專利名稱：喹唑酮化合物作為抗癌藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的喹唑酮化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其前藥；新化合物的組合物，單用或與至少一種其它治療性制劑、藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)用；新化合物(單用或與至少一種其它治療性制劑聯(lián)用)在預(yù)防或治療增殖性疾病中的用途。
背景技術(shù)：
驅(qū)動蛋白(kinesin)是利用三磷酸腺苷結(jié)合到微管并產(chǎn)生機械力的發(fā)動蛋白(motor proteins)。驅(qū)動蛋白的特點是具有大約350個氨基酸殘基的發(fā)動閾。已解析了幾種驅(qū)動蛋白發(fā)動閾的晶體結(jié)構(gòu)。
現(xiàn)在，已鑒定了約100種驅(qū)動蛋白相關(guān)蛋白(KRP)。驅(qū)動蛋白參與多種細胞生物學(xué)過程，包括細胞器和囊泡的運輸以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的維持。幾種KRP與有絲分裂紡錘體的微管相互作用，或直接與染色體相互作用，在細胞周期的有絲分裂階段似乎起到中樞作用。在研發(fā)癌癥療法時尤其對這些有絲分裂中的KRP感興趣。
驅(qū)動蛋白紡錘體蛋白體(KSP)(也稱為Eg5，HsEg5，KNSL1或KIFII)是幾種定位于有絲分裂紡錘體的驅(qū)動蛋白樣發(fā)動蛋白中的一種，已知是雙極有絲分裂紡錘體的形成和/或功能所必須的。
1995年，利用單星微管試驗證實了，用抗KSP C末端的抗體耗竭KSP將使HeLa細胞的有絲分裂停滯(Blangy等，Cell 831159-1169，1995)。bimC和cut7基因(被認為與KSP同源)的突變造成Aspergillus nidulans(Enos，A.P.，和N.R.Morris，Cell 601019-1027，1990)和Schizosaccharomyces pombe(Hagan，I.和M.Yanagida，Nature 347563-566，1990)的中心體不能分離。用ATRA(全反式維甲酸，在蛋白水平降低KSP的表達)處理細胞，或用反義寡核苷酸耗竭KSP，使DAN-G胰腺癌細胞顯現(xiàn)出明顯的生長抑制，表明KSP可能參與全反式維甲酸的抗增殖作用(Kaiser，A.，等，J.Biol.Chem.274，18925-18931，1999)。有趣的是，顯示Xenopus laevis的Aurora相關(guān)蛋白激酶pEg2結(jié)合并磷酸化XlEgS(Giet，R.，等，J.Biol.Chem.27415005-15013，1999)。對于抗癌藥物的研發(fā)，尤其感興趣的是Aurora相關(guān)激酶的潛在底物。例如，Aurora1和2激酶在蛋白和RNA水平過量表達，在結(jié)腸癌患者中擴增出這兩種基因。
已顯示，KSP的第一個細胞可滲透性小分子抑制劑，“monastrol”，使具有單極紡錘體的細胞停滯而不像一般的化學(xué)治療劑如紫杉烷和長春生物堿那樣影響微管的聚合(Mayer，T.U.，等，Science 286971-974，1999)?；诒硇偷暮Y選將monastrol鑒定為抑制劑，已有建議該化合物可用作研發(fā)抗癌藥物的先導(dǎo)。經(jīng)測定，該抑制對于三磷酸腺苷不是競爭性的，并且是可快速逆轉(zhuǎn)的(DeBonis，S.，等，Biochemistry 42338-349，2003；Kapoor，T.M.，等，J.Cell Biol.150975-988，2000)。
近來，已描述了其它KSP驅(qū)動蛋白抑制劑。WO 02/057244和WO 02/056880分別描述了吩噻嗪化合物和三苯甲烷化合物，用于治療增殖性疾病。WO 02/078639描述了氰基取代的二氫嘧啶化合物，用于治療增殖性疾病。美國專利6,472,521描述了用于抑制人KSP表達的寡核苷酸和寡核苷酸衍生物。
WO 01/98278，WO01/30768和WO 03/039460描述了可用于治療與KSP活性相關(guān)的細胞增殖性疾病的喹唑酮衍生物。這些文獻中描述的化合物是2-(2-氨基甲基)喹唑酮衍生物。WO 01/98278和WO01/30768中描述的喹唑酮衍生物具有2-氨基甲基取代基，這些取代基是胺、酰胺或磺胺取代基。WO 03/039460中描述的喹唑酮化合物具有摻入到5-12元含氮雜環(huán)中的2-氨基甲基取代基的氨基基團。
WO 03/050064描述了噻吩并嘧啶酮(thienopyrimidinone)化合物，可用于治療細胞增殖性疾病、與KSP活性相關(guān)的疾病和用于抑制KSP。
WO 03/103575描述了雜環(huán)稠合的嘧啶酮(pyrimidinone)衍生物，它們是有絲分裂KSP的抑制劑，可用于治療細胞增殖性疾病。這些衍生物是N-雜環(huán)-稠合的嘧啶酮衍生物。所描述的代表性衍生物包括吡啶并[α，β-γ]嘧啶-δ-酮，嘧啶并[α，β-γ]嘧啶-δ-酮，嘧啶并[α，β-γ]噠嗪-δ-酮，和蝶啶-4-酮。
發(fā)明簡述在本發(fā)明第一方面，提供新的喹唑酮(quinazolinone)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其前藥。這些喹唑酮化合物，藥學(xué)上可接受的鹽，及其前藥是KSP抑制劑，可用于治療細胞增殖性疾病。
在一個實施方式中，喹唑酮化合物具有化學(xué)式(I) 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、或前藥，其中X是O或S；R1選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜芳基，(7)取代或未取代的雜環(huán)基，(8)取代或未取代的烷基磺?；?，和(9)取代或未取代的芳基磺?；?；R2選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，和(4)取代或未取代的炔基；R3選自(1)CO2R10，(2)COR10，(3)CONR11R12，
(4)S(O)mR13和(5)SO2NR14R15；或R2、R3和它們所連接的碳原子一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；在R4和R5一起形成5-12元雜環(huán)的條件下，R3是CONR11R12或R2、R3和它們所連接的碳原子一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；R4選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜芳基，(7)取代或未取代的雜環(huán)基，R5選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烷氧基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜芳基，(6)取代或未取代的雜環(huán)基，(7)COR17，(8)CO2R18，(9)CONR19R20，和(10)SO2R21；或R4、R5和它們所連接的氮原子一起形成雜芳基環(huán)或雜環(huán)(heterocyclyl ring)，其中，所述雜芳基環(huán)含有一個或兩個環(huán)雜原子，其中所述雜環(huán)含有一個或兩個環(huán)雜原子，并且其中，所述雜芳基環(huán)或雜環(huán)任選地被以下基團取代鹵素、烷基、羥基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳基烷基、雜環(huán)、氨基羰基、羰基氨基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、碳環(huán)、或雜芳基烷基；在R4、R5和它們所連接的氮原子一起形成5元雜環(huán)的條件下，該雜環(huán)不是2，4-二氧代-3-唑烷基環(huán)、2，5-二氧代-1-咪唑烷基環(huán)或2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基環(huán)；R6、R7、R8和R9各自獨立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)硝基，(5)氨基，(6)氰基，(7)烷氧基，(8)烷硫基(alkylthio)，(9)亞甲二氧基，(10)鹵代烷氧基，(11)CO2R10，(12)COR10，(13)OR10，(14)CONR11R12，(15)取代或未取代的烷基，(16)取代或未取代的芳基，(17)取代或未取代的雜芳基，(18)取代或未取代的烷基氨基，(19)取代或未取代的二烷基氨基，(20)取代或未取代的烷基磺?；?，(21)取代或未取代的芳基磺?；?，(22)取代或未取代的烷基羧基，(23)取代或未取代的酰胺基，(24)取代或未取代的羧基氨基，(25)取代或未取代的氨基羧基，(26)取代或未取代的氨基羰基，和(27)取代或未取代的烷基亞磺酰氨基(alkylsulfonamido)；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R20和R21各自獨立選自
(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜芳基，(7)取代或未取代的雜環(huán)基，R11和R12、R14和R15或R19和R20一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；和m＝0、1或2。
在另一方面，本發(fā)明提供治療有此需要的人或動物對象的增殖性疾病的方法，該方法包括給予所述對象式(I)的化合物，給予的量可有效減少或防止對象的細胞增殖。
在本發(fā)明的另一方面，提供治療有此需要的人或動物對象的增殖性疾病的方法，該方法包括給予所述對象式(I)的化合物與至少一種其它的用于治療癌癥的藥劑的組合，給予式(I)化合物的量可有效減少或防止對象的細胞增殖。
在另一方面，本發(fā)明提供治療性組合物，該組合物包含至少一種式(I)的化合物和一種或多種用于治療癌癥的藥劑，就像在癌癥治療中所常用的那樣。
本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥，包括，例如，肺和支氣管；前列腺；乳腺；胰腺；結(jié)腸和直腸；甲狀腺；胃；肝和肝內(nèi)膽管；腎和腎盂；尿膀胱；子宮(uterine corpus)；子宮頸；卵巢；多發(fā)性骨髓瘤；食道；急性粒細胞性白血?。宦粤＜毎园籽?；淋巴細胞白血??；骨髓性白血??；腦；口腔和咽；喉；小腸；非何杰金氏淋巴癌；黑素瘤；和絨毛狀結(jié)腸腺癌。
如發(fā)明詳述中所描述的，本發(fā)明還提供組合物、藥盒、使用方法和制備方法。
優(yōu)選實施方式詳細描述在本發(fā)明第一方面，提供新的喹唑酮化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其前藥。這些喹唑酮化合物，藥學(xué)上可接受的鹽，及其前藥是KSP抑制劑，可用于治療細胞增殖性疾病。
所述喹唑酮化合物具有化學(xué)式(I)
