專利名稱：磷酸伯氨喹的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磷酸伯氨喹的制備方法，是對現(xiàn)有磷酸伯氨喹制備方法的改進(jìn)，屬于喹啉類藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
磷酸伯氨喹為橙紅色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦、溶于水但不溶于氯仿及乙醚，其化學(xué)名為N4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-戊二胺二磷酸鹽，分子式為C15H21N3OH3PO4，分子量為455.34。由于它對間日瘧原蟲紅細(xì)胞外期及各瘧型原蟲配子體具有較強的滅殺作用，因此業(yè)界稱其為抗瘧藥，我國將其列入《中國高新技術(shù)產(chǎn)品目錄》(2006)[5]中。
經(jīng)文獻(xiàn)檢索表明中國上海中西藥業(yè)股份有限公司、中國江蘇省常熟市聯(lián)創(chuàng)化學(xué)有限公司和常熟市慶豐集團(tuán)有限公司、邦化集團(tuán)有限公司杭州邦化進(jìn)出口有限公司均有生產(chǎn)磷酸伯氨喹產(chǎn)品。其中上海中西藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的磷酸伯氨喹符合英國藥典88版，其主要指標(biāo)為熔點200-205℃、含量97.5％；而前述的聯(lián)創(chuàng)化學(xué)有限公司生產(chǎn)的磷酸伯氨喹符合英國藥典98版，其主要指標(biāo)為含量98.5％。
上述磷酸伯氨喹的含量指標(biāo)偏低，且對相關(guān)物質(zhì)例如8氨基喹啉不作要求。申請人認(rèn)為作為磷酸伯氨喹的制備過程，縮合反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)這二個環(huán)節(jié)是十分重要的，所謂的縮合是將前道步驟所得到的一縮物進(jìn)行處理，而所謂的環(huán)合是對由縮合步驟所得到的目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行處理，經(jīng)結(jié)晶反應(yīng)得到粉末狀的成品磷酸伯氨喹結(jié)晶物，在縮合步驟和環(huán)合步驟以及結(jié)晶步驟中的工藝參數(shù)的合理選擇與否會直接對結(jié)晶純度、磷酸伯氨喹的含量產(chǎn)生影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是要提供一種磷酸伯氨喹的制備方法，該方法能提高磷酸伯氨喹的含量并且能有效地控制相關(guān)物質(zhì)的含量。
本發(fā)明的任務(wù)是這樣來完成的，一種磷酸伯氨喹的制備方法，包括縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)以及結(jié)晶反應(yīng)，特點是縮合反應(yīng)將氨基物、純堿及一縮物依次加入反應(yīng)容器中加熱到58-62℃，保溫15-20min，使物料溶解后開始攪拌并升溫至147-151℃，保溫7-8h，然后將物料引入預(yù)先盛有一部分溶劑的稀釋容器中，再向稀釋容器中加入另一部分溶劑進(jìn)行攪拌8-15min，爾后過濾，濾液引入酸洗容器，向酸洗容器中加入硫酸并升溫至75-80℃，靜置0.4-0.5h后分去水層，對分出的物料用水沖洗以洗去酸性，接著將去酸后的物料引入蒸餾容器蒸出溶劑，升溫130-135℃，減壓，直至使溶劑蒸盡，出料，將物料放入溶劑中重新洗滌并且脫色、過濾，進(jìn)而蒸出溶劑，得到二縮物；環(huán)合反應(yīng)將甲醇、二縮物、水合肼投入反應(yīng)裝置攪拌，升溫至82-84℃時回流5-6h，然后蒸餾回收甲醇，直至將甲醇蒸盡，待蒸餾鍋內(nèi)溫度達(dá)到88-90℃時加水，爾后移送至堿化容器堿化，向堿化容器中加入溶劑并且攪勻，用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH，在溫度48-50℃攪拌2-3h，再靜置0.4-0.5h，