一種喹啉、喹唑啉類化合物及其藥物組合物和應用
【專利摘要】本發(fā)明公開了通式I所示的喹啉、喹唑啉類化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，R1、R2、R3、R4、RA、RB、Z1、Z2，X1、X2、X3、D、L、A環(huán)、B環(huán)、m、n具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及此類化合物的制備方法，并且還涉及該類化合物其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物、各種比例混合物在內的立體異構體的用途，特別是在制備用于防護、處理、治療或減輕癌癥病癥的藥物中的用途。
【專利說明】
-種喧嘟、喧性嘟類化合物及其藥物組合物和應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及新的哇嘟W及哇挫嘟類化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、溶 劑化物、各種比例混合物在內的立體異構體W及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還 設及此類化合物的制備方法，并且還設及該類化合物其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑 化物、各種比例混合物在內的立體異構體的用途，特別是在制備用于防護、處理、治療或減 輕癌癥病癥的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 世界癌癥報告估計，2012年中國癌癥發(fā)病人數(shù)為306.5萬，約占全球發(fā)病的五分之 一;癌癥死亡人數(shù)為220.5萬，約占全球癌癥死亡人數(shù)的四分之一。而且伴隨著老齡化加劇、 生態(tài)環(huán)境遭受破壞、不健康生活方式及食品安全問題凸現(xiàn)，我國腫瘤發(fā)病率多年持續(xù)上升， 已成為一個必須高度重視的公共衛(wèi)生問題乃至社會問題。
[0003] 從2001年至今，已經有二十余個蛋白酪氨酸激酶抑制劑在臨床上用于各類腫瘤的 治療。它們的祀點，受體PTK，通常具有一個可W和特定配體結合的細胞外結構域、一個跨膜 區(qū)及一個可W選擇性與底物結合并將其憐酸化的細胞內激酶域，當相應的特異性配體與受 體PTK細胞外結構域結合時，受體PTK細胞結構發(fā)生改變，形成二聚體，之后細胞內激酶區(qū)域 與ATP結合發(fā)生憐酸化，進而產生一系列酶催化作用。
[0004] Tandutinib，由Millennium研發(fā)，主要用于急性白血病的治療，取得了很好的臨床 進展。它的祀點包括PDGFR、Kit和化T3,體外和動物模型實驗發(fā)現(xiàn)其可阻止化T3的憐酸化及 下游蛋白信號傳遞，從而遏制腫瘤細胞的生長。目前Tandutinib處于膠質母細胞瘤治療的 早期臨床評價階段，1/Π 期臨床研究結果表明化ndutin化與阿糖胞巧和柔紅霉素聯(lián)合給藥 時對白血病有明顯療效，轉移性腎細胞癌和急性白血病治療的Π 期臨床研究也在進行中。 該化合物對于化T3、PDGFR-f3的ICsQ分別為0.22和0.20μπιο1 · L-1。其相關化學結構如下所 示。（參考文獻:李同輝，郭吳，陸濤，王越，盧帥，唐偉方.FLT3激酶抑制劑及其在急性髓系白 血病治療領域的研究進展[J].中國藥科大學學報，2015，46(2): 153-161;田瞧中，施志浩， 陸濤.小分子Fms樣酪氨酸激酶3抑制劑的研究進展[J].藥學進展，2016,40(1): 11-19。）
[0005]


【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的一方面設及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，
[0007]
[000引扣、1?2、1?3、1?4彼此獨立，各自選自氨、面素、硝基、氯基、化、6、扣-(：三0-、貼-〔=(：-、 OR 已、SR5、NHR5、N(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-[C(R5)2]g-Ar、-[C(R5)2]g-Het、-[C(I?5)2]g- 環(huán)烷基、OCORs、OCONHRs、0C0N (Rs) 2、NRsCOE、NRsCON 肥、NRsCON 化）2或者NRs SO2E;或者Ri、R2、 R3、R4兩兩之間形成飽和或不飽和的、芳族或非芳族雜環(huán)，其可被未取代或進一步被W下基 團單取代、二取代或立取代：面素、硝基、氯基、N3、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、S〇2N(Rs)2、 COOR5、CONHR5、CON (Rs) 2、-OCOR5、OCONHR5、0C0N (Rs) 2、NR5COE、NRs C0NHE、NR5CON (E) 2 或者 NRsS化 E，
[0009] Zi為N、邸7，R7為氨、徑基、面素、硝基、氯基、Rs、0化、COR5、COOR5、OCOO化，
[0010] Z2為N、CRs瓜為氨、徑基、面素、硝基、氯基、Rs、0化、CORs、COORs、0C00化，
[0011] A環(huán)為含有2-3個N、0-2個0和/或0-2個S原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，Ra為H、E、 R已、=0、= S、= NRs、= N-CN、= N-NO2、= N-OR5、= N-C0化、=N-C00化、=N-0C00R已，
[0012] B環(huán)為含有0-3個N、0-2個0和/或0-2個S原子的3-7元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)， RB為H、E、?基、面素、硝基、氯基、N3、R5、=0、=S、=NR5、=N-CN、=N-N02、=N-0R5、=N- CORs、= N-C00化、=N-0C00 化，
[0013] Xi 為NRs，拉為0、5、^5，乂3為^已，
[0014] D 為-[C(R 日）2]廣，
[001 引 L為E、-[C(R 日)2]g-環(huán)烷基，-[C(R 日)2]g-Ar、-[C(R 日)2]g-Het，
[0016] R 日為Η、E、CH 三 C-CH2-、E-C 三 C-CH2-、C出=C-CH2-、E-CH=C-CH2-、E-C (Rs) = C-CH2-、 〇}0尺6、〇)畑1?6、〇)則1?6)2、-[(：(1?6)2]8-4'、-[(：(1?6)2]8-化1、-[(：(1?6)2]8-環(huán)烷基，
[0017] R6為H、E，
[0018] E為具有1-10個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，其中，0-4個C此基團被0原子或S原 子和/或-CH=CH-基團替換，和/或0-7個Η原子被面素、徑基、氨基或下列基團替換，
[0019]
[0020] 其中，Μ為具有1-6個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，
[0021] 術語"環(huán)烷基"是指非芳族的、飽和的或部分不飽和的環(huán)控基團，所述環(huán)烷基可W 任意地被一個或多個本申請所述的取代基取代，其具有3-20個碳原子成為單環(huán)的環(huán)，或者 7-12個碳原子成為二環(huán)的環(huán)。單環(huán)環(huán)烷基的實例包括但是不局限于環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊 基、1-環(huán)戊-1-締基、1-環(huán)戊-2-締基、1-環(huán)戊-3-締基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-締基、環(huán)庚基、環(huán)辛 基。示例性的成橋二環(huán)環(huán)烷基包括但是不局限于二環(huán)[2.2.1]庚燒、二環(huán)[2.2.2]辛燒、二環(huán) [3.2.2]壬燒。
[0022] 術語"Ar"表示芳基，即6-20個碳原子的單價芳族控基，其通過從母體芳族環(huán)系統(tǒng) 的單個碳原子上除去一個氨原子得到。芳基包括二環(huán)基團，該二環(huán)將基團中包括稠合至飽 和的或部分不飽和的芳族環(huán)，或者芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)。通常芳基基團包括但是不局限于 W下的基團：苯、取代的苯、糞、蔥、聯(lián)苯基、1,2-二氨糞、1，2,3,4-四氨糞基等等。更具體地， Ar為苯基、糞基或聯(lián)苯基，它們各自未取代或被W下基團單取代、二取代、Ξ取代或四取代： 面素、硝基、氯基、N3、E、0R5、SR5、NHR5、N(R5)2、C0R5、S02N(R5)2、S0N(R5)2、C00R5、C0WR5、C0N (R已）2、-0C0化、OCONHRs、0C0N (化）2、NRsCOE、NRsCONHE、NRsC0N( E) 2或者NR5SO2E，
[0023] 術語巧et"為具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的、芳族或非 芳族雜環(huán)，其可被未取代或被W下基團單取代、二取代、Ξ取代或四取代：面素、硝基、氯基、 化、E、ORs、SRs、NHRs、N (Rs) 2、CORs、S02N (Rs) 2、SON (Rs) 2、COORs、CONHRs、CON (Rs) 2、-0C0R 已、 OCONHRs、OCON(Rs) 2、NRsCOE、NRsCONHE、NRsCON化)2或者 NRsS02E。更具體地，術語巧ef' 表示 "雜環(huán)基"或者"雜芳基"，"雜環(huán)基"是指3-20個環(huán)原子的飽和的或部分不飽和（即在環(huán)中具 有一個或多個雙或Ξ鍵)碳環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子是選自W下的雜原子:氮、氧、憐、 硫，可W任意地被一個或多個本申請所述的取代基取代。還包括運樣的基團，即其中雜環(huán)基 團與飽和的、部分飽和的環(huán)稠合，或者與芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)稠合。雜環(huán)的實例包括但是不 局限于化咯烷基、四氨巧喃基、四氨化喃基、嗎嘟代、硫嗎嘟代、贓嗦基、環(huán)氧丙烷基、咪挫燒 基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、N-化 晚基脈、喀晚酬基和1,1-二氧代-硫嗎嘟基/'雜芳基"是指5-、6-、7-、8、9或10-元環(huán)的一價 芳香基團，并且包括5-20個原子的稠合系統(tǒng)，含有一個或多個選自氮、氧、憐和硫的雜原子， 可W任意地被一個或多個本申請所述的取代基取代。雜芳基的實例包括但是不局限于化晚 基、咪挫基、咪挫并化晚基、喀晚基、化挫基、Ξ挫基、化嗦基、四挫基、巧喃基、嚷吩基、嚷挫 基、哇嘟基、嗎I噪基等等。