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、或前藥，其中X是O或S；R1選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜芳基，(7)取代或未取代的雜環(huán)基，(8)取代或未取代的烷基磺?；?9)取代或未取代的芳基磺?；?；R2選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，和(4)取代或未取代的炔基；R3選自(1)CO2R10，(2)COR10，(3)CONR11R12，(4)S(O)mR13和(5)SO2NR14R15；或R2、R3和它們所連接的碳原子一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；
在R4和R5一起形成5-12元雜環(huán)的條件下，R3是CONR11R12或R2、R3和它們所連接的碳原子一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；R4選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜芳基，(7)取代或未取代的雜環(huán)基，R5選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烷氧基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜芳基，(6)取代或未取代的雜環(huán)基，(7)COR17，(8)CO2R18，(9)CONR19R20，和(10)SO2R21；或R4、R5和它們連接的氮原子一起形成雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中，所述雜芳基環(huán)含有一個或兩個環(huán)雜原子，其中所述雜環(huán)含有一個或兩個環(huán)雜原子，并且其中，所述雜芳基環(huán)或雜環(huán)任選地被以下基團取代鹵素、烷基、羥基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳基烷基、雜環(huán)、氨基羰基、羰基氨基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、碳環(huán)、或雜芳基烷基；在R4、R5和它們連接的氮原子一起形成5元雜環(huán)的條件下，該雜環(huán)不是2，4-二氧代-3-唑烷基環(huán)、2，5-二氧代-1-咪唑烷基環(huán)或2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基環(huán)；R6、R7、R8和R9各自獨立選自(1)氫，
(2)鹵素，(3)羥基，(4)硝基，(5)氨基，(6)氰基，(7)烷氧基，(8)烷硫基，(9)亞甲二氧基，(10)鹵代烷氧基，(11)CO2R10，(12)COR10，(13)OR10，(14)CONR11R12，(15)取代或未取代的烷基，(16)取代或未取代的芳基，(17)取代或未取代的雜芳基，(18)取代或未取代的烷基氨基，(19)取代或未取代的二烷基氨基，(20)取代或未取代的烷基磺?；?，(21)取代或未取代的芳基磺?；?22)取代或未取代的烷基羧基，(23)取代或未取代的酰胺基，(24)取代或未取代的羧基氨基，(25)取代或未取代的氨基羧基，(26)取代或未取代的氨基羰基，和(27)取代或未取代的烷基亞磺酰氨基；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R20和R21各自獨立選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，
(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜芳基，(7)取代或未取代的雜環(huán)基，R11和R12、R14和R15或R19和R20一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；和m＝0、1或2。
在一個實施方式中，X是O。
在一個實施方式中，R1是芳基烷基。在一個實施方式中，所述芳基烷基是芐基或取代的芐基。在一個實施方式中，R1是鹵素取代的芐基。在一個實施方式中，R1是3-氯芐基。在一個實施方式中，R1是3-氟芐基。在一個實施方式中，R1是3-甲氧基芐基。在一個實施方式中，R1是3-三氟甲基芐基。在一個實施方式中，R1是3-三氟甲氧基芐基。在一個實施方式中，R1是3，5-二甲基芐基。在一個實施方式中，R1是2-萘基甲基。
在一個實施方式中，R2是氫，且R3是CO2R10。在一個實施方式中，R10是烷基。
在一個實施方式中，R2是氫，且R3是CONR11R12。在一個實施方式中，R11和R12是烷基。在一個實施方式中，R11和R12是甲基。在一個實施方式中，R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)。
在一個實施方式中，R4是氨基-取代的烷基。在一個實施方式中，R4是3-氨基丙基。
在一個實施方式中，R5是氫、烷基、芳基或COR17。在一個實施方式中，R17是芳基、芳基烷基、烷基-取代的芳基或鹵素-取代的芳基。
在一個實施方式中，R6、R8和R9是氫。
在一個實施方式中，R7是鹵素。
對于式(I)的化合物，代表性的取代的烷基包括芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基和亞磺酰氨基烷基(sulfonamidoalkyl)。代表性的取代的芳基包括亞磺酰氨基芳基(sulfonamidoaryl)。代表性的取代的雜芳基包括烷基雜芳基。
在另一方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法。制備本發(fā)明代表性化合物的方法描述于實施例1和2。還預(yù)期，除式(I)的化合物之外，中間體和它們相應(yīng)的合成方法也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明代表性的化合物示于實施例3中的表1。
在另一方面，本發(fā)明提供包括本文所述KSP抑制劑的組合物，以及使用本文所述KSP抑制劑的方法。
在一個方面，本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種喹唑酮化合物(例如式(I)的化合物)和適于給予人或動物對象的藥學(xué)上可接受的載體，可單用或與其它抗癌藥劑聯(lián)用。
很多可用于聯(lián)合療法的合適的抗癌藥劑預(yù)期可用于本發(fā)明組合物和方法中?？膳c本發(fā)明的化合物聯(lián)用的適合的抗癌藥劑包括誘導(dǎo)細胞凋亡的藥劑；多聚核苷酸(例如，核酶)；多肽(如；酶)；藥物；生物學(xué)擬似物；生物堿；烷化劑；抗腫瘤的抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；與抗癌藥物、毒素、和/或放射性核素結(jié)合的單克隆抗體；生物應(yīng)答反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如，干擾素[例如，IFN-α]和白介素[例如，IL-2])；過繼性免疫治療劑；造血生長因子；誘導(dǎo)腫瘤細胞分化的藥劑(例如，全反式維甲酸)；基因治療試劑；反義治療試劑和核苷酸；腫瘤疫苗；血管發(fā)生抑制劑等。很多適于與此處公開的式(I)化合物共同給藥的化學(xué)治療化合物和抗癌療法的其它例子是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
在某些實施方式中，與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的抗癌藥劑包括誘導(dǎo)或刺激細胞凋亡的物質(zhì)。誘導(dǎo)細胞調(diào)亡的物質(zhì)包括但不限于，輻射；激酶抑制劑(例如，表皮生長因子受體[EGFR]激酶抑制劑，血管生長因子受體[VGFR]激酶抑制劑，成纖維細胞系生長因子受體[FGFR]激酶抑制劑，血小板衍生的生長因子受體[PGFR]I激酶抑制劑和Bcr-Ab1激酶抑制劑如STI-571、格列衛(wèi)(Gleevec和Glivec))；反義分子；抗體[例如，賀賽汀(Herceptin)和利妥昔(Rituxan)]；抗-雌激素[例如，雷洛昔芬和它莫西芬]；抗-雄激素[例如，氟他米特、比卡魯胺、非那司提、氨基-格魯米特(amino-glutethamide)、酮康唑和皮質(zhì)激素]；環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑[例如，塞來考昔、美洛昔康、NS-39和非類固醇非抗炎藥(NSAIDs)]；以及癌癥化療藥物[例如，依立替康(Camptosar))、CPT-11、氟達拉濱(Fludara)、氮烯咪胺(DTIC)、地塞米松、鹽酸米托蒽醌、Mylotarg、VP-16、順鉑、5-FU、Doxrubicin、泰素帝或泰素]；細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子；神經(jīng)酰胺和細胞因子等。
在另一方面，本發(fā)明提供使用本文所述化合物的方法。例如，本文所述化合物可用于治療癌癥。本文所述化合物還可用于制備治療癌癥的藥物。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供治療患有細胞增殖性疾病如癌癥的人或動物對象的方法。本發(fā)明提供治療有此需要的人或動物對象的方法，該方法包括給予所述對象治療有效量的喹唑酮化合物(如式(I)的化合物)，單獨給予或與其它抗癌藥劑聯(lián)合給予。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療有此需要的人或動物對象的細胞增殖性疾病的方法，該方法包括給予所述對象喹唑酮化合物(如式(I)的化合物)，給予的量可有效減少或防止所述對象中的細胞增殖或腫瘤生長。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療有此需要的人或動物對象的細胞增殖性疾病的方法，該方法包括給予所述對象喹唑酮化合物(如式(I)的化合物)和至少一種其它用于治療癌癥的藥劑的組合，給予所述喹唑酮化合物的量可有效減少或防止所述對象中的細胞增殖。
本發(fā)明提供的化合物是KSP的抑制劑。這些抑制劑可用于需要抑制KSP(例如細胞增殖性疾病如腫瘤和/或KSP介導(dǎo)的癌細胞生長的治療)的人或獸醫(yī)學(xué)用途的藥物組合物中。具體說，這些組合物可用于治療人或動物(如鼠類)的癌癥，包括，例如，肺和支氣管；前列腺；乳腺；胰腺；結(jié)腸和直腸；甲狀腺；胃；肝和肝內(nèi)膽管；腎和腎盂；尿膀胱；子宮(uterine corpus)；子宮頸；卵巢；多發(fā)性骨髓瘤；食道；急性粒細胞性白血病；慢性粒細胞性白血??；淋巴細胞白血??；骨髓性白血病；腦；口腔和咽；喉；小腸；非何杰金氏淋巴癌；黑素瘤；和絨毛狀結(jié)腸腺癌。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療KSP介導(dǎo)的病癥的方法。在一種方法中，將治療有效量的喹唑酮化合物給予有此需要的患者(例如人或動物對象)以介導(dǎo)(或調(diào)節(jié))KSP活性。
用于測定KSP抑制劑活性的代表性試驗描述于實施例4。
提供了以下定義以更好地理解本發(fā)明。
本文所用術(shù)語″喹唑酮″指在4位有羰基或硫代羰基的喹唑酮化合物。
