專利名稱：被取代的異喹啉酮類和喹唑酮類的制作方法
被取代的異喹啉酮類和喹唑酮類ItrW本發(fā)明涉及能夠分別抑制p53或其變體與MDM2和/或MDM4或其變體之間的相互作用(尤其是抑制與MDM2和/或MDM4或其變體結(jié)合)的被取代的含氮二環(huán)雜環(huán)，制備此類化合物、包含此類化合物的藥物制劑的方法，此類化合物在治療(包括治療性和/或預(yù)防性治療)中的應(yīng)用和使用方法，和/或下文詳述的相關(guān)主題。p53涉及名稱為TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有的基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)。MDM2涉及名稱為MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有的基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)。MDM4涉及名稱為MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX, HDMX, HdmX的所有的基因和/或其編碼的蛋白質(zhì)。已知蛋白質(zhì)p53為腫瘤抑制蛋白，幫助控制細(xì)胞的完整性并通過(guò)(在其他的應(yīng)答中)引發(fā)生長(zhǎng)停滯和細(xì)胞凋亡(受控細(xì)胞死亡)開始而阻止永久性損傷的細(xì)胞進(jìn)行增殖。P53介導(dǎo)其作用的方式為其是能夠調(diào)節(jié)眾多的調(diào)節(jié)例如細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的基因的轉(zhuǎn)錄因子。因此P53是重要的細(xì)胞周期抑制劑。這些活性被MDM2嚴(yán)格控制，MDM2是p53腫瘤抑制因子的一個(gè)重要的負(fù)調(diào)節(jié)物?！癕DM2”(最初來(lái)自致癌基因“鼠源雙微體2 (murine doubleminute 2)”)不僅指該名稱的基因還指該基因編碼的蛋白質(zhì)。MDM2蛋白的功能是作為識(shí)別P53腫瘤抑制因子的N-末端反式激活功能域(TAD)的E3泛素連接酶(因而介導(dǎo)p53的泛素依賴性降解)，以及作為P53轉(zhuǎn)錄激活的抑制劑。編碼MDM2蛋白的原始的小鼠致癌基因最初從轉(zhuǎn)化的小鼠細(xì)胞系中克隆。隨后鑒定了該蛋白的人的同系物，且有時(shí)稱之為HDM2(即“人雙微體2”)。若干人腫瘤和增殖性疾病類型已經(jīng)顯示具有升高水平的MDM2，尤其包括軟組織肉瘤、骨癌、例如骨肉瘤、乳腺腫瘤、膀胱癌、李弗勞明綜合征(Li-Fraumeni syndrome)、腦腫瘤、橫紋肌肉瘤和腎上腺皮質(zhì)癌等，這進(jìn)一步支持了 MDM2作為致癌基因的作用。屬于MDM2家族的另一種蛋白是MDM4，也稱為MDMX。因此可以在許多增殖性疾病中發(fā)現(xiàn)例如由于受侵襲細(xì)胞中的突變、多態(tài)性或分子缺陷而導(dǎo)致的MDM2/p53比例失調(diào)。鑒于其被提及的作用，MDM2能抑制腫瘤抑制蛋白p53的活性，由此導(dǎo)致P53的腫瘤抑制活性喪失，并抑制能阻止細(xì)胞發(fā)生不受控增殖的調(diào)節(jié)機(jī)制。其結(jié)果是，會(huì)發(fā)生不受控制的增殖，導(dǎo)致腫瘤、白血病或其它的增殖性疾病。因此需要能干擾p53與MDM2或尤其是其致癌變體之間的相互作用且因此能使得 P53發(fā)揮其對(duì)抗不受控的腫瘤生長(zhǎng)的有益作用(能使其例如蓄積以抑制細(xì)胞周期和/或引起受侵襲細(xì)胞的凋亡)的新的藥物。發(fā)明概述目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新型的被取代的含氮二環(huán)雜環(huán)，其顯示強(qiáng)效地抑制MDM2/p53的相互作用(該術(shù)語(yǔ)包括本文的MDM2/p53的相互作用和/或MDM4/p53的相互作用，特別是Hdm2/p53和/或Hdm4/p53的相互作用)，因此相應(yīng)的化合物代表一個(gè)新的類型的化合物，其能用于治療多種障礙，諸如增殖性疾病。因此本發(fā)明涉及作為藥物的這些化合物，以及上文和下文所指出的其它的創(chuàng)造性實(shí)施方案。發(fā)明詳述
本發(fā)明在第一個(gè)方面涉及式⑴化合物和/或其互變異構(gòu)體和/或N-氧化物和/或可藥用鹽和/或溶劑合物，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，
2.如權(quán)利要求I中所要求的式⑴化合物或其可藥用鹽，其中Z是CH2。
3.如權(quán)利要求I或權(quán)利要求2中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中X是氯。
4.如權(quán)利要求1、2或3中任意一項(xiàng)中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R’各自獨(dú)立地選自H- C1-C6-焼基- 雜環(huán)基-C1-C4-焼基- 氨基-C1-C4-焼基- N-C1-C4-焼基-氨基-C1-C4-焼基- N，N- 二 -C1-C4-焼基-氨基-C1-C4-焼基- 雜環(huán)基_擬基-C1-C4-焼基- 輕基-C1-C4-焼基氨基_擬基-C1-C4-燒基- N-C1-C4-燒基_氛基_擬基-C1-C4-燒基_ N，N- 二 -C1-C4-燒基-氨基_擬基-C1-C4-燒基- d3甲氧基， C3-C7-環(huán)燒基-C1-C4-燒基_ C3-C7-環(huán)燒基_ 芳基-C1-C4-燒基- C1-C4-燒氧基-C1-C4-燒基- C1-C6-鏈烯基- 齒代-C1-C4-燒基- 齒代-C1-C4-鏈烯基- C1-C4-燒基-擬基_ C1-C4-燒基-擬基_氨基-C1-C4-燒基- 芳基-C1-C4-燒基- 雜環(huán)基-和 芳基- 其中所述C3-C7-環(huán)燒基(包括C3-C7-環(huán)燒基-C1-C4-燒基_中的C3-C7-環(huán)燒基取代基)任選地被羥基或甲基所取代，且其中芳基(包括芳基-C1-C4-烷基-中的芳基)和雜環(huán)基(包括雜環(huán)基-C1-C4-烷基-和雜環(huán)基-羰基-C1-C4-烷基-中的雜環(huán)基)任選地被I或2個(gè)C1-C4-烷基取代基所取代。
5.如權(quán)利要求I至4中任意一項(xiàng)中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R6是R，O-。
6.如權(quán)利要求I至5中任意一項(xiàng)中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R7是R，O-。