[0024] m為0、1 或2，
[00 巧]η為0、1 或2，
[0026] j 為〇，1 或2，
[0027] g為〇，1 或2，
[002引面素為氣、氯、漠、艦。
[0029] 本發(fā)明的一方面設及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，L為苯基，其未取代或被 W下基團單取代、二取代或S取代：面素、硝基、氯基、E、OR5、COR5、S〇2N(R5)2、SON(Rs)2、 COOR5、COMffi5、CON(R5)2。
[0030] 本發(fā)明的一方面設及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，A環(huán)為贓嗦環(huán)、高贓嗦 環(huán)，Ra為Η; W及B環(huán)為環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)下燒環(huán)、環(huán)戊燒環(huán)、環(huán)己燒環(huán)，化為Η。
[0031] 本發(fā)明的一方面設及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，&為ΝΗ，拉為0，Χ3為ΝΗ。
[0032] 本發(fā)明的一方面設及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，&為Ν、CH、C-CN，W及Ζ2 為N、CH。
[0033] 短語"可接受的鹽"，是指本發(fā)明化合物的藥學上可接受有機或無機鹽。示例性的 鹽包括但是不局限于硫酸鹽、構祿酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、漠化物、艦化物、硝酸鹽、 酸式硫酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式構祿酸鹽、班巧酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸 鹽、葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、甲橫酸鹽和己莫酸鹽。"可接受的鹽"可設及包括另一分子例如馬 來酸鹽或其他平衡離子。平衡離子在母體化合物中穩(wěn)定電荷。"可接受的鹽"可W有多于一 個的荷電原子，多個荷電原子可具有多個平衡離子。
[0034] 如果本發(fā)明化合物是堿，需要的"可接受的鹽"可通過適宜的方法制備，例如，用W 下的無機酸處理該游離堿:鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸;或者用如下的有機酸：乙酸、馬 來酸、班巧酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酬酸、水楊酸、化喃糖巧基酸如葡萄糖醒酸或半乳 糖醒酸、α-徑基酸如構祿酸或酒石酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、橫酸 如甲橫酸或對甲苯橫酸。
[0035] 如果本發(fā)明化合物是酸，需要的"可接受的鹽"可通過適宜的方法制備，例如，用如 下的無機堿或者有機堿處理該游離酸:胺、堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物等。適宜的 鹽的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有機鹽，伯、仲、叔胺鹽，W及環(huán)狀胺例 如贓晚、嗎嘟和贓嗦的鹽，W及由鋼、巧、鐘、儀、儘、鐵、銅、鋒、侶和裡得到的無機鹽。
[0036] 溶劑合物是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明化合物的結合物或絡合物。形成溶劑 合物的溶劑的示例包括但是不局限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞諷、乙酸乙醋、乙酸和 乙醇胺。
[0037] 本發(fā)明的化合物可W含有不對稱中屯、或手性中屯、，并且因此存在不同的立體異構 體形式。本發(fā)明化合物的所有立體異構體形式，包括但不局限于，非對映體、對映體和位阻 異構體，W及它們的混合物例如外消旋混合物，將形成本發(fā)明的一部分。在本文中，當任何 特定手性原子的立體化學未確定時，所有立體異構體均被考慮。此外，本發(fā)明設及所有的幾 何和位置異構體。本發(fā)明化合物可不同的互變異構體形式存在，并且所有運些形式均 包括在本發(fā)明范圍內。本發(fā)明化合物可非溶劑化形式存在，也可W與藥學上可接受的 溶劑如水、乙醇等W溶劑化形式存在，所W本發(fā)明將包括溶劑化和非溶劑化的形式。
[0038] 本發(fā)明的一方面設及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，包含下列結構：
[0039]
[0040]
[0041] 本發(fā)明還公開了制備通式1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、水合 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內的立體異構體的方法，可W按照W下的路線 W及步驟進行：
[0042]
[0043] 所述步驟包括：
[0044] (1)第一步:異氯酸醋類化合物與1-氨基環(huán)烷基甲酸醋及其類似物生成脈-醋類化 合物；
[0045] (2)第二步:脈-醋類化合物水解后生成脈-酸類化合物(片段A);
[0046] (3)第Ξ步:脈-酸類化合物(片段A)與贓嗦類化合物(片段B)在縮合劑的作用下生 成目標化合物。
[0047] 我們的合成策略是，首先是得到片段AW及片段B，然后進行兩個片段的拼接。片段 A的合成，具體地，我們W如下的反應方程式舉例說明此類化合物反應路線：
[004引
[0049] 異氯酸醋類化合物與1-氨基環(huán)烷基甲酸甲醋及其類似物生成脈-甲醋類化合物； 然后甲醋水解之后生成酸類生成酸類化合物。水解的條件包括LiOH、NaOH、LiI/化晚等等。
[0050] 更加具體地，按照我們設計的合成方法，我們制備了片段A-1~片段A-8運8個化合 物作為片段A類脈-酸類化合物的代表。
[0化1 ]
[0052] 關于片段B的制備方法，目前已經有很多文獻報道，可W按照文獻的制備方法進行 制備，現(xiàn)舉例如下：
[0053] (1)與贓嗦類化合物直接縮合 [0化4] 例1:
[00日日]
[00日6](參考文獻：Youngsaye，W ·; Vincent，B ·; Hart land，C 丄·； et al · Piperazinyl quinolines as chemosensitizers to increase fluconazole susceptibility of Candida albicans clinical isolates.Bioorg.Med.Chem丄ett.2011,21,5502-5505.)
[00日7]例2:
[00日引
[00日9](參考文獻：Aristotelous，T. ;Ahn，S. ;Shukla，A.K. ;et al .Discovery οΓβ 2Adrenergic Receptor Ligands Using Biosensor Fragment Screening of Tagged Wild-Type Receptor.ACS Med.Qiem丄ett.2013,4，1005-1010.)
[0060] 例3:
[0061]
[0062] (參考文獻：Tran,A.T. ;Wen，D. ;West，N.P. ;et al · Inhibition studies on Mycobacterium tuberculosis N-acetylglucosamine-1-phosphate uridyltransferase.Org.Biomol.Qiem.2013,11,8113-8126.)
[0063] (2)與Boc-賊嗦類化合物取代后，脫除保護基策略
[0064] 例1:
[0065]
[0066] (參考文獻：l)Riegel，B. ; Lapp in，G.R. ;Adelson，B.H. ;Jackson，R.I.; Albisetti，C.J.，Jr.;Dodson,民.M.;Baker，民.H.The Synthesis of Some 4-Quinolinols and 4-Chloroquinolines by the Ethoxymethylenemalonic Ester Method·J.Am.Chem.Soc·1946，68，1264-1266;2)Matsuno，K·;Ushiki，J.;Seishi，T.;et al.Potent and Selective Inhibitors of Platelet-Derived Growth Factor 民eceptor Phosphorylation.3.民eplacement of Quinazoline Moiety and Improvement of Metabolic Polymorphism of 4-[4-(N-Substituted(thio)carbamoyl)-1-piperazinyl]- 6，7-dimetho;xyquinazo line Derivatives. J .Med. Qiem. 2003,46,4910-4925.)
[0067] 例2:
[006引
[0069] (參考文獻：Zhang Υ·;加 ang Υ· ;Hong-Mei Xiang Η· ; et al · Synthesis and 過ntic過ncer 過ctivities of4-(^4-substituted piper過zin)-5，6，7-tri過Ikoxy quin過zol ine derivatives.Eur.J. Med. Qiem.2014，78，23-24.)
[0070] 例3:
[0071]
[0072] (參考文獻：Pandey A. ;Volkots D丄· ；Seroogy J.M. ;et al · Identification of Orally Active,Potent,and Selective 4-Piperazinylquinazolines as Antagonists of the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family.J. Med.Chem.2002，45，3772-3793.)