″烷基″指不含雜原子的烷基。因此，該術(shù)語包括直鏈烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。該術(shù)語還包括直鏈烷基的支鏈異構(gòu)體，包括但不限于以下例舉的這些-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等等。該術(shù)語還包括環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基以及被上述直鏈和支鏈烷基取代的這些環(huán)。因此，術(shù)語“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。優(yōu)選的烷基包括有1-12個碳原子的直鏈和支鏈烷基和環(huán)烷基。
″亞烷基″指與如上對于“烷基”所述相同的殘基，但是有兩個連接點。示例性烯基包括亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亞丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)和環(huán)己基亞丙基(-CH2CH2CH(C6H13)-)。
“烯基”指具有一個或多個碳-碳雙鍵和2-約20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團。優(yōu)選的烯基包括具有2-12個碳原子的直鏈、支鏈烯基以及環(huán)狀烯基。
“炔基”指具有一個或多個碳-碳三鍵和2-約20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團。優(yōu)選的烯基包括具有2-12個碳原子的直鏈和支鏈炔基。
烷基、烯基和炔基可被取代?！叭〈耐榛笔侵钙渲幸粋€或多個與碳或氫的鍵被與非氫和非碳原子的鍵取代的如上面定義的烷基，非氫和非碳原子如，但不限于鹵素原子，例如F、Cl、Br和I；羥基、烷氧基、芳氧基和酯基等基團中的氧原子；硫代基(thiol group)，烷基硫和芳基硫、砜基、磺?；蛠嗧炕然鶊F中的硫原子；胺、酰胺、烷基胺，二烷基胺，芳胺，烷基芳胺，二芳基胺，N-氧化物，酰亞胺和烯胺等基團中的氮原子；三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基團中的硅原子；以及各種其它基團中的雜原子。取代的烷基還包含一個或多個與碳或氫原子的鍵被與雜原子的更高級的鍵取代的基團，所述雜原子如氧代(oxo)，羰基，羧基和酯基中的氧；亞胺、肟、腙和腈等基團中的氮。取代的烷基還包括其中一個或多個與碳或氫原子的鍵被一個或多個與芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的鍵取代的烷基。優(yōu)選的取代的烷基包括但不限于，其中一個或多個與碳或氫原子的鍵被一個或多個與氟、氯或溴的鍵取代的烷基。優(yōu)選的取代的烷基的另一個例子是三氟甲基和其它含有三氟甲基的烷基。其它優(yōu)選的烷基包括那些其中一個或多個與碳或氫原子的鍵被與氧原子的鍵取代的基團，這樣所述取代的烷基含有羥基，烷氧基或芳氧基。其它優(yōu)選的取代的烷基包括含有胺、取代或未取代的烷基胺、二烷基胺、芳胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、雜環(huán)基胺、二雜環(huán)基胺、(烷基)(雜環(huán)基)胺或(芳基)(雜環(huán)基)胺。其它優(yōu)選的取代的烷基包括其中一個或多個與碳或氫原子的鍵被一個或多個與芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的鍵取代的烷基。取代的烷基的例子是-(CH2)3NH2，-(CH2)3NH(CH3)，-(CH2)3NH(CH3)2，-CH2C(＝CH2)CH2NH2，-CH2C(＝O)CH2NH2，-CH2S(＝O)2CH3，-CH2OCH2NH2，-CO2H。取代的烷基的取代基的例子是-CH3，-C2H5，-CH2OH，-OH，-OCH3，-OC2H5，-OCF3，-OC(＝O)CH3，-OC(＝O)NH2，-OC(＝O)N(CH3)2，-CN，-NO2，-C(＝O)CH3，-CO2H，-CO2CH3，-CONH2，-NH2，-N(CH3)2，-NHSO2CH3，-NHCOCH3，-NHC(＝O)OCH3，-NHSO-2CH3，-SO2CH3，-SO2NH2，鹵素。
“取代的烯基”相對于烯基的含義與取代的烷基相對于未取代的烷基的含義相同。取代的烯基包括其中非碳或非氫原子與雙鍵連接到另一個碳原子上的碳連接的烯基，以及那些其中未與其它碳原子雙鍵連接的碳上連接有一個非碳或非氫原子的烯基。
“取代的炔基”相對于炔基的含義與取代的烷基相對于未取代的烷基的含義相同。取代的炔基包括其中非碳或非氫原子與三鍵連接到其它碳原子上的碳連接的炔基，以及那些其中未與其它碳原子三鍵連接的碳上連接有一個非碳或非氫原子的炔基。
″烷氧基″指RO-，其中R是烷基。烷氧基的代表性的例子包括甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，等等。
“鹵素”指氯，溴，氟和碘。術(shù)語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素原子取代的烷基。術(shù)語“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素原子取代的烷氧基。
“氨基”本文指-NH2基團。術(shù)語“烷基氨基”本文指-NRR′基團，其中R是烷基，R′是氫或烷基。術(shù)語“芳基氨基”本文指-NRR′基團，其中R是芳基，R′是氫、烷基或芳基。術(shù)語“芳烷基氨基”本文指-NRR′基團，其中R是芳烷基，R′是氫、烷基、芳基或芳烷基。
″烷氧基烷基″指-alk1-O-alk2基團，其中alk1是烷基或亞烷基(alkenyl)，alk2是烷基或亞烷基。術(shù)語″芳氧基烷基″指-烷基O-芳基基團。術(shù)語“芳烷氧基烷基”指-亞烷基-O-芳烷基。
″烷氧基烷基氨基″本文指-NR-(烷氧基烷基)基團，其中R通常是氫、芳烷基或烷基。
″氨基羰基″本文指-C(O)-NH2。″取代的氨基羰基″本文指-C(O)-NRR′基團，其中R是烷基，R’是氫或烷基。術(shù)語“芳基氨基羰基”本文指-C(O)-NRR′基團，其中R是芳基，R’是氫、烷基或芳基?！胺纪榛被驶北疚闹?C(O)-NRR′基團，其中R是芳烷基，R’是氫、烷基、芳基或芳烷基。
″氨基磺?；灞疚闹?S(O)2-NH2基團?！迦〈陌被酋；灞疚闹?S(O)2-NRR′，其中R是烷基，R’是氫或烷基。術(shù)語“芳烷基氨基磺?；蓟北疚闹?芳基-S(O)2-NH-芳烷基。
″羰基″指二價基團-C(O)-。
″羰基氧基″一般指-C(O)-O基團。這些基團包括酯，-C(O)-O-R，其中R是烷基，環(huán)烷基，芳基，或芳烷基。術(shù)語″羰基氧基環(huán)烷基″本文一般指″羰基氧基碳環(huán)烷基″和″羰基氧基雜環(huán)烷基″，即，當(dāng)R分別是碳環(huán)烷基或雜環(huán)烷基時。術(shù)語“芳基羰基氧基”本文指-C(O)-O-芳基基團，其中芳基是單-或多環(huán)、碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基。術(shù)語“芳烷基羰基氧基”本文指-C(O)-O-芳烷基。
″磺酰基″本文指-SO2-基團。″烷基磺?；逯附Y(jié)構(gòu)為-SO2R-的取代的磺酰基，其中R是烷基。用于本發(fā)明化合物中的烷基磺?；ǔＪ瞧渲麈溄Y(jié)構(gòu)上有1-6個碳原子的烷基磺?；Ｒ虼?，用于本發(fā)明化合物中的典型烷基磺?；鶊F包括，例如，甲基磺酰基(即當(dāng)R是甲基時)，乙基磺酰基(即當(dāng)R是乙基時)，丙基磺?；?即當(dāng)R是丙基時)，等。術(shù)語“芳基磺酰基”本文指-SO2-芳基。術(shù)語“芳烷基磺酰基”本文指-SO2-芳烷基。術(shù)語″亞磺酰氨基″本文指-SO2NH2。
″羰基氨基″指二價基團-NH-C(O)-，其中羰基氨基的酰胺氮的氫原子可被烷基、芳基或芳烷基取代。這些基團包括如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-R等部分，其中R是直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基或芳基或芳烷基。術(shù)語″烷基羰基氨基″指烷基羰基氨基，其中R是在其主鏈結(jié)構(gòu)上有1-6個碳原子的烷基。術(shù)語“芳基羰基氨基”指-NH-C(O)-R基團，其中R是芳基。類似地，術(shù)語″芳烷基羰基氨基″指其中R是芳烷基的羰基氨基。
本文使用的術(shù)語“胍基”(guanidino)或“胍基”(guanidyl)指衍生自胍、H2N-C(＝NH)-NH2的部分。這些部分包括在帶有形式雙鍵的氮原子上(胍的“2”位，如二氨基亞甲基氨基(diaminomethyleneamino)，(H2N)2C＝NH-)和在帶有形式單鍵的氮原子上(胍的“1-”和/或“3”位，如H2N-C(＝NH)-NH-)鍵合的部分?？捎煤线m的取代基，如烷基、芳基或芳烷基取代任一氮原子上的氫原子。
″脒基″指R-C(＝N)-NR′-(″N1″氮上的基團)和R(NR′)C＝N-(″N2″氮上的基團)部分，其中R和R′可以是氫、烷基、芳基或芳烷基。
“環(huán)烷基”指單-或多環(huán)、雜環(huán)或碳環(huán)烷基取代基。典型的環(huán)烷基取代基具有3-8個主鏈(即，環(huán))原子，其中各主鏈原子是碳或雜原子。術(shù)語“雜環(huán)烷基”本文指在其環(huán)結(jié)構(gòu)上有1-5個更通常為1-4個雜原子的環(huán)烷基取代基。用于本發(fā)明化合物的合適的雜原子是氮、氧和硫。代表性的雜環(huán)烷基部分包括，例如，嗎啉基、哌嗪基、哌啶基(piperadinyl)等。碳環(huán)烷基是其所有環(huán)原子均為碳的環(huán)烷基基團。當(dāng)與環(huán)烷基取代基聯(lián)用時，術(shù)語“多環(huán)的”本文指稠合和非稠合的烷基環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
“取代的雜環(huán)”、“雜環(huán)基團”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”本文指含有選自氮、氧、硫的雜原子的任何3-4元環(huán)，或含有選自氮、氧、硫的1-3個雜原子的5-6元環(huán)；其中所述5元環(huán)有0-2個雙鍵，所述6元環(huán)有0-3個雙鍵；其中，氮和硫原子可被任選地氧化；其中氮和硫雜原子可被任選地季化(quarternize)；并且包括任何二環(huán)基團，其中上述雜環(huán)中的任一稠合于苯環(huán)或上述獨立定義的另一5-6元雜環(huán)。因此術(shù)語“雜環(huán)”包括其中氮是雜原子的環(huán)，以及部分和完全飽和的環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括二氮雜?；?diazapinyl)、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吖丁啶基、N-甲基吖丁啶基、嘧啶基、噠嗪基、唑基、唑烷基、異唑基、異唑烷基(isoazolidinyl)、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯并噻吩基。