分去水層，將物料引入洗滌容器用水沖洗至pH＝7.5-8.5后將物料放入冰解裝置冰解11-12h，冰解溫度為-5--10℃，接著過濾，濾去固體物，而物料引入脫色容器脫色，接著再次過濾以分盡水份，最后升溫至105-110℃，保溫2-3h，冷卻后得到伯氨喹與溶劑的混合溶液；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹與溶劑的混合溶液引入成鹽容器，加入水、乙醇、磷酸后升溫至58-62℃，保溫15-20min，靜置分層、分去溶劑，然后脫色、過濾，濾液引入結(jié)晶裝置，降溫至10-15℃，靜置20-24h后過濾，最后經(jīng)烘干、粉碎得到結(jié)晶性粉末狀的磷酸伯氨喹。
在本發(fā)明的一個實施例中，縮合反應(yīng)中所述的氨基物為6甲氧8氨基喹啉，所述的一縮物為含量≥80％的N-(4-溴戊烷)-鄰苯二甲酰亞胺，所述的二縮物為含量≥95％的8-(4-鄰苯二甲酰亞胺-1甲基)丁氨基-6-甲氧基喹啉。
在本發(fā)明的另一個實施例中，縮合反應(yīng)中的所述的溶劑為甲苯，所述脫色為活性碳脫色。
在本發(fā)明的還一個實施例中，縮合反應(yīng)中所述的硫酸的濃度為30％的稀硫酸。
在本發(fā)明的再一個實施例中，縮合反應(yīng)中所述的反應(yīng)容器為反應(yīng)鍋，所述的稀釋容器為稀釋鍋，所述的酸洗容器為酸洗鍋，所述的蒸餾容器為蒸餾鍋。
在本發(fā)明的又一個實施例中，環(huán)合反應(yīng)中所述的反應(yīng)裝置為反應(yīng)鍋，所述的堿化容器為堿化鍋，所述的洗滌容器為洗滌鍋，所述的冰解裝置為冰解鍋，所述的脫色容器為脫色鍋。
在本發(fā)明的又另一個實施例中，環(huán)合反應(yīng)中所述的溶劑為甲苯。
在本發(fā)明的又還一個實施例中，環(huán)合反應(yīng)中所述的堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH為用濃度為30％的液堿調(diào)節(jié)pH13.5-14。
在本發(fā)明的又再一個實施例中，結(jié)晶反應(yīng)中所述的成鹽容器為成鹽鍋，所述的結(jié)晶裝置為結(jié)晶鍋。
在本發(fā)明的更而一個實施例中，結(jié)晶反應(yīng)中所述的溶劑為甲苯，所述的脫色為活性碳脫色。
本發(fā)明方法所得到的磷酸伯氨喹的含量可達(dá)99％以上、熔點為201-202℃、相關(guān)物質(zhì)例如氨基喹啉≤0.3％、干燥失重≤0.5％，均優(yōu)于已有技術(shù)制備方法所獲得的指標(biāo)。
具體實施例方式
實施例1縮合反應(yīng)在反應(yīng)鍋中依次加入氨基物35kg、純堿12kg及一縮物37kg(含量≥80％)加熱到58℃，保溫20min，使料全部溶解，開攪拌，繼續(xù)升溫到147℃，保溫8h，整個反應(yīng)在放空狀態(tài)下，反應(yīng)結(jié)束，趁熱將物料吸入稀釋鍋，稀釋鍋內(nèi)預(yù)先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，攪拌均勻，約15min，過濾，濾液吸入酸洗鍋，濾渣棄去，在酸洗鍋中加入濃度30％的硫酸500kg，緩緩升溫到75-80℃，靜置0.5h，分去水層，分出的料液用水多次沖洗，洗去酸性，將料液移入蒸餾鍋，常壓蒸出甲苯，升溫130℃，減壓，直至甲苯蒸盡，趁勢出料，將料液放入甲苯，重新洗滌并用活性碳脫色，過濾，再蒸出甲苯，得二縮物40kg，含量95％；環(huán)合反應(yīng)在反應(yīng)鍋內(nèi)加入甲醇120kg，二縮物40kg，水合肼11kg，緊閉鍋蓋，開攪拌，升溫加熱到82℃，回流計時5.5h，結(jié)束后，蒸餾回收甲醇，直至甲醇蒸盡，鍋內(nèi)溫度達(dá)到90℃趁熱加入150kg水，移送到堿化鍋堿化，在堿化鍋中加入120kg甲苯，攪拌均勻，用濃度30％的液堿調(diào)pH＝13.6，溫度在48℃，攪拌3h，靜置0.4h，分層，分去水層，水層用甲苯抽提3次，將有機(jī)層移入洗滌鍋，用水沖洗至于pH＝7.5后，將有機(jī)層放入冰解鍋冰解11h，溫度為-9℃，過濾，濾去固體物，料液吸入脫色鍋脫色，再過濾分盡水份，升溫到105℃，保溫2.5h，使水份揮發(fā)盡，冷卻到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹甲溶液35kg吸入成鹽鍋，加入純水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升溫58℃，保溫20min，靜置分層，分去甲苯，用活性碳脫色，過濾，濾液吸入結(jié)晶鍋，降溫到10℃，靜置22h，過濾得精品，最后經(jīng)烘干，粉碎得經(jīng)檢測后的并且由下表所示指標(biāo)的磷酸伯氨喹25kg。