[0073] 例4:
[0074]
[007日](參考文獻：Pandey A. ;Volkots D丄· ；Seroogy J.M. ;et al · Identification of Orally Active,Potent,and Selective 4-Piperazinylquinazolines as Antagonists of the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family.J. Med.Chem.2002，45，3772-3793.)
[0076]例5:
[0077]
[007引（參考文獻：Heath , J . A . ; Mehrotra ,Μ . Μ. ; et al . Ident if icat ion of 4- piper曰zin-1-yl-quin曰zoline template based aryl and benzyl thioureas as potent, selective ,曰nd orally bio曰v曰liable inhibitors of platelet-derived growth factor(PDGF)recepto;r.Bioorg.Med. Qiem丄ett.2004，14，4867-4872.)
[0079] 在最后一步的縮合過程中，用片段A中的任一結構與片段B中的任一結構，在縮合 劑的存在下，相互縮合生成目標化合物。過程中，所用到的縮合試劑選自但是不局限于憐酸 鹽類試劑(PyCloP、Py化oP、PyB0P、PyA0P)，脈類試劑化BTU、HATU、TBTU)，苯并Ξ氮挫類縮合 試劑(B0MI、抓MP)，碳二酷亞胺類試劑(DCC、EDC、DIC)，咪挫類試劑（CDI)，有機憐類試劑 (DPPA、DPP-C1、B0P-C1)，酸性面化物試劑(氯化試劑選自新戊酷氯、亞硫酷氯、草酷氯、氯尿 酷氯、BTC)，氯代甲酸醋;所用到的堿選自但是不局限于Ξ乙胺，0^4，醒1，014口，^甲基化 晚，碳酸氨鋼。
[0080] 本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，包含一種或多種所述的式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其異構體，W及藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、 輔劑、媒介物或它們的組合。運些組合物亦可在食品或保健品中有所應用。
[0081] 所述的藥物組合物可W包含一種或多種所述的式I的化合物，也可W更進一步地 包含附加治療劑，運些附加治療劑選自：抗腫瘤藥、抗增殖劑、抗病毒劑、抗炎劑、免疫調節(jié) 劑、神經因子、屯、血管疾病治療劑、血管障礙治療劑、免疫缺陷性障礙治療劑、抗抑郁藥、帕 金森病治療藥、阿爾茲海默病治療藥或它們的組合。但是不局限于上述已經列出的化合物。
[0082] 本發(fā)明的另一方面提供了用所述的式I化合物來制備用于防護、處理、治療或減輕 患者疾病、病癥或病狀的藥物的用途，其包含給需要的哺乳動物施用有效量的本發(fā)明的化 合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物和"可接受的鹽"。所述的疾病、病 癥或病狀的實例包括但是不局限于癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、細菌感染病癥、血管生成性 病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關聯(lián)的病狀、帕金森病、阿爾茲海默病、亨 廷頓病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥。更加具體地，用所述的式I化合物來制備用于 防護、處理、治療或減輕患者癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、細菌感染病癥、帕金森病、阿爾茲海 默病、抑郁癥的用途。更加更加具體的用途，是用所述的式I化合物來制備用于防護、處理、 治療或減輕癌癥、瘤轉移。
[0083] 本發(fā)明的另一方面提供了用包含所述的式I化合物的藥物組合物來制備用于防 護、處理、治療或減輕患者疾病、病癥或病狀的藥物的用途。運些藥物組合物包含一種或多 種所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其異構體，W及藥學上可接受的 載體、稀釋劑、賦形劑、輔劑、媒介物或它們的組合。所述的疾病、病癥或病狀的實例包括但 是不局限于癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、血管生成性病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器 官移植相關聯(lián)的病狀、帕金森病、阿爾茲海默病、抑郁癥、焦慮癥。更加具體地，是用包含所 述的式I化合物的藥物組合物來制備用于防護、處理、治療或減輕患者癌癥、瘤轉移的用途。
[0084] 根據本發(fā)明方法，所述的癌癥、瘤轉移包括但是不局限于乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、 前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成膠質細胞癌、成神經細胞癌、胃癌、皮膚 癌、角化棘皮癌、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、 腺癌、膜腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞癌、黑素瘤、肉瘤、 膀脫癌、肝癌和膽管癌、腎癌、骨髓樣障礙、淋己樣障礙、毛細胞癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、 嘴癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經系統(tǒng)癌、何杰金氏病或白血病。
[0085] 根據本發(fā)明方法，所述的屯、血管疾病包括但是不局限于再狹窄、屯、肥大、動脈粥樣 硬化、屯、肌梗塞和充血性屯、力衰竭。
[0086] 根據本發(fā)明方法，所述的神經變性疾病包括但是不局限于阿爾茨海默氏病、帕金 森病、肌萎縮側索硬化、亨廷頓病和腦缺血，W及由創(chuàng)傷性損傷、谷氨酸神經毒性和缺氧引 起的神經變性疾病。
[0087] 根據本發(fā)明方法，所述的炎癥疾病包括但是不局限于前列腺炎、乳腺炎、腎炎、類 風濕性關節(jié)炎、牛皮癖、接觸性皮炎和遲發(fā)型超敏反應。
[0088] 本發(fā)明化合物可W通過適宜所治療病況的任何途徑施用。適宜的途徑包括但是不 局限于口腔、胃腸夕K包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、皮內）、陰道、腹膜內、肺內和鼻內。應 當理解，優(yōu)選的途徑可W因例如病人的病況變化。當所述化合物經口施用時，可W將其與藥 學上可接受的載體或賦形劑配制成丸劑、膠囊劑、片劑等。當所述化合物配制成胃腸外時， 其可W與藥學上可接受的胃腸外載體配制。
[0089] 本發(fā)明可任意方便的給藥形式施用化合物，例如，片劑、粉末、膠囊、溶液、分 散系、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。運樣的組合物可W含有藥物制劑的 常規(guī)組分，例如稀釋劑、載體、抑調節(jié)劑、甜味劑、填充劑和其他活性劑。如果需要胃腸外給 藥，組合物是無菌的，且是適合注射或者輸注的溶液或懸浮液形式。
[0090] 典型的制劑是通過將本發(fā)明化合物和載體、稀釋劑或賦形劑混合來制備。適宜的 載體載體、稀釋劑或賦形劑混包括但是不局限于如下的材料:碳水化合物、蠟類、水可溶或 可膨脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油類、溶劑、水等。所用的具體載體、稀釋劑或賦 形劑將取決于本發(fā)明化合物被應用的方式和目的。溶劑根據安全性來選擇，一般選擇水性 溶劑W及可溶解或分散于水中的其他非毒性溶劑。適宜的水性溶劑包括但是不局限于水、 乙醇、聚乙二醇等及其混合物。所述的制劑還可W包括一種或者多種緩沖劑、增溶劑、表面 活化劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、抗氧劑、遮光劑、助流劑、著色劑、增甜劑、 芳香劑、調味劑和其他已知的添加劑。制備緩控釋制劑包括但是不局限于聚醋、水凝膠、聚 乳酸化合物、心谷氨酸的共聚物、非降解乙締醋酸乙締醋、可降解的乳酸-?基乙酸共聚物。
[0091] 本發(fā)明的化合物可W單獨使用，或者與其他治療劑聯(lián)合使用。聯(lián)合治療可W提供 協(xié)同作用，即當活性成分一起使用時達到的效果，大于分別使用所述化合物所產生效果的 加和。所述聯(lián)合治療可同時或連續(xù)的方案施用。當連續(xù)施用時，所述組合可兩種或 多種用法來施用?；衔锟蒞再單一的藥物組合中一起施用，或分開施用，且當分開施用 時，可W同時地或W任意次序先后地進行。
[0092] 本發(fā)明的化合物或其異構體、溶劑合物、可接受的鹽，被來制備用于防護、處理、治 療或減輕患者疾病、病癥或病狀的藥物的用途時，可W與附加治療劑聯(lián)合使用。其中，抗腫 瘤藥包括在祀向治療和常規(guī)化療中使用的化合物。預見到用于聯(lián)合治療的許多合適的化療 劑用于本發(fā)明的方法中。本發(fā)明預見到，但是不局限于，施用多種抗癌劑，例如:誘導細胞調 亡的試劑，多核巧酸;多膚;藥物;生物模擬物;生物堿;燒化劑;抗腫瘤抗生素;抗代謝物;激 素;銷化合物;與抗癌藥物綴合的單克隆抗體，毒素，或者放射性核素;生物效應調節(jié)劑(如 干擾素和白介素）；過繼免疫治療劑;造血生長因子;誘導腫瘤細胞分化的試劑(如全反式維 甲酸）；基因治療劑;反義治療劑和核巧酸;腫瘤疫苗;血管生成劑等。
[0093] 在化療劑的定義中也包括但是不局限于：（1)對腫瘤起作用的激素進行調節(jié)或抑 制的抗激素劑，如抗雌激素和選擇性的雌激素受體調節(jié)劑，包括他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛 昔芬；（2)抑制酶芳香酶抑制劑(所述芳香酶調節(jié)腎上腺的雌激素產生），例如氨魯米特、福 美坦；（3)抗雄激素例如氣他胺、尼魯米特、亮丙瑞林和戈舍瑞林；（4)蛋白激酶抑制劑；（5) 脂質激酶抑制劑；（6)抗血管生成劑如貝伐單抗；W及上述任一種的藥學上可接受的鹽、酸 和衍生物。
[0094] 化療劑實例包括但是不局限于伊馬替尼、埃羅替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、達沙替 尼、拉帕替尼、索拉菲尼、棚替佐米、奧沙利銷、5-氣尿喀晚、亞葉酸、雷帕霉素、燒化劑如塞 替派和環(huán)憐酷胺;烷基橫酸醋如白消安和英丙舒凡;氮芥丙烷類如卡波釀;喜樹堿，伊立替 康，托泊替康，苔薛抑素，紫杉醇，長春堿，長春新堿，替莫挫胺;氮芥如苯下酸氮芥;抗生素 如締二烘，抗生素如卡其霉素，達內霉素，阿克拉霉素，放線菌素，安曲霉素，博來霉素，阿霉 素，卡柔比星，柔紅霉素，抗代謝物如葉酸類似物(如二甲葉酸），嚷嶺類似物(如氣達拉濱）； 雄激素如卡普睪酬，抗腎上腺素如米托坦;葉酸補充物如亞葉酸。