7.如權(quán)利要求I至6中任意一項(xiàng)中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2選自 (A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基 其在相對(duì)于異喹啉酮或喹唑酮的對(duì)位被(R3)2N-Y-所取代 其中Y不存在(是鍵)或者 (R3)2N-Y-選自
8.如權(quán)利要求7中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2選自 (A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基， 其在相對(duì)于異喹啉酮或喹唑酮的對(duì)位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在(是鍵)，且 其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基未被進(jìn)一步取代。
9.如權(quán)利要求I至8中任意一項(xiàng)中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R3各自獨(dú)立地選自 C1-C4-焼基- C3-C7-環(huán)焼基-C1-C4-焼基_ 雜環(huán)基-C1-C4-焼基- 芳基-C1-C4-焼基- (R5) 2N-C3_C7-環(huán)焼基- (R5) 2N_C3_C7-環(huán)焼基-C1-C4-焼基- (R5) 2N-CO_C3-C7-環(huán)焼基-C1-C4-焼基 _ 芳基- 雜環(huán)基- C3-C7-環(huán)焼基_ 其中芳基、雜環(huán)基和C3-C7-環(huán)烷基是未被取代的或被1-4個(gè)選自以下的取代基所取代 鹵素_ C1-C4-焼基- 齒代-C1-C4-焼基- C1-C4-焼基-擬基_ C3-C7-環(huán)焼基_擬基_ C1-C4-焼基-磺酰基- 氨基-磺?；? N-C1-C4-焼基-氨基-磺?；鵢 N，N- 二 -C1-C4-烷基-氨基-磺?；? 氨基-擬基- N-C1-C4-焼基-氨基_擬基_ N，N- 二 -C1-C4-焼基-氨基_擬基_和 氧代=。
10.如權(quán)利要求I中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2選自(A)苯基、2-批啶基或3-吡啶基，其在對(duì)位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在，且其中 一個(gè)R3是C1-C4-焼基-，且另一個(gè)R3是(R5)2N-環(huán)己基-C1-C2-焼基-，且其中兩個(gè)R5與它們所連接的N —起形成6元雜環(huán)，其任選地包含I個(gè)另外的N雜原子和/或任選地包含O原子和/或S原子，所述雜環(huán)是未被取代的或被I或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代 C1-C4-燒基 _、 氧代=、 C1-C4-燒基-擬基、 C1-C4-燒基-磺酰和 輕基-C1-C4-燒基。
11.如權(quán)利要求I至9中任意一項(xiàng)中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中當(dāng)存在兩個(gè)R3取代基且它們不連接形成環(huán)時(shí)，至少一個(gè)R3取代基是C1-C4-烷基_。
12.用作藥物的如權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物。
13.用于治療由MDM2和/或MDM4的活性所介導(dǎo)的障礙或疾病的如權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物。
14.如權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療由MDM2和/或MDM4的活性所介導(dǎo)的個(gè)體的障礙或疾病。
15.藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物以及一種或多種可藥用載體。
16.在個(gè)體中調(diào)節(jié)MDM2和/或MDM4活性的方法，所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的如權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的步驟。
17.治療由MDM2和/或MDM4的活性所介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的如權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的步驟。
18.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)中所要求的化合物、應(yīng)用或方法，其中所述障礙或疾病是增殖性障礙或疾病。
19.與一種或多種治療活性劑組合的如權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)中所要求的式(I)化合物。
20.(S)-I-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-I-基)_反式-環(huán)己基甲基]-氨基}_苯基)_1，4- 二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸鹽的晶形I，其具有使用Cu Ka輻射得到的包括以下峰的粉末X射線衍射圖2-0 °角18. 8、21. 3 和 22. 7，誤差+/-0. 2°。
21.本文所定義的化合物或可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的被取代的含氮二環(huán)雜環(huán)，其中Z是CH2或N-R4且X、R1、R2、R4、R6、R7和n如說(shuō)明書中所定義。所述化合物適用于治療由MDM2和/或MDM4或其變體的活性所介導(dǎo)的障礙或疾病。
文檔編號(hào)A61K31/495GK102770182SQ201080064432
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者C·皮索特索德曼, E·雅各比, F·熱西耶, H·任, J·卡倫, J·貝格豪森, J·赫爾戈維奇李斯特萬(wàn), K·馬蘇亞, N·布施曼, P·菲雷, P·霍爾策, S·斯圖茲 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司