雜環(huán)部分可以是未取代的，或被各種取代基單取代或雙取代，所述取代基獨立地選自羥基、鹵素、氧代(C＝O)、烷基亞胺(RN＝，其中R是烷基或烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被榛?、烷氧基、硫代烷氧基、多烷氧基、烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基。
這些雜環(huán)基團可以連接在多種位置，結(jié)合本文公開的內(nèi)容，這些位置對于有機和藥物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
其中，如本文所述，R是H或雜環(huán)取代基。
代表性的雜環(huán)包括，例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、吖丁啶基、噻唑基、呋喃基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、吲哚基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、吲唑基和喹嗪基。
“芳基”指具有3-14個主鏈碳原子或雜原子的任選取代的單環(huán)和多環(huán)芳香基團，包括碳環(huán)芳基和雜環(huán)芳基。碳環(huán)芳基是其芳香環(huán)中所有環(huán)原子均為碳的芳基。術(shù)語″雜芳基″本文指其芳香環(huán)中有1-4個雜原子作為環(huán)原子而其余的環(huán)原子是碳原子的芳基。當(dāng)與芳基取代基聯(lián)用時，術(shù)語“多環(huán)芳基”本文指稠合和非稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個環(huán)結(jié)構(gòu)是芳香環(huán)，例如，苯并二氧唑(benzodioxozolo)(具有稠合于苯基的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，即 萘基等。在本發(fā)明化合物中用作取代基的示例性芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基(furanyl)、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基，等。
″芳烷基″或″芳基烷基″指被芳基取代的烷基。通常，用于本發(fā)明化合物中的芳烷基含有1-6個結(jié)合到所述芳烷基的烷基部分中的碳原子。用于本發(fā)明化合物中的合適的芳烷基包括，例如芐基、吡啶甲基等。
代表性的雜芳基包括，例如，如下所示的這些。結(jié)合本文所公開的內(nèi)容，對有機和藥物化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，這些雜芳基基團可進一步被取代，并且可在多個位置被連接。
代表性的雜芳基包括，例如，咪唑基、吡啶基、噻唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并唑基。
術(shù)語“聯(lián)芳基”指與兩個未互相稠合的芳基連接起來的基團或取代基。示范性的聯(lián)芳基化合物包括，例如聯(lián)苯、二苯基二氮烯、4-甲硫基-1-聯(lián)苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯、苯基芐基胺、(苯基甲氧基)苯等。優(yōu)選的任選取代的聯(lián)芳基包括2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、1，4-二苯基苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[芐基氨基]乙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(環(huán)丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、5-苯基-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯、2-氯-1-甲氧基-4-聯(lián)苯、2-[(咪唑基甲基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-氨基乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]羧酰胺、2-{[(4-氟代苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-(三氟甲基)苯、1-丁基-4-聯(lián)苯、2-(環(huán)己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎寧環(huán)-3-基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基羧酰胺、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁酰胺、4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯胺、2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙酰胺、4-乙基-1-聯(lián)苯、1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙-1-酮、N-(1-氨基甲酰基-2-羥丙基)[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]羧酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、4-甲氧基苯基苯基酮、苯基-N-苯甲酰胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)甲基]羧酰胺、2-(3-苯基苯氧基)乙烷羥肟酸、3-苯基苯基丙酸酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
術(shù)語“雜芳基芳基”指其中一個芳基是雜芳基的聯(lián)芳基。示范性雜芳基芳基包括，例如2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮、4-苯基-1，2，3-噻二唑、2-(2-苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基苯基)呋喃、3-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡咯等。優(yōu)選的任選取代的雜芳基芳基包括5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基吡啶、5-甲基-3-苯基異唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-烯基苯、(羥基亞氨基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷、5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-甲硫基-1-(2-噻吩基)苯、2-(3-硝基苯基)噻吩、(叔丁氧基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]羧酰胺、羥基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺、2-(苯基甲硫基)吡啶和芐基咪唑。
術(shù)語“雜芳基雜芳基”指兩個芳基均是雜芳基的聯(lián)芳基。示范性雜芳基雜芳基包括，例如3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。優(yōu)選的任選取代的雜芳基雜芳基包括2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃，二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
“任選取代”或“取代”指用一價或二價基團取代氫。合適的取代基包括，例如羥基、硝基、氨基、亞氨基、氰基、鹵素、硫代(thio)、磺?；?、硫代酰氨基、脒基、亞脒基(imidino)、氧代、草酰氨基(oxamidino)、甲草酰氨基(methoxamidino)、亞脒基(imidino)、胍基、磺酰氨基、羧基、甲?；?、烷基、鹵代烷基、烷基氨基、鹵代烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
取代基本身可被取代。取代取代基的基團可以是羧基、鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或環(huán)烷基，其中R通常是氫、羥基或烷基。
當(dāng)取代的取代基包括直鏈基團時，可在鏈內(nèi)(如2-羥丙基，2-氨基丁基等)或在鏈末端(如2-羥基乙基，3-氰基丙基等)發(fā)生取代。取代的取代基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀排列的共價結(jié)合的碳原子或雜原子。
“羧基-保護基團”指已被用于在化合物的其它功能性位點發(fā)生反應(yīng)時用于封閉或保護羧酸功能的常用的羧酸保護酯基團之一酯化的羰基。此外，羰基保護基團可連接到固體支持物，從而使該化合物作為羧酸酯保持與固體載體的連接直到被水解斷裂而釋放出相應(yīng)的游離酸。代表性的羧基保護基團包括，例如，烷基酯、仲酰胺等。
本發(fā)明的某些化合物包含非對稱取代的碳原子。這些非對稱取代的碳原子可使本發(fā)明化合物包括特定的非對稱取代的碳原子的立體異構(gòu)體混合物或單一的立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的外消旋混合物、非對映體混合物以及單一的非對映體都包括在本發(fā)明中。本文所用術(shù)語“S”和“R”構(gòu)型如IUPAC 1974，“第E節(jié)基礎(chǔ)立體化學(xué)介紹”(″RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，F(xiàn)UNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY″)，Pure Appl.Chem.4513-30，1976中所定義的那樣。術(shù)語α和β用于表示環(huán)狀化合物中環(huán)的位置。參考平面的α側(cè)是優(yōu)選的取代基位于低編號位置上的一側(cè)。位于該參考平面相反一側(cè)的那些取代基以β來描述。注意，這種用法與用于環(huán)狀母核時是不同的，用于環(huán)狀母核時，“α”指“在平面下”，表示絕對構(gòu)型。本文所用術(shù)語α和β構(gòu)型如“化學(xué)摘要索引指南(ChemicalAbstracts Index Guide)”，附錄IV，第203段，1987中所定義的那樣。