實施例2縮合反應(yīng)在反應(yīng)鍋中依次加入氨基物35kg、純堿12kg及一縮物37kg(含量≥80％)加熱到59℃，保溫18min，使料全部溶解，開攪拌，繼續(xù)升溫到149℃，保溫7.5h，整個反應(yīng)在放空狀態(tài)下，反應(yīng)結(jié)束，趁熱將物料吸入稀釋鍋，稀釋鍋內(nèi)預(yù)先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，攪拌均勻，約12min，過濾，濾液吸入酸洗鍋，濾渣棄去，在酸洗鍋中加入濃度30％的硫酸500kg，緩緩升溫到75-80℃，靜置0.4h，分去水層，分出的料液用水多次沖洗，洗去酸性，將料液移入蒸餾鍋，常壓蒸出甲苯，升溫132℃，減壓，直至甲苯蒸盡，趁勢出料，將料液放入甲苯，重新洗滌并用活性碳脫色，過濾，再蒸出甲苯，得二縮物40kg，含量95％；環(huán)合反應(yīng)在反應(yīng)鍋內(nèi)加入甲醇120kg，二縮物40kg，水合肼11kg，緊閉鍋蓋，開攪拌，升溫加熱到83℃，回流計時5.7h，結(jié)束后，蒸餾回收甲醇，直至甲醇蒸盡，鍋內(nèi)溫度達(dá)到89℃趁熱加入150kg水，移送到堿化鍋堿化，在堿化鍋中加入120kg甲苯，攪拌均勻，用30％液堿調(diào)pH＝13.9，溫度在49℃，攪拌2.5h，靜置0.45h，分層，分去水層，水層用甲苯抽提3次，將有機(jī)層移入洗滌鍋，用水沖洗至于pH＝7.8后，將有機(jī)層放入冰解鍋冰解12h，溫度為-8℃，過濾，濾去固體物，料液吸入脫色鍋脫色，再過濾分盡水份，升溫到107℃，保溫3h，使水份揮發(fā)盡，冷卻到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹甲溶液35kg吸入成鹽鍋，加入純水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升溫59℃，保溫18min，靜置分層，分去甲苯，用活性碳脫色，過濾，濾液吸入結(jié)晶鍋，降溫到12℃，靜置23h，過濾得精品，最后經(jīng)烘干，粉碎得經(jīng)檢測后的并且由下表所示指標(biāo)的磷酸伯氨喹25kg。
實施例3縮合反應(yīng)在反應(yīng)鍋中依次加入氨基物35kg、純堿12kg及一縮物37kg(含量≥80％)加熱到60℃，保溫19min，使料全部溶解，開攪拌，繼續(xù)升溫到150℃，保溫7h，整個反應(yīng)在放空狀態(tài)下，反應(yīng)結(jié)束，趁熱將物料吸入稀釋鍋，稀釋鍋內(nèi)預(yù)先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，攪拌均勻，約8min，過濾，濾液吸入酸洗鍋，濾渣棄去，在酸洗鍋中加入濃度30％的硫酸500kg，緩緩升溫到75-80℃，靜置0.45h，分去水層，分出的料液用水多次沖洗，洗去酸性，將料液移入蒸餾鍋，常壓蒸出甲苯，升溫133℃，減壓，直至甲苯蒸盡，趁勢出料，將料液放入甲苯，重新洗滌并用活性碳脫色，過濾，再蒸出甲苯，得二縮物40kg，含量95％；環(huán)合反應(yīng)在反應(yīng)鍋內(nèi)加入甲醇120kg，二縮物40kg，水合肼11kg，緊閉鍋蓋，開攪拌，升溫加熱到84℃，回流計時6h，結(jié)束后，蒸餾回收甲醇，直至甲醇蒸盡，鍋內(nèi)溫度達(dá)到88.5℃趁熱加入150kg水，移送到堿化鍋堿化，在堿化鍋中加入120kg甲苯，攪拌均勻，用30％液堿調(diào)pH＝13.8，溫度在49℃，攪拌2h，靜置0.5h，分層，分去水層，水層用甲苯抽提3次，將有機(jī)層移入洗滌鍋，用水沖洗至于pH＝8.1后，將有機(jī)層放入冰解鍋冰解11