作為parp抑制劑的喹唑酮衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】作為PARP抑制劑的喹唑酮衍生物
[0001] 發(fā)明背景 本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值性質(zhì)的新穎化合物，特別是可用于制備藥物的那些 化合物。
[0002] 本發(fā)明涉及抑制端錨聚合酶（Tankyrase，TANK)和聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-1 的活性的喹唑酮衍生物。因此本發(fā)明的化合物可用于治療疾病例如癌癥、多發(fā)性硬化、心血 管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。本發(fā)明還提供用于制備這些化合物的方法、 包含這些化合物的藥物組合物和利用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的成員。該不斷增加的酶 家族由PARP例如PARP-l、PARP-2、PARP-3 和Vault-PARP;和端錨聚合酶（TANK)例如TANK-1 和TANK-2組成。PARP還稱為聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶或PARS(聚（ADP-核 糖）合成酶）。
[0004] 對(duì)于有絲分裂紡錘體-相關(guān)的聚（ADP-核糖）的聚合，TANK-1似乎是必需的。 TANK-1的聚（ADP-核糖）化活性對(duì)于紡錘體兩極性的準(zhǔn)確形成和維持可能是至關(guān)重要的。 此外，TANK-1的PARP活性已證明對(duì)于分裂后期的正常端粒分離而言是必需的。端錨聚合酶 PARP活性的干擾導(dǎo)致有絲分裂異常，這引起可能由于紡錘體檢查點(diǎn)激活所致的瞬時(shí)細(xì)胞周 期停止，接著細(xì)胞死亡。端錨聚合酶的抑制因此預(yù)期對(duì)增殖腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒素作用（WO 2008/107478)。
[0005] 在臨床癌癥研宄，PARP抑制劑由M.Rouleau等在NatureReviews,Volume10， 293-301中描述（表2,第298頁(yè)）。
[0006]根據(jù)Horvath和Szabo(DrugNewsPerspect20 (3)，April2007，171-181)的 綜述，最近的研宄證實(shí)，PARP抑制劑提高癌癥細(xì)胞死亡，主要是由于它們?cè)诟鞣N水平上干擾 DNA修復(fù)。更近的研宄還已證實(shí)，通過(guò)抑制生長(zhǎng)因子表達(dá)或通過(guò)抑制生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增 殖反應(yīng)，PARP抑制劑抑制血管發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)可能還暗示了PARP抑制劑的體內(nèi)抗癌癥作 用方式。
[0007] Tentori等（Eur.J. Cancer,2007，43 (14) 2124-2133)的研宄也證明，PARP 抑制劑廢除VEGF或者胎盤生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的迀移并阻止基于細(xì)胞的系統(tǒng)中細(xì)管樣網(wǎng)絡(luò)的形 成，并損害體內(nèi)血管發(fā)生。研宄還證實(shí)，生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管發(fā)生在PARP-1敲除小鼠中缺 乏。研宄結(jié)果提供靶向PARP以抗血管發(fā)生的證據(jù)，為PARP抑制劑在癌癥治療中的用途增 加新的治療暗示。
[0008] 眾所周知，保守信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的缺陷在基本上所有癌癥的起源和行為中起關(guān)鍵 作用（E.A.Fearon,CancerCell,Vol. 16，Issue5，2009，366-368)oWnt途徑是抗-癌 癥療法的靶標(biāo)。Wnt途徑的關(guān)鍵特征是由連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物所致的連環(huán)蛋白的受 調(diào)節(jié)的蛋白水解（降解）。蛋白質(zhì)像WTX、APC或Axin參與該降解過(guò)程。0 -連環(huán)蛋白的正確 降解對(duì)避免在許多癌癥中觀察到的Wnt途徑的不適當(dāng)激活而言是重要的。端錨聚合酶抑制 Axin的活性，并因此抑制連環(huán)蛋白的降解。因此，端錨聚合酶抑制劑增加連環(huán)蛋白 的降解。期刊Nature中的一篇論文不僅為調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)提供重要的新觀點(diǎn)， 而且還支持經(jīng)由小分子詰抗0-連環(huán)蛋白水平和定位的途徑（Huang等，2009;Nature,Vol461，614-620)?；衔颴AV939抑制DLD-1-癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們發(fā)現(xiàn)XAV9393通 過(guò)增加AXIN1和AXIN2蛋白的水平而阻斷Wnt-刺激的0 -連環(huán)蛋白聚集。該作者后續(xù)的 工作確定了XAV939通過(guò)抑制端錨聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)而調(diào)節(jié)AXIN水平，這兩 者都是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成員（S.J.Hsiao等，Biochimie90， 2008，83-92)。
[0009] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)是非常 耐受的。
[0010] 本發(fā)明特別涉及抑制端錨聚合酶1和2的式I化合物，包含這些化合物的組合物 及其用于治療TANK誘發(fā)的疾病和癥狀（complaint)的方法。
[0011] 所述式I化合物另外可用于分離和研宄TANK的活性或表達(dá)。另外，它們特別適合 用于與TANK活性失調(diào)或擾亂有關(guān)的疾病的診斷方法。
[0012] 宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物物種，例如靈長(zhǎng)類物種，特別為人類；嚙齒動(dòng)物， 包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動(dòng)物模型具有實(shí)驗(yàn)研宄的意義，提供治療人類 疾病的模型。
[0013] 特定細(xì)胞對(duì)于用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的敏感性可通過(guò)體外試驗(yàn)測(cè)定。通常， 將細(xì)胞的培養(yǎng)物與以各種濃度的根據(jù)本發(fā)明的化合物混合足以允許活性劑（例如抗IgM) 誘發(fā)細(xì)胞反應(yīng)（例如表面標(biāo)志物的表達(dá)）的一段時(shí)間，通常約1小時(shí)-1周。體外試驗(yàn)可使 用來(lái)自血液或來(lái)自活檢樣品的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行。所表達(dá)的表面標(biāo)志物的量通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)使 用識(shí)別該標(biāo)志物的特異性抗體來(lái)評(píng)價(jià)。