本文所用術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″指式(I)化合物的無毒性酸鹽或堿土金屬鹽?？稍谑?I)化合物最后分離和純化時原位制備這些鹽，或獨立地將堿或酸官能團與合適的有機或無機酸或堿分別反應(yīng)來制備這些鹽。代表性的鹽包括但不限于下述乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽，庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽(3-phenylproionate)、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。另外，堿性含氮基團可被以下物質(zhì)季銨化，這些物質(zhì)如烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯，長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物，鹵代芳烷如溴芐和苯乙基溴，等。從而獲得可溶于或可分散于水或油的產(chǎn)物。
可用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的例子包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸，有機酸如草酸、馬來酸、甲磺酸、琥珀酸和檸檬酸。在式(I)化合物最終分離的純化時可原位制備堿加成鹽，或獨立地將羧酸部分與合適的堿如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或與銨，或有機的伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬和堿土金屬，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁鹽等的陽離子，以及非毒性銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于，銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。其它可用于形成堿加成鹽的代表性的有機胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的前藥”指本發(fā)明化合物的前藥，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適于與人或低等動物的組織接觸而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，具有合理的益處/風(fēng)險比例，并且對計劃的用途是有效的，如果有可能，也可以是本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“前藥”指在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化(例如通過在血液中水解)以產(chǎn)生上述結(jié)構(gòu)式中的母體化合物的化合物。在Higuchi，T.和V.Stella，“前藥作為新型遞送系統(tǒng)”(″Pro-drugs as Novel DeliverySystems)，″A.C.S.Symposium Series 14，和“藥物設(shè)計中的生物可逆性載體”(″BioreversibleCarriers in Drug Design，″)，Edward B.Roche(主編)，American PharmaceuticalAssociation，Pergamon Press，1987中有深入的討論，這兩篇文獻均納入本文作為參考。
術(shù)語“癌癥”指可通過抑制KSP而獲得有益治療的癌癥疾病，包括，例如，實體癌，如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)；骨髓疾病(例如骨髓性白血病)；和腺癌(例如，絨毛狀結(jié)腸腺癌)。癌癥是一種增殖性疾病。
本發(fā)明化合物可用于體外或體內(nèi)抑制癌細胞生長。這些化合物可單獨或與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑聯(lián)用。合適的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括，例如，加工助劑(processing agent)、藥物遞送改良劑和增強劑，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、云母、單糖、二糖、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、葡萄糖、羥基丙基-β-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟、離子交換樹脂等，以及這些的任意兩種或多種的組合。其它合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑描述于“雷明頓藥物科學(xué)”(″Remington′s Pharmaceutical Sciences)，″Mack Pub.Co.，NewJersey，1991，納入本文作為參考。
本發(fā)明化合物的有效量一般包括以本文所述的任一試驗、或本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的其它KSP活性試驗、或通過檢測癌癥癥狀的抑制或緩解足以可檢測到地抑制KSP活性的任意量。
可與載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性組分的量可根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥方式而變化。然而，應(yīng)理解，給予任何具體患者的具體劑量水平都將取決于很多因素，包括所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食，給藥時間、給藥途徑、排出速率、藥物組合、以及所治療具體疾病的嚴重程度。給予某一特定病情的治療有效量可通過常規(guī)試驗很容易確定，并且在一般醫(yī)師的技術(shù)和判斷范圍內(nèi)。
處于本發(fā)明的目的，治療有效量一般指以單劑或分開的多劑給予宿主的總?cè)談┝?，可能為，例如，每?.001-1000mg/kg體重，更優(yōu)選每日1.0-30mg/kg體重。劑量單位組合物可包含次倍量的上述劑量以組成日劑量。
本發(fā)明化合物可以含有所需的常規(guī)、無毒、藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和運載體的劑量單位制劑的形式經(jīng)口服、腸胃外、舌下、氣霧劑或吸入噴霧、經(jīng)直腸或局部給予。局部給藥也可包括采用透皮給藥如透皮膏藥(patches)或離子電泳裝置。本文所用術(shù)語“腸胃外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或灌注技術(shù)。
可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來配制可注射制劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射制劑可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，如在1，3-丙二醇中的溶液?？墒褂玫目山邮艿倪\載體和溶劑可以是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油(fixed oil)一般也用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于該目的，可用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制備可注射制劑。
可將藥物與合適的非刺激性賦形劑(如可可油和聚乙二醇)混合來制備用于直腸給藥的栓劑，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化并釋放藥物。
供口服的固體劑型可包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖乳糖或淀粉混合。通常情況下，這些劑型還可包括其它的除惰性賦形劑以外的物質(zhì)，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂。當(dāng)為膠囊、片劑和丸劑時，這些劑型還可包括緩沖試劑。此外，還可制備具有腸溶衣的片劑和丸劑。
供口服的液體劑型可包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劑，它含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水。這些組合物還可包括佐劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、環(huán)糊精、和甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。
本發(fā)明組合物還可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體一般衍生自磷脂或其它脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體是由分散于水性介質(zhì)的單層或多層水合液體晶體形成的?？墒褂媚苄纬芍|(zhì)體的任何無毒的、生理學(xué)上可接受并且可代謝的脂質(zhì)。除本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明的脂質(zhì)體形式的組合物還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。見，例如，Prescott(主編)，“細胞生物學(xué)方法”(″Methods in CellBiology″)，第XIV卷，Academic Press，New York，1976，33頁et seq。
雖然本發(fā)明化合物可作為單獨的活性藥物制劑給予，它們也可與用于癌癥治療的一種或多種其它藥劑聯(lián)用。可與本發(fā)明化合物聯(lián)用的用于癌癥治療的代表性藥劑包括，例如，依立替康、托泊替康、2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、格列衛(wèi)、賀賽汀、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、碳鉑、順鉑、紫杉烷、特雜塞他濱(tezacitabine)、環(huán)磷酰胺、長春堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，以及其它的癌癥化療制劑。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的上述化合物可以《醫(yī)師案頭參考》(Physicians′DeskReference)(PDR)第47版(1993)(納入本文作為參考)中所示的治療有效量使用，或以本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所知的治療有效量使用。