[00%]所述的附加劑還包括具有抗腫瘤潛力的人源化單克隆抗體，運些人源化單克隆抗 體包括但是不局限于阿倫單抗、安泊珠單抗、安塞珠單抗、西利珠單抗、達珠單抗。
[0096] 上述的附加治療劑，可單獨與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用，也可W多種附加治療劑組 合后，再與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用。
[0097] 對于預防和/或治療用途，根據本發(fā)明的生理活性化合物的劑量可在寬的范圍內 變化，并且可根據個體需要進行調節(jié)。通常情況下，每日Img~4000mg的劑量是合適的，優(yōu)選 的劑量為每日lOmg~3000mg。在適合的情況下，該劑量也可在上述數(shù)值之上或者之下。該每 日劑量可W單個劑量或者多個劑量給藥。典型的單個劑量包含約l〇mg、20mg、30mg、50mg、 1 OOmg、250mg、300mg、500mg、1 g或 2g 的所述活性成分。
【附圖說明】
[0098] 圖1為【具體實施方式】第二部分的實施例2所述ZJA-2作用于2株細胞的存活率曲線 圖；
[0099] 圖2為【具體實施方式】第二部分的實施例3所述ZJA-3作用于2株細胞的存活率曲線 圖。
【具體實施方式】
[0100] 在W下實施例中，僅W闡明本發(fā)明方法的方式給出本發(fā)明的部分實施例。然而，運 些實施例不W任何方式限制本發(fā)明的范圍，在本發(fā)明的構思前提下對本發(fā)明制備方法的簡 單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。也就是，結合所列舉的實施方案來描述本發(fā)明時，應 當理解為其無意將本發(fā)明限制為那些實施方案。相反，本發(fā)明意欲包括所有的變化、改良和 等價形式。本領域技術人員會認識到與本申請所述的那些類似或等同的許多方法和物質， 它們可W用于實現(xiàn)本發(fā)明。
[0101] 在下文描述的實施例中，除非另外說明，所有溫度均W攝氏度給出。除非另外說 明，試劑從商業(yè)供應商購置或者定制，例如希恩思、阿拉下、TCI、Sigma等等。
[0102] 第一部分:片段A的制備
[0103] (實施例1)片段A-1的制備
[0104]
[0105] 1-氨基-1-環(huán)己基甲酸甲醋4.4g溶解于eOmlDCM中，冰浴條件下，緩慢滴入等當量 異氯酸醋在eOmlDCM的溶液，室溫攬拌化，加入200ml DCM進行稀釋，1M鹽酸洗涂，但是DCM層 中有不溶物出現(xiàn)，分出有機層W及懸浮物，加入飽和碳酸氨鋼溶液，乳化嚴重，減壓除去有 機溶劑，再加入乙酸乙醋，發(fā)現(xiàn)溶解仍然是不好，再次減壓除去有機溶劑，加入水，過濾，濾 餅用水洗，干燥箱中于65 °C烘干過夜，得到產物3.8g。
[0106] 將上述產物加入50mlTHFW及10ml水溶解，加入5當量的LiOH，攬拌過夜，減壓除去 THF，加入水稀釋，過濾除去不溶物，濾液用1M鹽酸調節(jié)抑<1，有固體從溶劑中析出，過濾，濾 餅用水洗涂，干燥箱中于65Γ烘干過夜，所得產物2.8g，可W不做進一步的純化，直接投入 下步反應。
[0107] iHNMR(DMS0-d6,500MHz)S:12.18(s，lH)，8.99(s，lH)，8.06(s，lH)，7.52-7.43(m, 4H),6.58(s,lH),1.95-1.37(m,10H)ppm；
[010引"C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :176.9,154.9,140.7,132.7,127.6,127.4,124.8， 122.9,122.6,122.2,116.7,116.6,58.3,33.0,25.8,21.8ppm；
[0109] LC-MS，計算（Cl 日出 6C1F3N203，M)為 364.0802,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:365.0885,365.0864， 365.0880，365.0863;[2M+H] +: 729.1662，729.1484，729.1664。
[0110] (實施例2)片段A-2的制備
[0111]
[0112] 1-氨基-1-環(huán)己基甲酸甲醋4.6g溶解于lOOmlTHF溶液，緩慢滴入等當量異氯酸醋 在50mlDCM的溶液，室溫攬拌過夜。減壓除去溶劑，加入4M鹽酸150ml (使其pH低于1)，有固 體出現(xiàn)，過濾，水洗，烘干，得到粗品3.3g。
[0113] 將上述的粗品溶解于80mlTHF/40mlMe0H/20ml此0，加入LiOH 1.5g，攬拌過夜。減 壓除去溶劑，加入水至200ml，過濾除去不溶物，向澄清濾液中加入濃鹽酸，調節(jié)pH小于1，有 白色固體出現(xiàn)，過濾，濾餅水洗，烘干，得到目標產物2.4g，可W不做進一步的純化，直接投 入下一步反應。
[0114] 1h 醒R(DMS0-d6,500MHz)S:12.10(s，lH)，8.46(s，lH)，7.：M(d，J = 7.5Hz，2H)， 7.04(dd，J = 8.0Hz，J = 8.0Hz，2H)，6.33(s，lH)，1.94-1.19(m，10H)ppm;
[0115] "C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :176.9,154.9,140.7,132.7,127.6,127.4,124.8， 122.9.122.6.122.2.116.7.116.6.58.3.33.0. 25.8.21.8ppm；
[0116] LC-MS，計算（Cl 姐 i7FN2〇3，M)為 280.1223,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ:281.1583,281.1542， 281.1491,281.1412；[2M+H]"： 561.2592,561.2561,561.2534,561.2527279.1146, 279.1150，279.1147，279.1161559.2454,559.2412,559.2377,559.2379。
[0117] (實施例3)片段A-3的制備
[011 引
[0119] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋4g溶解于ISOndTHF，緩慢加入等當量異氯酸醋在DCM中 的溶液，室溫攬拌化。減壓除去反應溶劑，加入1M HC1，調節(jié)pH小于1，有固體析出，抽濾，可 W得到粗品4.2g，烘干。
[0120] 將上述粗品懸浮于75mlMe0H/15m化2〇中，加入LiOH 2.5g，室溫攬拌過夜。減壓旋 除溶劑，加入100ml水和DCM萃取，棄去有機層。水層中加入4M肥1，調節(jié)抑到1，有白色固體析 出，抽濾。濾餅于70°C干燥化，得到產物2.5g，可W不做進一步的純化，直接投入下步反應。 [01 別]iHNMR(DMS0-d6,500MHz)S:12.33(s，lH)，8.49(s，lH)，7.38(d J = 7.0Hz，2H)，7.04 (dd，J = 8.5Hz，J = 8.5Hz，2H)，6.71(s，lH)，1.33-1.01(m，4H)ppm;
[0122] "C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :175.6,158.8,156.9,156.3,137.4,120.2,120.2， 116.0. 115.8.33.9.17.7ppm;
[0123] LC-MS，計算（CiiHiiFN2〇3，M)為 238.0754,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ :239.0826,239.0841， 239.0821;[2M+H] + :477.1566,477.1571，477.1565。
[0124] (實施例4)片段A-4的制備
[0125]
[01%] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋2.4g溶解于100ml DCM,緩慢加入等當量異氯酸醋的 DCM溶液，室溫攬拌過夜化。減壓除去溶劑DCM，加入1M鹽酸100ml，再加入乙酸乙醋，分出乙 酸乙醋層，減壓除去溶劑，真空干燥。
[0127] 將上述干燥的產物溶解于50mlTHF/10ml出0,加入LiOH 5g，攬拌化。減壓除去溶 劑，加入水至100ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸10ml，調節(jié)抑小于1，加入乙 酸乙醋，充分攬拌，分出乙酸乙醋層，水層用乙酸乙醋再次萃取，合并有機相，飽和氯化鋼洗 涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去溶劑，得到白色固體，真空干燥，得到3. Ig產物，可W不做進 一步的純化，直接投入下步反應。
[012引 1h 醒R(DMS0-d6,300MHz)S:8.71(s，lH)，7.75(d，J = 6.5Hz，2H)，7.29-7.23(m, 2H),6.85(s,lH),1.33(s,2H),1.02(s,2H)ppm；
[0129] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.1,156.1,153.8,151.9,138.4,119.9,119.7， 118.8,117.6,117.5,33.9,17.7ppm；
[0130] LC-MS，計算（CiiHioClF 化 03，M)為 272.0364,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:273.0466,273.0462， 273.0445，273.0438;[2M+H] +:545.0804，545.0800，545.0803，545.0793;[M-H]-: 271.0291， 271.0296，271.0295，271.0293;[2M-H] -: 543.0647，543.0668，543.0659，543.0649。
[0131] (實施例5)片段A-5的制備
[0132]
[0133] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋2.4g溶解于100ml DCM，緩慢加入等當量異氯酸醋的 DCM溶液，室溫攬拌過夜化。減壓除去溶劑DCM，加入1M鹽酸100ml，再加入乙酸乙醋，分出乙 酸乙醋層，減壓除去溶劑，真空干燥。
[0134] 將上述干燥的產物溶解于50mlTHF/10ml出0,加入LiOH 5g，攬拌化。減壓除去溶 劑，加入水至100ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸10ml，調節(jié)抑小于1，加入乙 酸乙醋，充分攬拌，分出乙酸乙醋層，水層用乙酸乙醋再次萃取，合并有機相，飽和氯化鋼洗 涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去溶劑，得到黃色泡沫狀固體，真空干燥，得到3.7g產物，可W 不做進一步的純化，直接投入下步反應。