.5h，溫度為-6℃，過濾，濾去固體物，料液吸入脫色鍋脫色，再過濾分盡水份，升溫到108℃，保溫2h，使水份揮發(fā)盡，冷卻到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹甲溶液35kg吸入成鹽鍋，加入純水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升溫61℃，保溫16min，靜置分層，分去甲苯，用活性碳脫色，過濾，濾液吸入結(jié)晶鍋，降溫到13℃，靜置20h，過濾得精品，最后經(jīng)烘干，粉碎得經(jīng)檢測后的并且由下表所示指標(biāo)的磷酸伯氨喹25kg。
實施例4縮合反應(yīng)在反應(yīng)鍋中依次加入氨基物35kg、純堿12kg及一縮物37kg(含量≥80％)加熱到62℃，保溫15分鐘，使料全部溶解，開攪拌，繼續(xù)升溫到151℃，保溫8h，整個反應(yīng)在放空狀態(tài)下，反應(yīng)結(jié)束，趁熱將物料吸入稀釋鍋，稀釋鍋內(nèi)預(yù)先放入140kg甲苯，物料吸入后，再加100kg甲苯，攪拌均勻，約10min，過濾，濾液吸入酸洗鍋，濾渣棄去，在酸洗鍋中加入濃度30％的硫酸500kg，緩緩升溫到75-80℃，靜置0.5h，分去水層，分出的料液用水多次沖洗，洗去酸性，將料液移入蒸餾鍋，常壓蒸出甲苯，升溫135℃，減壓，直至甲苯蒸盡，趁勢出料，將料液放入甲苯，重新洗滌并用活性碳脫色，過濾，再蒸出甲苯，得二縮物40kg，含量95％；環(huán)合反應(yīng)在反應(yīng)鍋內(nèi)加入甲醇120kg，二縮物40kg，水合肼11kg，緊閉鍋蓋，開攪拌，升溫加熱到84℃，回流計時6h，結(jié)束后，蒸餾回收甲醇，直至甲醇蒸盡，鍋內(nèi)溫度達(dá)到90℃趁熱加入150kg水，移送到堿化鍋堿化，在堿化鍋中加入120kg甲苯，攪拌均勻，用30％液堿調(diào)pH＝13.8，溫度在50℃，攪拌2h，靜置0.5h，分層，分去水層，水層用甲苯抽提3次，將有機(jī)層移入洗滌鍋，用水沖洗至于pH＝8.5后，將有機(jī)層放入冰解鍋冰解12h，溫度為-5℃，過濾，濾去固體物，料液吸入脫色鍋脫色，再過濾分盡水份，升溫到110℃，保溫3h，使水份揮發(fā)盡，冷卻到45℃以下，得到伯氨喹甲苯溶液35kg；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹甲溶液35kg吸入成鹽鍋，加入純水105kg，乙醇25kg，磷酸40kg，升溫62℃，保溫20min，靜置分層，分去甲苯，用活性碳脫色，過濾，濾液吸入結(jié)晶鍋，降溫到15℃，靜置24h，過濾得精品，最后經(jīng)烘干，粉碎得經(jīng)檢測后的并且由下表所示指標(biāo)的磷酸伯氨喹25kg。
磷酸伯氨喹產(chǎn)品主要技術(shù)指標(biāo)

權(quán)利要求
1.一種磷酸伯氨喹的制備方法，包括縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)以及結(jié)晶反應(yīng)，其特征在于縮合反應(yīng)將氨基物、純堿及一縮物依次加入反應(yīng)容器中加熱到58-62℃，保溫15-20min，使物料溶解后開始攪拌并升溫至147-151℃，保溫7-8h，然后將物料引入預(yù)先盛有一部分溶劑的稀釋容器中，再向稀釋容器中加入另一部分溶劑進(jìn)行攪拌8-15min，爾后過濾，濾液引入酸洗容器，向酸洗容器中加入硫酸并升溫至75-80℃，靜置0.4-0.5h后分去水層，對分出的物料用水沖洗以洗去酸性，接著將去酸后的物料引入蒸餾容器蒸出溶劑，升溫130-135℃，減壓，直至使溶劑蒸盡，出料，將物料放入溶劑中重新洗滌并且脫色、過濾，進(jìn)而蒸出溶劑，得到二縮物；環(huán)合反應(yīng)將甲醇、二縮物、水合肼投入反應(yīng)裝置攪拌，升溫至82-84℃時回流5-6h，然后蒸餾回收甲醇，直至將甲醇蒸盡，待蒸餾鍋內(nèi)溫度達(dá)到88-90℃時加水，爾后移送至堿化容器堿化，向堿化容器中加入溶劑并且攪勻，用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH，在溫度48-50℃攪拌2-3h，再靜置0.4-0.5h，分