活度大于等于0.15時(shí)，晶型K比晶型F熱力學(xué)上更穩(wěn)定。
[0137] 表4
Lm w」試驗(yàn)例3晶型K與晶型F的黨竽·椋足性比較試驗(yàn)之二
[0140] 稱量約IOmg晶型F，向其中加入約0.1 mg晶型K，振動(dòng)混合。然后將兩份樣品分別置 于不同的環(huán)境中放置10天，測(cè)試XRPD。結(jié)果見(jiàn)表5。
[0141] 表5
[0143] 由結(jié)果可知，在40 °C/75 %R. H.有晶型K存在時(shí)，晶型F轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚄，即此時(shí)晶型K 比晶型F具有更好的熱力學(xué)穩(wěn)定性。
[0144] 在25 °C /60 % R. H.有晶型K存在時(shí)，晶型F沒(méi)有變化，說(shuō)明晶型F在25 °C /60 % R. H.條 件下具有良好的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。
[0145] 試驗(yàn)例4晶型K與晶型G的儲(chǔ)存穩(wěn)定性比較試驗(yàn)
[0146] 稱量約10 m g晶型K加入晶型K的飽和水溶液中形成懸浮液，然后加入晶型G (約 10mg)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，離心分離固體并測(cè)試XRPD，結(jié)果見(jiàn)圖20。
[0147] 由結(jié)果可知，晶型G在室溫條件下轉(zhuǎn)化為晶型K。因此，室溫下在水中晶型K比晶型G 熱力學(xué)上更穩(wěn)定。
[0148] 試驗(yàn)例5式I化合物的游離堿、晶型K和晶型F的溶解性
[0149] 對(duì)式I化合物的游離堿、晶型K和晶型F在不同pH條件下，在水中、空腹?fàn)顟B(tài)下的模 擬腸液(FaSSIF)、飽腹?fàn)顟B(tài)下的模擬腸液(FeSSIF)以及模擬胃液(SGF)中的溶解度進(jìn)行了 測(cè)試。其中FaSSIF和FeSSIF按照文獻(xiàn)Study of a Standardized Taurocholate-Lecithin Powder for Preparing the Biorelevant Media FeSSIF and FaSSIF(Kloefer，B.,van Hoogevest,P.,Moloney,R.,Kuentz,M.,Leigh,M.L.,&Dressman,J.(2010).Dissolution Technologi es, Aug. 17(3) ,6-14.)記載的方法配制得到；SGF按照文獻(xiàn)Albendazo Ie Generics-A Comparative In Vitro Study(Galia E.,HortonjJ and Dressman J.(1999) Pharmaceutical Research，16(12)，1871-1975)記載的方法制備得到試驗(yàn)結(jié)果參見(jiàn)表6。
[0150]表6
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I所示化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型κ， 1所述晶型Κ的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在以下衍射角2Θ處具有特征峰：5.8 ± 0.2。、12.5±0.2。、14.8±0.2。、18.9±0.2。、21.7±0.2。、23.6±0.2。、24.9±0.2。和25.8 ±0.2。。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型K，其特征在于，所述特征峰的相對(duì)強(qiáng)度為： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度（％) 5'8土0.2。 53.8 12 5土0.2° 83.9 14'8土0.2。 69.4 18.9 土 0.2。 86.1 21.7±0.2〇 100.0 23,6±0.2d 80.0 24'9土 0.2。 90.0 25.8 土 0.2° 77.2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶型K，其特征在于，所述晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa 輻射)進(jìn)一步在如下衍射角29處具有特征峰：17.4±0.2°、18.0±0.2°、20.3±0.2°、24.3± 0.2。、26.4±0.2。、27.3±0.2。、28.3±0.2。和31.7±0.2。。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的晶型K，其特征在于，下述特征峰的相對(duì)強(qiáng)度為： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度（％) 17.4 土 0.2。 43.0 18.0 士 0.2。 61,0 20.3±：0.2〇 44.2 24.3±0.2〇 44,3 26.4 土 0.2° 40.6 27.3 士 0.2° 59,3 28.3 士 0.2。 53.7 31.7±0.2〇 43.7〇5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶型K，其特征在于，所述晶型K的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻 射)進(jìn)一步在如下衍射角29處具有特征峰 ：21.1±0.2°、22.7±0.2°、29.2±0.2°、30.3± 0.2。、32.7±0.2。、33.1±0.2。、36.5±0.2。和38.3±0.2。。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶型K，其特征在于，下述特征峰的相對(duì)強(qiáng)度為： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度（％) 21.1±0.2〇 233 22.7±0.2〇 40.0 29.2±0.2〇 28.9 30.3±0.2〇 17.7 32.7±0.2〇 30.7 33.1±0.2〇 38.9 36.5 土 0.2° 17.1 38.3±0.2〇 27.1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的晶型K的制備方法，包括如下步驟： (1) 將式I化合物的游離堿與乙酸乙酯混合，并將混合液加熱至40_60°C; (2) 向步驟（1)所得混合液中緩慢加入馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液，至出現(xiàn)沉淀停止，加入 去咼子水； (3) 向步驟(2)所得反應(yīng)體系中再加入馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液，加熱攪拌，降溫析晶，分 離晶體，得到所述晶型K。