[013引 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.40(br，lH)，9.00(s，lH)，8.09(s，lH)，7.55(s，2H)， 6.97(s,lH),1.33(s,2H),1.04(s,2H)ppm；
[0136] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.3，156.0，140.7，132.7，127.5，127.3，124.8， 123.4,122.5,117.2,33.9,17.7ppm；
[0137] LC-MS，計算（Ci2 出 oC1F3N2〇3，M)為 322.0322,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:323.0446,323.0432， 323.0404,323.0414;[2M+H] + :645.0730,645.0753，645.0719，645.0748;[M-H]-: 321.0253， 321.0281，321.0252，321.0263643.0661,643.0655,643.0586,643.0588。
[013引（實施例6)片段A-6的制備
[0139]
[0140] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋3.6g溶解于150ml DCM，緩慢加入等當量異氯酸醋的 DCM溶液，室溫攬拌過夜化。減壓除去溶劑DCM，加入4M鹽酸150ml (使其抑低于1)，有固體出 現(xiàn)，過濾，水洗。
[0141] 將上述的粗粗品溶解于120mlTHF/40mlMe0H/40ml此0,加入LiOH 5g，攬拌過夜。減 壓除去溶劑，加入水至200ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸，調節(jié)pH小于1，有 白色固體出現(xiàn)，過濾，濾餅水洗，烘干，得到目標產物6g，可W不做進一步的純化，直接投入 下步反應。
[0142] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.41(br，lH)，8.04(d，J = 9.0Hz，lH)，7.82(s，lH), 7.66-7.62(m，2H)，l.：M(s，2H)，1.04(s，2H)ppm;
[014；3] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.2，155.9，137.0，133.6，127.3，126.6，126.4， 126.3,125.1,122.9,120.7,120.4,33.9,17.4ppm.
[0144] LC-MS，計算（Ci2 出 oC1F3N2〇3，M)為 322.0322,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:323.0413,323.05:34， 323.0523，323.0412;[2M+H]+:645.0738，645.0752,645.0759，645.0735321.0252， 321.0274,321.0250，321.0154;[2M-H]-: 643.0605,643.0626,643.0578,643.0586。
[0145] (實施例7)片段A-7的制備
[0146]
[0147] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋2.4g溶解于100ml DCM，緩慢加入等當量異氯酸醋的 DCM溶液50ml，室溫攬拌過夜。減壓除去溶劑DCM，加入4M鹽酸150ml (使其抑低于1 )，過濾，濾 餅水洗。
[0148] 將上述的粗品溶解于120mlTHF/40mlMe0H/40ml出0,加入LiOH 2.5g，攬拌過夜。減 壓除去溶劑，加入水至200ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸，調節(jié)pH小于1，有 白色固體出現(xiàn)，過濾，濾餅水洗，烘干，得到目標產物3g，可W不做進一步的純化，直接投入 下步反應。
[0149] LC-MS，計算（Ci2 出 oC1F3N2〇3，M)為 322.0322，發(fā)現(xiàn)[]?+山 + :323.0413,323.0450， 323.0459,323.0409321.0242,321.0247,321.0261,321.0251;[2M-H]-:643.0607， 643.0650，643.0592，643.0580。
[0150] (實施例8)片段A-8的制備
[0151]
[0152] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋3g溶解于150ml DCM，緩慢加入等當量異氯酸醋的DCM 溶液，室溫攬拌過夜。減壓除去溶劑DCM，加入4M鹽酸150ml (使其抑低于1 )，加入乙酸乙醋萃 取，合并有機相，飽和氯化鋼洗涂，減壓除去溶劑得到白色固體。
[0153] 將上述的粗品溶解于120mlTHF/40mlMe0H/40ml出0,加入LiOH 5g，攬拌地。減壓除 去溶劑，加入水至200ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸，調節(jié)抑小于1，加入乙 酸乙醋，分出有機層，加入乙酸乙醋萃取，合并有機相，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥， 減壓除去有機溶劑得到白色固體，得到目標產物5.2g，可W不做進一步的純化，直接投入下 步反應。
[0154] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.40(br，lH)，7.99(d J = 7.29Hz，lH)，7.72(s，lH), 7.61-7.53(m，3H)，7.17(dd，Jl = 7.甜z，J2 = 7.甜z，lH)，1.33(s，2H)，1.03(s，2H)ppm;
[015引"C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.3，156.1，137.9，133.7，126.6，126.0，124.9， 123.6,119.4,119.2,33.9,17.5ppm；
[0156] LC-MS，計算（Ci2HiiF3N2〇3，M)為 288.0722,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ :289.0950,289.0847， 289.1021，289.0829;[2Μ+ΗΓ :577. 1581，577.1056,577.1681,577.1526;[Μ-ΗΓ: 287.0648,287.0652,287.0643,287.0647;[2Μ-ΗΓ :575.1404,575.1465,575.1398， 575.1369。
[0157] 第二部分:ZJA的制備 [015引（實施例1)ZJA-1的制備
[0159]
[0160] 底物1(酸）880mg，底物2(胺）500mg，HATU l.lg，DIEA0.52ml，DMF 40ml，攬拌2地。 向反應液中加入2倍量的水，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機相，飽和碳酸氨 鋼洗涂，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機溶劑，娃柱層析，洗脫劑(CHCb/ MeOH=20:1-15:1)，得到產物400mg。
[0161] 1h NMR(DMS0-d6,500MHz)S:8.97(s，lH)，8.61(d，J = 5.0Hz，lH)，8.61(s，lH)，8.03 (d，J = 7.0Hz，lH)，7.95(s，lH)，7.54-7.47(m，3H)，6.82(s，lH)，6.79(d，J = 5.0Hz，lH)， 3.87(s，4H)，3.05(s，4H),2.00-1.21(m，10H)ppm;
[0162] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:172.1,156.9,153.9,152.9,150.4,140.6,134.5， 132.8,128.9,127.6,127.4,126.9,126.8,123.2,122.5,122.0,166.9,116.8,110.2,58.7， 52.7,33.4,25.7,21.9ppm；
[0163] LC-MS，計算（C2 姐 28Cl2F3N5〇2，M)為 593.1572,發(fā)現(xiàn)[M+H] + :594.1738,594.1758， 594.1848,594.1942；[2M+H]" :1233.3119,1233.3109,1233.3110,1233.3109,1233.3102； [M-H]-: 592.1491,592.1500,592.1492,592.1498;[M+HCOOr :638.1538,638.1541， 638.1542,638.1543。（實施例2) ZJA-2 的制備
[0164]
[01 化]底物1(酸）780mg，底物2(胺，LC-MS，計算CmHi8N4〇2 為 274.1430，發(fā)現(xiàn)[M+Hr: 275.1674,275.1606,275.1521,275.1512)490mg，HATU 940mg，DIEA 0.43ml，DMF 30ml，攬 拌24h。向反應液中加入2倍量的水，有固體析出，抽濾，濾餅用水洗涂，烘干后，用硅膠柱層 析提純，洗脫劑(C肥l3/Me0H= 10:1)，得到產物430mg。
[0166] 1h 醒R(DMS0-d6,300MHz)δ:8.97(s，lH),8.48(s，lH) ,7.98(s，lH),7.51 (d，J = 9.0Hz，2H)，7.17(s，lH)，7.08(s，lH)，6.79(s，lH)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，3.54(s，4H), 3.35(s,4H),2.01-1.20(m,10H)ppm；
[0167] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:172.3，163.6，155.2，153.9，152.9，149.0，140.5， 132.8,127.6,127.4,124.7,123.1,122.6,122.5,116.9,116.8,111.2,107.8,104.1,58.8, 56.7,56.4,49.9,33.3,25.7,21.8ppm ；
[016引 LC-MS，計算（C2油32C1F3N604，M)為620.2126,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:621.2641,621.2698， 621.2344,621.2312,621.2499,621.2365；[2M+H]":1241.4340,1241.4272,1241.4314, 1241.4389,1241.4:343,1241.4322;:619.2039,619.2053,619.2041,619.2043;[M+ HCOO]-:665.2098，665.2095，665.2092，665.2093。