本發(fā)明化合物和其它抗癌制劑可以推薦的最大臨床劑量或更低一些的劑量給藥。可根據(jù)給藥途徑、疾病嚴重程度和患者的反應(yīng)來變化本發(fā)明組合物中活性化合物的劑量水平，從而獲得所需的治療響應(yīng)。聯(lián)合治療可以分開的組合物或含有兩種藥劑的單一劑型來給藥。當(dāng)聯(lián)合給藥時，治療性藥劑可配制成分開的組合物(同時或在不同的時間給藥)，或以單一組合物的形式給藥。
抗雌激素藥，如它莫西芬，通過誘導(dǎo)細胞周期停滯來抑制乳腺癌細胞生長，誘導(dǎo)細胞周期停滯需要細胞周期抑制劑p27Kip的作用。近來，已顯示，Ras-Raf-MA激酶途徑的活化改變p27Kip的磷酸化狀態(tài)，從而弱化了其使細胞周期停滯的抑制活性，因而有利于抗雌激素(Donovan，等，R Biol.CXlem.27640888，2001)。如Donovan等所報道的，在激素不應(yīng)性乳腺癌細胞系中，MEK抑制劑處理對MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制改變了p27的磷酸化狀態(tài)，從而恢復(fù)了激素敏感性。因此，一方面，式(I)的化合物可用于治療激素依賴性癌癥，如乳腺癌和前列腺癌，以逆轉(zhuǎn)在這些癌癥中常見的對常規(guī)抗癌藥劑的激素抗性。
在血液癌如慢性粒細胞性白血病(CML)中，染色體易位造成BCR-AB1酪氨酸激酶的組成型活化。由于格列衛(wèi)對AbI激酶活性的抑制，患病的病人響應(yīng)于格列衛(wèi)，一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。然而，很多患有晚期疾病的患者開始時對格列衛(wèi)響應(yīng)，但后來因為AbI激酶結(jié)構(gòu)域的變異使其具有抗性，從而不對格列衛(wèi)響應(yīng)。體外研究已證明，BCR-Avl利用Raf激酶途徑實現(xiàn)其作用。此外，對相同途徑中一種以上激酶的抑制提供了針對抗性突變的額外的保護。因此，在本發(fā)明另一方面，式(I)的化合物與至少一種其它藥劑例如格列衛(wèi)聯(lián)合，用于治療血液癌，如慢性粒細胞性白血病(CML)，以逆轉(zhuǎn)或防止對所述至少一種其它藥劑的抗性。
在本發(fā)明另一方面，提供包含本發(fā)明一種或多種化合物的藥盒。代表性藥盒包含式(I)的化合物以及包裝插頁或其它標簽，所述其它標簽包括給予抑制KSP的量的所述化合物來治療細胞增殖性疾病的指導(dǎo)。
通過參考下列實施例，將能更容易地理解本發(fā)明。這些實施例只用于闡釋本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實施例參考以下的實施例，用本文所述的方法或本領(lǐng)域已知的其它方法合成本發(fā)明的化合物。
用帶有2690 Separation Module的Waters Millenium色譜系統(tǒng)(Milford，MA)進行高效液相色譜(HPLC)，來表征這些化合物和/或中間體。分析柱是Alltech(Deerfield，IL)的Alltima C-18反相，4.6×250mm。采用梯度洗脫液，一般開始為5％乙腈/95％水，在40分鐘內(nèi)逐漸變?yōu)?00％乙腈。所有溶劑都含有0.1％三氟乙酸(TFA)。在220或254nm處檢測化合物的紫外(UV)吸收。HPLC溶劑來自Burdickand Jackson(Muskegan，MI)，或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。有些情況下，用利用玻璃或塑料背層硅膠板(例如Baker-Flex Silica GellB2-F柔韌片)的薄層色譜法(TLC)來估計純度。在紫外光下或用公知的碘蒸汽以及其它各種顯色技術(shù)可很容易地看到TLC的結(jié)果。
質(zhì)譜分析在兩臺LCMS設(shè)備之一上進行Waters系統(tǒng)(Alliance HT HPLC以及Micromass ZQ質(zhì)譜儀；柱Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶劑系統(tǒng)溶于水中的5-95％(or 35-95％，或65-95％或95-95％)乙腈，含有0.05％ TFA；流動速率0.8mL/分鐘；分子量范圍500-1500；錐電壓(cone voltage)20V；柱溫度40℃)或Hewlett Packard系統(tǒng)(1100HPLC系列；柱Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶劑系統(tǒng)溶于水中的1-95％乙腈，含有0.05％ TFA；流動速率0.4mL/分鐘；分子量范圍150-850；錐形電壓50V；柱溫度30℃)。所有的質(zhì)量都報告為質(zhì)子化的母體離子的質(zhì)量。
GCMS分析在Hewlett Packard設(shè)備(帶有質(zhì)量選擇性檢測器5973(MassSelective Detector 5973)的HP6890系列氣體色譜儀；注射體積1μL；起始柱溫度50℃；最終柱溫度250°；分析時間(Cramp time)20分鐘；氣體流動速率1mL/min；柱5％苯基甲基硅氧烷，型號.HP 190915-443，尺寸30.0m ×25m×0.25m)上進行。
用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，CA)對一些化合物進行核磁共振(NMR)分析。光譜對照是TMS或溶劑的已知化學(xué)位移。一些化合物樣品在升高的溫度(例如75℃)下分析以提供樣品可溶性。
用元素分析(Desert Analytics，Tucson，AZ)來評價本發(fā)明一些化合物的純度。
用Laboratory Devices Mel-Temp設(shè)備(Holliston，MA)測定熔點。
制備型分離是用Flash 40色譜系統(tǒng)和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，VA)、或采用硅膠(230-400目)填料的快速(flash)柱色譜層析、或采用C-18反相柱的HPLC進行的。用于Flash 40 Biotage系統(tǒng)和快速柱色譜層析的典型的溶劑是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、水性羥基胺(aqueous hydroxylamine)和三乙基胺。用于反相HPLC的典型溶劑是含有0.1％三氟乙酸的不同濃度的乙腈水溶液。
下列是實施例中所用的縮寫AcOH乙酸aq水溶液ATP三磷酸腺苷9-BBN9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷Boc叔丁氧羰基Celite過濾試劑DAP或Dap二氨基丙酸酯DCM二氯甲烷DEAD偶氮二羧酸二乙酯DIEA二異丙基乙基胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DME1，2-二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜DPPA二苯基磷酰基疊氮Et3N三乙基胺EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亞胺EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二酰亞胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Fmoc9-芴基甲氧基羰基Gly-OH甘氨酸HATU六氟磷酸O-(氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(tetramethyluronium)
HBTU六氟磷酸2-(IH-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲Hex己烷HOBt丁基醇HOBT1-羥基苯并三唑HPLC高壓液相色譜NIS N-吲哚琥珀酰亞胺IC50值引起所檢測活性50％降低的抑制劑濃度iPrOH異丙醇LC/MS液相色譜/質(zhì)譜LRMS低分辨率質(zhì)譜MeOH甲醇NaOMe甲醇鈉nm納米NMP.N-甲基吡咯烷酮PPA聚磷酸PPh3三苯基膦PTFE聚四氟乙烯RP-HPLC反相高壓液相色譜RT室溫sat飽和的TEA三乙基胺TFA三氟乙酸THE四氫呋喃Thr蘇氨酸TLC薄層色譜Trt-Br叔丁基溴用可獲自Advanced Chemistry Development，Inc.的ACD命名軟件5.07版(2001年11月14號)提供實施例化合物的命名。一些化合物和起始原料是用標準IUPAC命名法命名的。
應(yīng)理解，本發(fā)明的有機化合物可出現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象。由于本說明書中的化學(xué)結(jié)構(gòu)只能代表可能的互變異構(gòu)形式的一種，應(yīng)理解本發(fā)明包括所示結(jié)構(gòu)的任何互變異構(gòu)形式。
應(yīng)理解本發(fā)明不限于下列示出的僅用于說明的實施方式，而是包括上述公開內(nèi)容范圍內(nèi)的所有形式。
實施例1N-(3-氨基丙基-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺的合成步驟13-芐基-7-氯-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。
將2-氨基-4-氯苯甲酸(250mg，1當(dāng)量)和N-芐基乙酰胺(261mg，1.2當(dāng)量)溶解在三氯氧化磷(2ml)中。該反應(yīng)于150℃置于微波中10分鐘。將該混合物倒入冰中來淬滅反應(yīng)。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水、10％氫氧化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮以產(chǎn)生3-芐基-7-氯-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，為橘黃色固體。
步驟22-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。
將3-芐基-7-氯-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2g，1當(dāng)量)溶解在四氫呋喃(20ml)中。將該溶液冷卻到-78℃，持續(xù)15分鐘。緩慢加入六甲基二硅氮化鋰(Lithiumhexamethyl disilazide)(LHMDS)中，該混合物在-78℃攪拌45分鐘。加入二甲基氨甲?；?，該混合物在-78℃攪拌1小時。使該混合物升到室溫，攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將產(chǎn)生的固體溶解于乙酸乙酯。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化以產(chǎn)生固體的2-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺(1.2g)。
步驟32-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-溴-N，N-二甲基乙酰胺。