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，式I化合物與馬來(lái)酸的摩爾比為1: (1.95~2.05)。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述去離子水與乙酸乙酯的體積比為 (0.01~0.02):1。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)式I化合物與乙酸乙酯的混 合液中，式I化合物的濃度為0.5~1.5g/mL;步驟(2)和(3)中所述馬來(lái)酸的乙酸乙酯溶液的 濃度為 〇 · 05 ~0 · 5mol/L。11. 一種式I所示化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型E，所述晶型E的X -射線粉末衍射圖（C u Κ α輻射）在以下衍射角2 Θ處具有特征峰：4.5 ± 0.2°、12.0±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°、24.7±0.2°、25.3土 0.2。。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的晶型Ε，其特征在于，所述特征峰的相對(duì)強(qiáng)度為： 衍射角2Β 相對(duì)強(qiáng)度（％ ) 4.5±0.2〇 .26.,3: 12.0 士 0.2° 14.1 18.2 土 0.2° 82.3 19.8 士 0.2〇 31.2 20.6±0.2〇 27.7 21.9土0_2。 50.8 24,7士 0.2° 34.5 25.3 土 0.2° 100.0。13. -種式I所示化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型F， JL所述晶型F的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在以下衍射角2Θ處具有特征峰：5.1 ± 0.2°、11.5±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.0±0.2°、26.2土 0.2。。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的晶型F，其特征在于，所述特征峰的相對(duì)強(qiáng)度為： 衍射角2S 相對(duì)強(qiáng)度（％ ) 5.1 ±0.2° 100.0 11.5 土 0.2。 20.5 17.5 土 0.2° 14.2 18.7 土 0.2。 42.8 19.7±0.2〇 22.5 23.3±0.2〇 31.0 25.0 土 0.2° 44.6 26.2 土 0.2° 42.1。15. -種式I所示化合物的二馬來(lái)酸鹽晶型G，所述晶型G的X-射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在以下衍射角2Θ處具有特征峰：4.5 ± 0.2°、10.1±0.2°、15.1±0.2°、18.5±0.2°、25.8±0.2°。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的晶型G，其特征在于，所述特征峰的相對(duì)強(qiáng)度為： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度（％) 4.5 土 0.2° 28.8 10.1 ±0.2° 19.5 15.1±0.2° 13.2 18.5±0.2° 38,1 25.8 土 0.2° 100.0。17. -種組合物，所述組合物中含有根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的式I化合物二馬來(lái) 酸鹽晶型K、根據(jù)權(quán)利要求7-10任一項(xiàng)所述制備方法制備得到的式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型 K、根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型E、根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的式 I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型F、根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型G中的一 種或幾種。18. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K、根據(jù)權(quán)利要求7-10任 一項(xiàng)所述制備方法制備得到的式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型K、根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的式 I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型E、根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型F、根據(jù) 權(quán)利要求15或16所述的式I化合物二馬來(lái)酸鹽晶型G用于制備預(yù)防或治療與EGFR和HER2激 酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥的藥物中的用途，其中所述與EGFR和HER2激酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥選自 乳腺癌、卵巢癌、胃腸癌、食管癌、肺癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì) 瘤和鼻咽癌中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK105859641SQ201610286510
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年4月29日
【發(fā)明人】呂裕斌, 殷建明, 黃雪惠, 李邦良
【申請(qǐng)人】杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司, 杭州中美華東制藥有限公司