[0169] (實施例3)ZJA-3的制備
[0170]
[0171] 底物1(酸）450mg，底物2(胺）400mg，HATU 830mg，DIEA 0.4ml，DMF 40ml，攬拌2地。 取部分反應液于10ml試管中，加入飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋，搖勻靜 置，取上層清液化C，展開劑C肥l3/Me0H= 10:1，Rf = 13/22。向反應液中加入2倍量的飽和碳 酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機相，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸 鋼干燥，減壓除去有機溶劑，娃柱層析，洗脫劑(C肥l3/Me0H=20:1-15:1)，得到產物600mg。
[0172] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.53(s，lH)，8.：M(s，lH)，7.38-7.：M(m，2H)，7.20(s， lH)，7.14(s，2H)，7.04(d，dd，Jl = 8.甜z，J2 = 8.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.79(s， 4H),3.61(s,4H),1.22(s,2H),0.96(s,2H)ppm；
[017；3] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:170.3，163.7，158.9，157.1，155.9，155.2，153.2， 149.4，149.1，137.1，120.6，120.5，116.1，155.9，111.4，108.0，104.1，56.7，56.5，49.9， 49.5,35.6,14.8ppm；
[0174] LC-MS，計算（C25H27FN604，M)為 494.2078,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ :495.2231,495.2399， 495.2436, 495.2413,495.2302；[2M+H]"：989.4220,989.4230,989.4218,989.4247, 989.4201;[M-H] -:493.2003,493.2002,493.1999,493.2006;[M+Cir:529.1761， 529.1775,529.1772,529.1766；[M+HC00]"： 539.2053,539.2052,539.2050,539.2057〇
[0175] (實施例4)ZJA-4的制備
[0176]
[0177] 底物1(酸）600mg，底物2(胺）400mg，HATU 830mg，DIEA 0.4ml，DMF 40ml，攬拌24h。 取部分反應液于10ml試管中，加入飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋，搖勻靜 置，取上層清液化C，展開劑C肥l3/MeOH= 10:1，Rf = 12/23。向反應液中加入2倍量的飽和碳 酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機相，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸 鋼干燥，減壓除去有機溶劑，娃柱層析，洗脫劑(C肥l3/Me0H=20:1-15:1)，得到產物610mg。 [017引 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.55(s，lH)，8.53(s，lH)7.74-7.71(m，lH)，7.25-7.14 (m,甜），3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.78(s，4H)，3.61(s，4H)，1.22(s，2H)，0.96(s，2H)ppm;
[0179] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:170.2，163.6，155.7，155.2，153.9，153.1，152.0， 149.3,149.1,138.1,120.1,119.0,117.7,117.5,111.3,107.9,104.1,56.7,56.5,49.9， 35.6,14.7ppm；
[0180] LC-MS，計算（C2 出 26C1FN604，M)為 528.1688,發(fā)現(xiàn)[M+H] + :529.1828,529.1821， 529.1799，529.1782;[M-H]-: 527.1608,527.1617，527.1612，527.1607;[M+Cir:563.1377， 563.1375,563.1373;[M+肥00] -:573.1664,573.1666,573.1668,573.1663。
[0181] (實施例5)ZJA-5的制備
[0182]
[0183] 底物 1(酸）710mg，底物2(胺）400mg，HATU 830mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌 12h 后，補加底物1(酸)300mg，繼續(xù)室溫下攬拌12h。取部分反應液于10ml試管中，加入飽和碳酸 氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋，搖勻靜置，取上層清液化C，展開劑CHCl3/Me0H= 10: 1，Rf = 11 /23。向反應液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取 3次，合并有機相，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機溶劑，娃柱層析，洗脫劑 (C肥l3/Me0H=30:1-15:1)，得到產物380mg。
[0184] LC-MS，計算（C26 此 6C1F3N604，M)為 578.1656,發(fā)現(xiàn)[M+H] + :579.1819,579.1853， 579.1859,579.1830;[M-H]-:577.1581,577.1570,577.1594,577.1579;[M+C1]-:613.1：345， 613.1348,613.1：342,613.1355;[M+HC00]-: 623.1629,623.1623,623.1640,623.1631。
[0185] (實施例6)ZJA-6的制備
[0186]
[0187]底物1(酸）860mg，底物 2(胺，LC-MS，計算Cl油 15N3為 213. 1266,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ: 214.1717,214.1560,214.1411,214.1403；[2M+H]"：527.1869,527.1865,527.1851)590mg, HATU 1.6g，DIEAO. 7ml，DMF 40ml，攬拌過夜。向反應液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液， 有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機相，有固體析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不 溶解于水中。過濾，濾餅烘干;濾液分出有機層，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除 去有機溶劑。將濾餅與濃縮液合并，娃柱層析，洗脫劑(DCM/Me0H=30 :1-20:1),得到產物 TOOmgo
[018 引 10]?5，計算（〔2姐24腳5〇2，]\〇為433.1914，發(fā)現(xiàn)[]\?1] + :434.2248,434.2311， 434.2270,4：M.2152;[M-H] -:432.1835,432.1841,432.1833,432.1840;[M+C1] -:468.1615, 468.1606,468.1603,468.1611;[M+HC00] -:478.1894,478.1887,478.1881,478.1885。
[0189] (實施例7)ZJA-7的制備
[0190]
[0191] 底物1(酸）470mg，底物 2(胺 LC-MS，計算 C15H19N3O2 為 273.1477，發(fā)現(xiàn)[M+HΓ: 274.1822,274.1776,274.1595,274.1572)400mg，HATU 850mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌 過夜。向反應液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合 并有機相，有固體析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不溶解于水中。過濾，濾餅烘干;濾液分出 有機層，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機溶劑。將濾餅與濃縮液合并，娃柱 層析，洗脫劑C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到產物400mg。
[0192] 1015，計算（〔26出8腳日〇4，]\〇為493.2125，發(fā)現(xiàn)[]\?1]-:492.2056,492.2048， 492.2052,492.2053；[M+C11^528.1829,528.1820,528.1821,528.1813；[M+HC00]^ 538.2100，538.2096，538.2099，538.2095。
[0193] (實施例8)ZJA-8的制備
[0194]
[0195] 底物 1(酸)680mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌過夜。 向反應液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機 相。有固體析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不溶解于水中。過濾，濾餅烘干;濾液分出有機層， 飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機溶劑。將濾餅與濃縮液合并，娃柱層析，洗 脫劑C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到產物600mg。
[0196] LC-MS，計算（C26 此 6C1F3N604，M)為 578.1656，發(fā)現(xiàn)[]\?1] + :579.2206,579.2213， 579.2151，579.2084;[M-H] -:577.1569,577.1571,577.1558,577.1582;[M+C1] -:613.1：342， 613.1:347,613.1336,613.1353;[M+肥00] -:640.1531,640.1524,640.1523,640.1544。