向2-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(1.1g，1當(dāng)量)和乙酸鈉(761mg，3當(dāng)量)在乙酸(15ml)中的混合物中加入溴(158ul，1當(dāng)量)，室溫攪拌該反應(yīng)物4小時。加入水，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌幾次，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生2-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(1.44g)，其為黃色固體。
步驟43-{[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯。
在2-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(1.4g，1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入N-Boc-1，3-二氨基丙烷(2.8g，5當(dāng)量)。室溫攪拌該反應(yīng)物4小時，然后加熱到40℃。在40℃攪拌該混合物，過夜。在該混合物中加入水和乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化，產(chǎn)生3-{[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(1g)，其為淺黃色固體。
步驟53-[[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](4-甲基苯甲?；?氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
在3-{[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1當(dāng)量)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入4-甲基苯甲酰氯(380ul，3當(dāng)量)和三乙基胺(660ul，5當(dāng)量)。室溫攪拌該混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸鈉、飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)以產(chǎn)生粗產(chǎn)物的3-[[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](4-甲基苯甲?；?氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
步驟6N-(3-氨基丙基)-N[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺。

在室溫下，向3-[[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](4-甲基苯甲?；?氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(500mg)的溶液中加入20％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液。室溫攪拌該混合物過夜。減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速色譜純化以產(chǎn)生N-(3-氨基丙基)-N[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺(336mg)，其為白色固體。
實施例2N(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3-甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺的合成步驟12-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺。
在2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(5g，1當(dāng)量)和N，N-二甲基氨基乙酰胺(3.63g，1.2當(dāng)量)的混合物中加入4M HCl的二烷(40ml)溶液。室溫攪拌該反應(yīng)物過夜。減壓除去二烷，產(chǎn)生的固體殘留物用冷水研磨。水溶液用10％氫氧化銨堿化。收集沉淀物，用更多的冷水洗滌，用乙醚洗滌，干燥，以產(chǎn)生2-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺7.4g(96％)，其為白色固體。
步驟22-溴-2-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺。
在2-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺和乙酸鈉(930mg，3當(dāng)量)在乙酸(15ml)中的混合物中，加入溴(190ul，1當(dāng)量)。室溫攪拌該反應(yīng)物過夜。加入水，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌幾次，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生2-溴-2-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺(0.95g)，其為褐色固體。
步驟33-{[1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯。
在2-溴-2-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺(950mg，1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入N-Boc-1，3-二氨基丙烷(2.4g，5當(dāng)量)。在60℃攪拌該反應(yīng)30分鐘。加入水和乙酸乙酯。乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生3-{[1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(1.2g)，其為淺橙色固體。
步驟42-[1-[{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}(4-甲基苯甲?；?氨基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-氯-3，4-二氫喹唑啉-4-基4-甲基苯甲酸酯。
0℃下，在3-{[1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，1當(dāng)量)的二氯甲烷(920ml)溶液中，加入4-甲基苯甲酰氯(1.1ml，3當(dāng)量)和三乙基胺(1.9ml，5當(dāng)量)。使反應(yīng)升至室溫，室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸鈉、飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)以產(chǎn)生2-[1-[{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-氯-3，4-二氫喹唑啉-4-基4-甲基苯甲酸酯(2.3g)，其為褐色油狀物。
步驟53-[[1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](4-甲基苯甲?；?氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
室溫下，向溶于四氫呋喃和水1∶1混合物(20ml)中的2-[1-[{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-氯-3，4-二氫喹唑啉-4-基4-甲基苯甲酸酯溶液中，加入氫氧化鋰(284mg，2當(dāng)量)。室溫攪拌該混合物3小時。用1M鹽酸將反應(yīng)混合物酸化到pH為6-7，然后萃取到二氯甲烷中。有機層用更多的水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。產(chǎn)物用快速色譜純化，產(chǎn)生3-[[1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](4-甲基苯甲?；?氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(257mg)，其為黃色固體。
步驟63-[[1-[7-氯-3-(3-甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](4-甲基苯甲酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
在3-[[1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](4-甲基苯甲酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(29mg，1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，加入3-甲基芐基溴(8，ul，1.2當(dāng)量)和碳酸鉀(22mg，3當(dāng)量)。室溫攪拌該反應(yīng)混合物過夜。加入水，將物質(zhì)萃取到乙酸乙酯中。乙酸乙酯層用水、飽和碳酸鈉、飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物用快速色譜純化，產(chǎn)生3-[[1-[7-氯-3-(3-甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](4-甲基苯甲?；?氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
步驟7N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3-甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺.
室溫下，在3-[[1-[7-氯-3-(3-甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](4-甲基苯甲?；?氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯的溶液中，加入20％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時。減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，產(chǎn)生N-(3-氨基丙基)-N[1-[7-氯-3-(3-甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺(9mg)，其為TFA鹽。
實施例3代表性的喹唑酮化合物本發(fā)明代表性的喹唑酮化合物化合物示于表1。表1中，MH+指用質(zhì)譜觀察到的分子離子。
表1代表性的喹唑酮化合物.