去水層，將物料引入洗滌容器用水沖洗至pH＝7.5-8.5后將物料放入冰解裝置冰解11-12h，冰解溫度為-5--10℃，接著過濾，濾去固體物，而物料引入脫色容器脫色，接著再次過濾以分盡水份，最后升溫至105-110℃，保溫2-3，冷卻后得到伯氨喹與溶劑的混合溶液；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹與溶劑的混合溶液引入成鹽容器，加入水、乙醇、磷酸后升溫至58-62℃，保溫15-20min，靜置分層、分去溶劑，然后脫色、過濾，濾液引入結(jié)晶裝置，降溫至10-15℃，靜置20-24h后過濾，最后經(jīng)烘干、粉碎得到結(jié)晶性粉末狀的磷酸伯氨喹成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)中所述的氨基物為6甲氧8氨基喹啉，所述的一縮物為含量≥80％的N-(4-溴戊烷)-鄰苯二甲酰亞胺，所述的二縮物為含量≥95％的8-(4-鄰苯二甲酰亞胺-1甲基)丁氨基-6-甲氧基喹啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)中的所述的溶劑為甲苯，所述脫色為活性碳脫色。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)中所述的硫酸的濃度為30％的稀硫酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)中所述的反應(yīng)容器為反應(yīng)鍋，所述的稀釋容器為稀釋鍋，所述的酸洗容器為酸洗鍋，所述的蒸餾容器為蒸餾鍋。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于環(huán)合反應(yīng)中所述的反應(yīng)裝置為反應(yīng)鍋，所述的堿化容器為堿化鍋，所述的洗滌容器為洗滌鍋，所述的冰解裝置為冰解鍋，所述的脫色容器為脫色鍋。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于環(huán)合反應(yīng)中所述的溶劑為甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于環(huán)合反應(yīng)中所述的堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH為用濃度為30％的液堿調(diào)節(jié)pH13.5-14。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于結(jié)晶反應(yīng)中所述的成鹽容器為成鹽鍋，所述的結(jié)晶裝置為結(jié)晶鍋。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸伯氨喹的制備方法，其特征在于結(jié)晶反應(yīng)中所述的溶劑為甲苯，所述的脫色為活性碳脫色。
全文摘要
一種磷酸伯氨喹的制備方法，屬于喹啉類藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。包括縮合反應(yīng)將氨基物、純堿及一縮物加入反應(yīng)容器中加熱，保溫，物料溶解后攪拌并升溫，保溫，再將物料引入稀釋容器中，加溶劑攪拌，過濾，靜置后分去水層，對分出的物料沖洗，將物料引入蒸餾容器蒸出溶劑，升溫，使溶劑蒸盡，出料，脫色、過濾，得二縮物；環(huán)合反應(yīng)將甲醇、二縮物、水合肼投入反應(yīng)裝置攪拌，升溫，回收甲醇，堿化，靜置，分去水層，將物料引入洗滌容器沖洗后放入冰解裝置冰解，過濾，脫色，冷卻后得到伯氨喹與溶劑的混合溶液；結(jié)晶反應(yīng)將伯氨喹與溶劑的混合溶液引入成鹽容器，加入水、乙醇、磷酸后升溫，保溫，靜置，脫色、過濾，烘干、粉碎得磷酸伯氨喹。含量99％以上、熔點201－202℃、相關(guān)物質(zhì)≤0.3％、干燥失重≤0.5％。
文檔編號C07D215/40GK101029024SQ20071002073
公開日2007年9月5日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者陸永林 申請人:常熟市南湖實業(yè)化工廠