[0197] (實施例9)ZJA-9的制備
[019 引
[0199] 底物 1(酸)680mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌過夜。 向反應液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機 相，有固體析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不溶解于水中。過濾，濾餅烘干;濾液分出有機層， 飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機溶劑。將濾餅與濃縮液合并，娃柱層析，洗 脫劑C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到產物620mg。
[0200] LC-MS，計算（C26 此 6C1F3N604，M)為 578.1656，發(fā)現(xiàn)[]\?1] + :579.2137,579.2141， 579.2080,579.2000;[M-H]-:577.1574,577.1568,577.1564,577.1572;[M+C1]-:613.1345， 613.1343,613.1：349,613.1358;[M+HC00]-: 623.1632,623.1629,623.1622,623.1633。
[0201] (實施例10)ZJA-10的制備
[0202]
[0203] 底物 1(酸)610mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌過夜。 減壓旋除DMF，加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，過濾，濾餅烘干;濾液用乙酸乙 醋萃取，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機溶劑。將濾餅與萃取液濃縮液合 并，硅膠柱層析，洗脫劑C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到產物5 lOmg。
[0204] LC-MS，計算（C26H27F3N604，M)為 544.2046，發(fā)現(xiàn)[]\?1] + :545.2718,545.2704， 545.2616，545.2478;[M-H]-: 543.1964，543.1970，543.1958，543.1963;[M+C1 ]-:579.1740， 579.1742,579.1735,579.1740;[M+HC00]-: 589.2019,589.2024,589.2016,589.2026。
[0205] 第Ξ部分:本發(fā)明產物的抗腫瘤活性研究
[0206] 體外抗腫瘤細胞活性化合物ZJA-2和ZJA-3為例，考察化pG2、MGC803細胞經不 同濃度梯度的藥物處理4她后，通過MTT法檢測藥物對細胞生長的影響。按照如下步驟進 行：
[0207] (1)藥物配制:藥物取樣20mg，加入2mL DMS0溶解得到母液濃度為lOmg/mL，加藥時 用培養(yǎng)基稀釋藥物至最大濃度為l(K)yg/mL，隨后5倍濃度梯度稀釋至20yg/mL、化g/mL、0.祉 g/mL、0.IBug/mL。
[0208] (2)細胞準備:培養(yǎng)化pG2和MGC803細胞至80~90 %滿瓶，W5 X ΙΟ4個/mL的細胞密 度接種6孔細胞培養(yǎng)板（2mL/we 11)，37 °C、5 % C〇2細胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)4h換液，待細胞匯合度 80 %時開始鋪板。
[0209] (3 )MTT實驗：取對數(shù)生長期生長狀態(tài)良好的MGC803、HepG2細胞，棄掉上層培養(yǎng)液， 用PBS洗涂1次，棄去PBS,加入1ml膜蛋白酶-邸ΤΑ靜置消化1-3分鐘，于顯微鏡下觀察消化完 全后棄去膜酶，加入含10 %的胎牛血清的1640培養(yǎng)基終止消化，吹打收集細胞。12(K)rpm離 屯、5min后，計數(shù)，調節(jié)細胞密度為5 X 104個/mL，分別接種于96孔板上，每孔10化L，恒溫箱中 于37°C，5%C02,飽和濕度過夜。24h后觀察細胞是否貼壁良好，并小屯、使用移液器小屯、棄去 上清培養(yǎng)液，分別加入10化新鮮完全培養(yǎng)基(含10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基）的各藥 物濃度的培養(yǎng)液各10化L，每株細胞每濃度復孔4個，于37 °C，5 % C〇2的培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)。 4化后取出96孔板，每孔中避光加入化g/mL的MTT溶液10化，繼續(xù)解育地，棄去培養(yǎng)液和藥 液，加入二甲基亞諷lOOuL，于微量振蕩器上水平緩慢震蕩1分鐘，待充分結晶沉淀后，酶聯(lián) 檢測儀檢測波長為570nm處吸光度(0D)，記錄數(shù)據，實驗重復3次，按公式計算抑制率。存活 率=加藥組0D/對照組0D。
[0210] MTT結果數(shù)據如表1、表2所示，細胞的存活率曲線圖如圖1、圖2所示，ZJA-2針對 胎pG2的IC日日=13.9化g/mM針對MGC803的IC日日=9.90化g/mL。
[0211] 表1ZJA-2作用于2株細胞的MTT結果數(shù)據
[0212]
[0215] 第四部分:藥物組合物的制備
[0216] 本發(fā)明中通式I的化合物可W單獨使用，但通常是和藥用載體混合物給與，所述藥 用載體的選擇要根據所需給藥途徑和標準藥物實踐，下面分別用該類化合物的各種藥物劑 型來說明其在制藥領域中的新應用。在此，我們列舉了片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓 劑、滴丸劑、膜劑的制備方法，盡管可W通過下面特定的實施方案描述了本發(fā)明，但是修改 和更新變化對于精通此領域的技術人員而言是顯而易見的，但是它們都包含在本發(fā)明范圍 之類。 腳7] (1)片劑
[0218]用含有權利要求1中化合物實施例ZJA-2化合物為例）10g，按照藥劑學一般壓 片法加輔料20g混勻，壓制成100片，每片重300mg，含有活性成分lOOmg。更具體地，可W按照 如下的處方付諸實踐。 片劑 mg/片 活性化合物 100.0 乳糖 乃.5 Γ02191 聚維酬 I5.0 交聯(lián)獲甲基纖維素鋼 I2.0 微晶舒維素 92.5 硬脂酸儀 3.0 300. 0
[0220] (2)膠囊
[0221] 用含有權利要求1中化合物實施例ZJA-3化合物為例）10g，按照藥劑學膠囊劑 的要求將輔料20g混勻后，裝入空屯、膠囊，每個膠囊重300mg，含有活性成分lOOmg。更具體 地，可W按照如下的處方付諸實踐。 膠囊 mg/膠囊 活性化合物 100.0 膠體二氧化赴 1.5
[0222] 乳糖 155.5 預膠凝化的淀粉 40.0 硬脂酸儀 3.0 300.0
[0。；3] (3)注射劑 1
[0224] 用含有權利要求1中化合物實施例ZJA-5化合物為例）20g，按照藥劑學常規(guī)方 法，進行活性炭吸附，經0.65um微孔濾膜過濾后，填入氮氣灌封制成水針制劑，每支裝2ml， 共灌裝1000瓶。更具體地，可W按照如下的處方付諸實踐。 注射劑1 m法/'ml 活性化合物 10.0
[0225] 氯化鋼 4.0 O.lmol/L鹽酸 譴量 注射用水 造量，補足割2ml
[0226] (4)注射劑2
[0227] 用含有權利要求1中化合物實施例ZJA-7化合物為例）20g，按照藥劑學常規(guī)方 法，溶解于適量注射用水中，O.lmol/L鹽酸調節(jié)pH到適當，進行活性炭吸附，用無菌抽濾漏 斗鋪二層滅菌濾紙過濾，用經滅菌的G6垂烙玻璃漏斗精濾，濾液檢查合格后，分裝于2ml安 飯，在無菌條件下低溫冷凍干燥約26小時，并且在無菌條件下烙封，每支安飯中含有20mg活 性成分。更具體地，可W按照如下的處方付諸實踐。 注射剤2 mg/m! 活性化合物 10.0 ^ ^ O.lniol化鹽酸 適量 注射用水 適量，補覆到2ml
[0229] (5)氣霧劑
[0230] 用含有權利要求1中化合物實施例ZJA-2化合物為例）10g，按照藥劑學常規(guī)方 法，加入適量潛溶劑溶解，如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、油酸等，分裝于耐壓容器中，安 裝閥口后壓入拋射劑，如氣氯燒控、碳氨化合物類，即得。更具體地，可w按照如下的處方付 諸實踐。 氣霧劑 .tog/罐 活性化合物 30.0
[0231] 油? 適量 Η氯一氣甲院 5000.0 二氯二氣甲焼 10000.0 二氯四氣乙燒 5000.0
[0232] (6)栓劑
[0233] 用含有權利要求1中化合物實施例ZJA-2化合物為例）20g，與lOOg大豆卵憐脂 和1400g可可脂的混合物烙化，倒入模具中，然后冷卻。每支栓劑含活性成分20mg。
[0234] (7)滴丸劑
[0235] 用含有權利要求1中化合物實施例ZJA-2化合物為例）20g，與明膠等基質180g 加熱烙化混勻后，趁熱過濾置膽液瓶中。用管日內、外徑分別為90mm、98mm的滴管滴制，滴速 80滴/min，滴入含43煤油的液體石蠟中冷凝成丸(外層為冰水浴冷卻液），W液體石蠟洗丸 至無煤油味，用毛邊紙吸去粘附的液體石蠟即得，共制得滴丸1000丸，每丸含有活性成分 20mg〇
[0236] (8)膜劑
[0237] 用含有權利要求1中化合物實施例ZJA-2化合物為例)20g，將聚乙締醇、藥用甘 油、水等攬拌膨脹后加熱過濾，80目篩網過濾，再將實施例12化合物加入到濾液中攬拌溶 解，涂膜機制膜1000片，每片含活性成分20mg。
【主權項】