用實施例4所述的方法，顯示上述化合物KSP抑制活性的IC50小于約50μM。某些化合物的IC50小于約1μM，其它某些化合物的IC50小于約100nM。
實施例4測定KSP活性的試驗在該實施例中，描述了測定KSP活性的代表性體外試驗。
來自牛腦的純化的微管購自Cytoskeleton Inc.?？寺×巳薑SP(Eg5，KNSL1)的發(fā)動結(jié)構(gòu)域，純化到大于95％的純度。Biomol Green購自Affinity Research ProductsLtd。
將微管和KSP發(fā)動蛋白在試驗緩沖液(20mM三羥甲基氨基甲烷-HCI(Tris-HCl)，pH7.5，1mM MgCl2，10mM DTT和0.25mg/ml BSA)中稀釋至微管濃度為35ug/ml且KSP濃度為45nM。然后微管/KSP混合物在37℃預(yù)孵育10分鐘以促進KSP結(jié)合到微管。ATP也在相同的試驗緩沖液中稀釋到300uM。測試板(384孔板)的各孔含有1.25uL化合物的DMSO溶液或，或只含有1.25uLDMSO，和25uL ATP溶液。將25uL微管/KSP溶液加入ATP/化合物的混合物中，以開始反應(yīng)。測試板在室溫孵育1小時。在孵育結(jié)束時，向各孔中加入65uL Biomol Green。測試板孵育5-10分鐘，然后檢測在630nm的吸收。Biomol Green試劑是一種孔雀綠基染料，它檢測無機磷酸鹽的釋放。用Victor II讀數(shù)儀讀出顯現(xiàn)的顏色信號。采用用于Excel的XLFit或GraphPad Software Inc.的Prism數(shù)據(jù)分析軟件進行非線性回歸來計算各化合物實現(xiàn)50％抑制時(IC50)的濃度。
雖然示出并描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但應(yīng)理解可對其做各種變化而不脫離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、或前藥，其中X是O或S；R1選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜芳基，(7)取代或未取代的雜環(huán)基，(8)取代或未取代的烷基磺?；?，和(9)取代或未取代的芳基磺?；?；R2選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，和(4)取代或未取代的炔基；R3選自(1)CO2R10，(2)COR10，(3)CONR11R12，(4)S(O)mR13和(5)SO2NR14R15；或R2、R3和它們所連接的碳原子一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；在R4和R5一起形成5-12元雜環(huán)的條件下，R3是CONR11R12或R2、R3和它們所連接的碳原子一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；R4選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜芳基，(7)取代或未取代的雜環(huán)基，R5選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烷氧基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的雜芳基，(6)取代或未取代的雜環(huán)基，(7)COR17，(8)CO2R18，(9)CONR19R20，和(10)SO2R21；或R4、R5和它們連接的氮原子一起形成雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中，所述雜芳基環(huán)含有一個或兩個環(huán)雜原子，其中所述雜環(huán)含有一個或兩個環(huán)雜原子，并且其中，所述雜芳基環(huán)或所述雜環(huán)任選地被以下基團取代鹵素、烷基、羥基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳基烷基、雜環(huán)、氨基羰基、羰基氨基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、碳環(huán)、或雜芳基烷基；在R4、R5和它們所連接的氮原子一起形成5元雜環(huán)的條件下，該雜環(huán)不是2，4-二氧代-3-唑烷基環(huán)、2，5-二氧代-1-咪唑烷基環(huán)或2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基環(huán)；R6、R7、R8和R9各自獨立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)硝基，(5)氨基，(6)氰基，(7)烷氧基，(8)烷硫基，(9)亞甲二氧基，(10)鹵代烷氧基，(11)CO2R10，(12)COR10，(13)OR10，(14)CONR11R12，(15)取代或未取代的烷基，(16)取代或未取代的芳基，(17)取代或未取代的雜芳基，(18)取代或未取代的烷基氨基，(19)取代或未取代的二烷基氨基，(20)取代或未取代的烷基磺?；?21)取代或未取代的芳基磺?；?，(22)取代或未取代的烷基羧基，(23)取代或未取代的酰胺基，(24)取代或未取代的羧基氨基，(25)取代或未取代的氨基羧基，(26)取代或未取代的氨基羰基，和(27)取代或未取代的烷基亞磺酰氨基；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R20和R21各自獨立選自(1)氫，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的雜芳基，(7)取代或未取代的雜環(huán)基，R11和R12、R14和R15或R19和R20一起形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；和m＝0、1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述取代的烷基包括芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基，或亞磺酰氨基烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X是O。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是取代或未取代的芳基烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，R1是芐基。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，R1是取代的芐基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，R1是鹵素取代的芐基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是3-氯芐基。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是3-氟芐基。
10.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是3-甲氧基芐基。
11.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是3-三氟甲基芐基。
12.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是3-三氟甲氧基芐基。
13.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，R1是3，5-二甲基芐基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是2-萘基甲基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是氫，且R3是CO2R10。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，R10是烷基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是氫，且R3是CONR11R12。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，R11和R12是烷基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，R11和R12是甲基。
20.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是氨基取代的烷基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，R4是3-氨基丙基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R5是氫、烷基、芳基或COR17。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其特征在于，R5是COR17。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其特征在于，R17是芳基、芳基烷基、烷基取代的芳基或鹵素取代的芳基。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，所述芳基是苯基。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6、R8和R9是氫。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R7是鹵素。
29.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基){(4-溴苯甲酰基)[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}乙酸乙酯；[(3-氨基丙基)(4-甲基苯甲?；?氨基](3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)乙酸乙酯；(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)[[3-(二甲基氨基)丙基](4-甲基苯甲?；?氨基]乙酸異丙酯；[(3-氨基丙基)(4-溴苯甲酰基)氨基](3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)乙酸異丙酯；[(3-氨基丙基)(4-甲基苯甲?；?氨基](3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)乙酸異丙酯；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-4-溴苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]-4-溴苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]-4-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-4-溴苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]-4-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-溴苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3-氯芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3-氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3-甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-二甲基氨基]-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-{7-氯-4-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)芐基]-3，4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(4-氯芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3-甲氧基芐基)-4-氧代-3，4--二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(2-萘基甲基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-{7-氯-4-氧代-3-[3-(三氟甲基)芐基]-3，4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-{7-氯-4-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)芐基]-3，4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3-羥基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3，5-二甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[3-(1，1′-聯(lián)苯-3-基甲基)-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3-氰基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3-硝基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3，4-二氯芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-[乙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{1-[7-氯-3-(3，5-二甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-[乙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{1-[7-氯-3-(3，5-二甲基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-[乙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{1-[7-氯-3-(3-甲氧基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-[乙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-3-(3，5-二氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-{7-氯-3-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-{7-氯-3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[1-[7-氯-4-氧代-3-(喹啉-2-基甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基苯甲酰胺。
30.一種組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物的量當(dāng)給予人或動物對象時可有效抑制所述對象中的KSP活性。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，還包含至少一種其它的用于治療癌癥的藥劑。
32.如權(quán)利要求31所述的組合物，其特征在于，所述至少一種其它的用于治療癌癥的藥劑選自依立替康、托泊替康、2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、格列衛(wèi)、賀賽汀、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、碳鉑、順鉑、紫杉烷、特雜塞他濱、環(huán)磷酰胺、長春堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類抗生素、利妥昔單抗，和曲妥單抗。
33.一種通過調(diào)節(jié)KSP蛋白活性來治療病癥的方法，包括給予需要該治療的人或動物對象有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述化合物在細胞增殖試驗中的IC50值小于約50μM。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述病癥是癌癥。
36.一種抑制人或動物對象的KSP活性的方法，包括給予所述人或動物對象包含如權(quán)利要求1所述化合物的組合物，其中所述化合物的量可有效抑制所述人或動物對象的KSP活性。
37.一種治療人或動物對象的癌癥的方法，包括給予所述人或動物對象包含如權(quán)利要求1所述化合物的組合物，其中所述化合物的量可有效抑制所述人或動物對象的KSP活性。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，還包括給予所述人或動物對象至少一種其它的用于治療癌癥的藥劑。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述至少一種其它的用于治療癌癥的藥劑選自依立替康、托泊替康、2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、格列衛(wèi)、賀賽汀、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、碳鉑、順鉑、紫杉烷、特雜塞他濱、環(huán)磷酰胺、長春堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類抗生素、利妥昔單抗，和曲妥單抗。
40.如權(quán)利要求1所述的化合物用于治療癌癥的用途。
41.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
喹唑酮化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其前藥，含有藥學(xué)上可接受的載體和一種或多種喹唑酮衍生物的組合物，單用或與至少一種其它治療性藥劑聯(lián)用。單用喹唑酮化合物或與至少一種其它治療性藥劑聯(lián)用作為KSP抑制劑以預(yù)防或治療增殖性疾病的方法。
文檔編號A61K31/517GK1886384SQ200480034810
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月25日
發(fā)明者王為波, L·M·拉格尼頓, R·N·康斯坦丁, M·C·德賽 申請人:希龍公司