[0014] 劑量根據(jù)所使用的具體化合物、具體疾病、患者狀況等而不同。治療劑量典型地足 以顯著減少目標(biāo)組織中不想要的細(xì)胞群體，同時(shí)維持患者的成活力。該治療通常持續(xù)到出 現(xiàn)顯著的減少，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%，且可持續(xù)到在體內(nèi)基本上不再檢出不想要的 細(xì)胞。 現(xiàn)有技術(shù)
[0015]E.Wahlberg等，Nature Biotechnology (2012)，30 (3)，283 : 以下喹唑酮描述為端錨聚合酶抑制劑
【主權(quán)項(xiàng)】
其中
1. 式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其以所有比 率的混合物
R1、R2各自彼此獨(dú)立地表示H、F或Cl， R3 表示 11沖、(：1、013或0013， X1、X2各自彼此獨(dú)立地表示CH或N， Y表示A、Cyc或 氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯 烷基、硫代嗎啉基或二氮雜環(huán)庚烷基，其可以是未取代的或被=0、Hal、OH和/或A' 一或二 取代， A'表示具有1-4個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中一個(gè)CH2S團(tuán)可被0原子置 換，和/或一個(gè)H原子可被OH置換， A表示具有2-10個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中兩個(gè)相鄰的碳原子可形成雙 鍵和/或一個(gè)或兩個(gè)非相鄰的CH-和/或CH2-基團(tuán)可被N-、0-和/或S-原子置換，并且 其中1-7個(gè)H原子可被F、Cl和/或OH置換， Cyc表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被0H、Hal或A' 一取代， Hal 表示 F、CUr 或 I， 條件是R1、R2、R3中的至少一個(gè)不是H， 和條件是Y不是4-異丙基-1-哌嗪基。
2. 權(quán)利要求1的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其以 所有比率的混合物，其中 R1、R2各自彼此獨(dú)立地表示H、F或Cl， R3 表示 11沖、(：1、013或0013， X1表示CH， X2表示CH或N， Y表示A、Cyc或 氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯 烷基、硫代嗎啉基或二氮雜環(huán)庚烷基，其可以是未取代的或被=0、Hal、OH和/或A' 一或二 取代， A'表示具有1-4個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中一個(gè)CH2S團(tuán)可被0原子置 換，和/或一個(gè)H原子可被OH置換， A表示具有2-10個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)非相鄰的CH-和 /或CH2-基團(tuán)可被N-和/或O-原子置換，并且其中1-7個(gè)H-原子可被F、C1和/或OH置 換， Cyc表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被0H、Hal或A' 一取代， Hal 表示 F、CUr 或 I， 條件是R1、R2、R3中的至少一個(gè)不是H， 和條件是Y不是4-異丙基-1-哌嗪基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，選自
和其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其以所有比率的混 合物。
4. 制備權(quán)利要求1-3的式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和 立體異構(gòu)體的方法，特征在于 a)將式II的化合物
其中R1、R2和R 3具有權(quán)利要求1中所示的含義， 與以下反應(yīng) i) 式ΠΙ的化合物
其中X1、X2和Y具有權(quán)利要求1中所示的含義， 或 ii) 式IV的化合物
其中X1、X2和Y具有權(quán)利要求1中所示的含義， 或者 b)通過(guò)以下將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化成另一基團(tuán)Y i) 將醇轉(zhuǎn)化為醚基團(tuán)， ii) 將酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為醇基團(tuán)， iii) 將硝基轉(zhuǎn)化為氨基， iv) 將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化氨基 和/或 將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。
5. 包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立 體異構(gòu)體，包括其以所有比率的混合物，和任選的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或溶媒的藥 物。
6. 式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其以 所有比率的混合物，其用于治療和/或預(yù)防癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 損傷和不同形式的炎癥。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其用于治療和/或預(yù)防選自以下的疾?。侯^、頸、眼、口、咽喉、 食管、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巢、睪 丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血、淋巴結(jié)、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、實(shí)體瘤和血 液瘤的癌癥。
8. 包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括 其以所有比率的混合物，和至少一種其它藥物活性成分的藥物。
9. 由以下分開(kāi)的包裝組成的套裝（藥盒）： (a) 有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包 括其以所有比率的混合物， 和 (b) 有效量的其它藥物活性成分。
【專利摘要】式I化合物，其中R1、R2、R3、X1、X2和Y具有在權(quán)利要求1中指定的含義，為端錨聚合酶的抑制劑，并可尤其用于治療疾病例如癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。
【IPC分類】A61K31-517, C07D417-10, C07D403-10, C07D401-10, C07D239-91, A61P37-00, A61P35-00, A61P29-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104662006
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380050421
【發(fā)明人】D.多施, H-P.布希施塔勒
【申請(qǐng)人】默克專利股份公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年8月27日
【公告號(hào)】CA2886000A1, EP2900643A1, US20150239850, WO2014048532A1