1. 一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物W及包括其 各種比例混合物在內的立體異構體，其特征在于， 扣、1?2、1?3、1?4彼此獨立，各自選自氨、面素、硝基、氯基、化、6、1?5-(： = 0-、1?5-〔 = (：-、0尺5、 S化、畑尺5、則尺5)2、〇)0尺5、〇)畑尺5、〇)則尺5)2、-[(：(尺5)2]8-4'、-[(：(尺5)2]8-胎1、-[(：(尺5)2]8-環(huán)燒 基、0C0 化、OCON皿 5、OCON (化）2、NRsCOE、NRsCON肥、NRsCON 化）2或者NR5SO2E;或者化、化、R3、R4 兩 兩之間形成飽和或不飽和的、芳族或非芳族雜環(huán)，其可被未取代或進一步被W下基團單取 代、二取代或 Ξ 取代：面素、硝基、氯基、化、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、S〇2N(R5)2、COORs、 CONHR5、CON (化）2、-OCOR5、OCONHR5、0C0N (化）2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON 巧）2 或者NRs SO2E， Zi為N、CR7，R7為氨、徑基、面素、硝基、氯基、R日、OR日、COR日、C00R日、0C00R日，Z2為N、CRs，Rs為 氨、徑基、面素、硝基、氯基、Rs、ORs、CORs、COORs、OCOORs，A環(huán)為含有2-3個N、0-2個0和/或0-2 個S原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，Ra為H、E、化、=0、=S、=NRs、=N-CN、=N-N02、=N-〇Rs、 = N-C0R5、=N-C00化、=N-0C00Rs，B環(huán)為含有0-3個N、0-2個0和/或0-2個S原子的3-7元飽和 或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，RB為H、E、?基、面素、硝基、氯基、N3、R5、=0、= S、=NR5、=N-CN、=N- N02、= N-0化、=N-C0化、=N-COORs、= N-0C00 化， Xi 為 NRs，X2為0、S、NRs，X3為NRs， D 為-[(：(化）2]廣， L為E、-[C(I?5)2]g-環(huán)烷基，-[C(R5)2]g-Ar、-[C(I?5)2]g-Het， R已為Η、E、CH 三 C-CH2-、E-C 三 C-CH2-、C出=C-CH2-、E-CH = C-CH2-、E-C (Rs) = C-CH2-、 〇}0尺6、〇)畑1?6、〇)則1?6)2、-[(：(1?6)2]8-4'、-[(：(1?6)2]8-胎1、-[(：(1?6)2]8-環(huán)烷基， R6 為H、E， E為具有1-10個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，其中，0-4個C出基團被ο原子或S原子和/ 或-CH=CH-基團替換，和/或0-7個Η原子被面素、徑基、氨基或下列基團替換，其中，Μ為具有1-6個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基， Ar為苯基、糞基或聯(lián)苯基，它們各自未取代或被W下基團單取代、二取代、Ξ取代或四 取代：面素、硝基、氯基、N3、E、OR5、SR5、NHIfe、N(R5)2、COR5、S〇2N(Ife)2、SON(R5)2、COOR5、CONHIfe、 C0N( Rs) 2、-0C0化、OCONHR5、0C0N( Rs) 2、NR5COE、NIfeC0NHE、NIfeC0N( E) 2或者 NIfeS〇2E， Het為具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的、芳族或非芳族雜環(huán)， 其可被未取代或被W下基團單取代、二取代、Ξ取代或四取代：面素、硝基、氯基、N3、E、ORs、 SR 已、NHRs、N (Rs) 2、COR5、SO2N (Rs) 2、SON (Rs) 2、COOR5、CON皿 5、CON (Rs) 2、-OCOR5、OCON皿 5、OCON (R已）2、NRsCOE、NRsCONHE、NRsCON (E) 2或者NRs S02E， m為0、1或2， n為0、1或2， j為〇，l或2， g為〇，l或2， 面素為氣、氯、漠、艦。2. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，L為苯基，其未取代或被W下基團單取 代、二取代或 Ξ 取代：面素、硝基、氯基、E、ORs、CORs、S02N( Rs) 2、SON (Rs) 2、COORs、CONHRs、CON (R己)2。3. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，A環(huán)為贓嗦環(huán)、高贓嗦環(huán)，Ra為H;W及B環(huán) 為環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)下燒環(huán)、環(huán)戊燒環(huán)、環(huán)己燒環(huán)，化為Η。4. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，X功ΝΗ，拉為0，Χ3為ΝΗ。5. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，Ζ功N、CH、C-CN，W及Z2為N、CH。6. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，包含下列結構：7.根據權利要求1所述的化合物，及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、水合物、溶劑化物 W及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，該制備方法可按如下進行，所述步驟包括： (1) 第一步:異氯酸醋類化合物與1-氨基環(huán)烷基甲酸醋類化合物生成脈-醋類化合物； (2) 第二步:脈-醋類化合物水解后生成脈-酸類化合物(片段A); (3) 第Ξ步:脈-酸類化合物(片段A)與贓嗦類化合物(片段B)在縮合劑的作用下生成目 標化合物。8. -種藥物組合物，包含一種或多種權利要求1-6所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物或其異構體，W及藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、輔劑、媒介物或它們 的組合。9. 根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物可W更進一步地包含附 加治療劑，運些附加治療劑選自：抗腫瘤藥、抗增殖劑、抗病毒劑、抗炎劑、免疫調節(jié)劑、神經 因子、屯、血管疾病治療劑、血管障礙治療劑、免疫缺陷性障礙治療劑、抗抑郁藥、帕金森病治 療藥、阿爾茲海默病治療藥或它們的組合。10. -種使用權利要求1所述的化合物來制備用于防護、處理、治療或減輕患者疾病、病 癥或病狀的藥物的用途，所述的疾病、病癥或病狀是癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、細菌感染病 癥、血管生成性病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關聯(lián)的病狀、帕金森病、阿 爾茲海默病、亨廷頓病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥。11. 一種使用權利要求8所述的藥物組合物來制備用于防護、處理、治療或減輕患者疾 病、病癥或病狀的藥物的用途，所述的疾病、病癥或病狀是癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、血管 生成性病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關聯(lián)的病狀、帕金森病、阿爾茲海默 病、抑郁癥、焦慮癥。12. 根據權利要求10所述的化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的疾病、病 癥或病狀選自癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、細菌感染病癥、帕金森病、阿爾茲海默病、抑郁癥。13. 根據權利要求12所述的化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的疾病、病 癥或病狀選自癌癥、瘤轉移。14. 根據權利要求11所述的藥物組合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的疾 病、病癥或病狀選自癌癥、瘤轉移。15. 根據權利要求10所述的化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的癌癥、瘤 轉移選自胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、睪丸癌、生 殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、角化棘皮癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞癌、小細胞 癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、膜腺癌、腺癌、乳頭狀癌、黑素瘤、肉瘤、膀脫癌、膽管癌、口腔和咽 癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小腸癌、結腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經系統(tǒng)癌、何杰金氏病或 白血病。16. 根據權利要求11所述的藥物組合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的癌 癥、瘤轉移選自胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、睪丸 癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、角化棘皮癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞癌、小 細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、膜腺癌、腺癌、乳頭狀癌、黑素瘤、肉瘤、膀脫癌、膽管癌、口腔 和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小腸癌、結腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經系統(tǒng)癌、何杰金氏 病或白血病。17. 根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的附加治療劑是伊馬替 尼、埃羅替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、達沙替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、棚替佐米、奧沙利銷、5- 氣尿喀晚、亞葉酸、雷帕霉素、塞替派、環(huán)憐酷胺、白消安、英丙舒凡、卡波釀、喜樹堿、伊立替 康、托泊替康、紫杉醇、長春堿、長春新堿、替莫挫胺、苯下酸氮芥、卡其霉素、達內霉素、阿克 拉霉素、放線菌素、安曲霉素、博來霉素、阿霉素、卡柔比星、柔紅霉素、二甲葉酸、氣達拉濱、 卡普睪酬、他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、氨魯米特、福美坦、氣他胺、尼魯米特、亮丙瑞林、 戈舍瑞林、貝伐單抗、阿倫單抗、安泊珠單抗、安塞珠單抗、西利珠單抗、達珠單抗，或它們的 組合。
【文檔編號】C07D215/46GK106083715SQ201610399172
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月1日
【發(fā)明人】謝陽, 謝其光, 夏鴻林
【申請人】謝陽