本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物凡德他尼組合物膠囊。

背景技術(shù)：

凡德他尼（Vandetanib）是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類(lèi)化合物，被稱(chēng)“二代易瑞沙”，不僅作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR、VEGFR 和RET 酪氨酸激酶，還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個(gè)批準(zhǔn)的髓樣甲狀腺癌（medullary thyroid cancer）治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或r移的有癥狀或進(jìn)展的髓樣甲狀腺癌。

Vandetanib化學(xué)名稱(chēng)為：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式為C₂₂H₂₄BrFN₄O₂，分子量為475.36?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道，藥物的多晶形已經(jīng)成為藥物研究過(guò)程和藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測(cè)過(guò)程中必不可少的重要組成部分。對(duì)藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進(jìn)臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。

目前，關(guān)于凡德他尼的晶型研究已經(jīng)公開(kāi)了的專(zhuān)利如下：

專(zhuān)利CN200680036335.2（一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉）公開(kāi)了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制備方法、包含一水合凡德他尼作為活性成分的藥物組合物、一水合凡德他尼用于制造在溫血?jiǎng)游?如人類(lèi))體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物的用途、一水合凡德他尼在治療溫血?jiǎng)游?如人類(lèi))體內(nèi)與血管生成和/或提高的血管滲透性相關(guān)的病狀(如癌癥)的方法中的用途。其說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了凡德他尼的無(wú)水形式和一水合物形式，其中無(wú)水形式的10個(gè)最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10個(gè)最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。

專(zhuān)利CN200680036468.X（化學(xué)方法）公開(kāi)了制備某些喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽的化學(xué)方法及制備某些用于制備喹唑啉衍生物的中間體的方法，和使用所述中間體來(lái)制備喹唑啉衍生物的方法。特別是用于制備化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化學(xué)方法和中間體。其說(shuō)明書(shū)實(shí)施例19公開(kāi)了由該發(fā)明方法合成的無(wú)水凡德他尼的十個(gè)最凸出的X射線粉末衍射峰，其2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。

本發(fā)明人從凡德他尼固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了一種新的凡德他尼晶體化合物，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該新晶體結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的吸濕性，提高了水溶性，雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好。利用該晶體化合物制成的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗腫瘤藥物凡德他尼組合物膠囊。

為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物凡德他尼組合物膠囊，所述的組合物由凡德他尼、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠制成；所述的凡德他尼為晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述的凡德他尼組合物膠囊由100-200重量份的凡德他尼、80-100重量份的微晶纖維素、8-12重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2-4重量份的微粉硅膠制成。

作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述的凡德他尼組合物膠囊由150重量份的凡德他尼、90重量份的微晶纖維素、9重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3重量份的微粉硅膠制成。

作為優(yōu)選，所述的抗腫瘤藥物凡德他尼組合物膠囊的制備方法包括以下步驟：

（1）原料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將凡德他尼過(guò)80目篩，備用；

（2）將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠分別過(guò)60目篩，備用；

（3）稱(chēng)量：根據(jù)處方進(jìn)行稱(chēng)量原輔料；

（4）預(yù)混：將處方量的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合30分鐘；

（5）總混：將處方量的凡德他尼及2/3處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合10分鐘；然后加入預(yù)混好的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率150r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合20分鐘；

（6）全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝；

（7）包裝。

作為優(yōu)選，本發(fā)明抗腫瘤藥物凡德他尼組合物膠囊中的凡德他尼晶體的制備方法包括以下步驟：

取凡德他尼粗品，用乙酸乙酯與石油醚的混合溶液加熱溶解后，攪拌1-3小時(shí)，降溫至-10℃放置析晶，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，真空干燥即得。

本發(fā)明中，所述的凡德他尼粗品為待進(jìn)一步純化的凡德他尼固體混合物。凡德他尼粗品可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到或其他方法制得。

本發(fā)明的凡德他尼晶體的制備方法中，其中所述混合溶液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為3.5-5∶1；凡德他尼粗品與混合溶液的質(zhì)量體積比為1g：15-25ml。

作為優(yōu)選，所述乙酸乙酯與石油醚的體積比為4∶1；凡德他尼粗品與混合溶液的質(zhì)量體積比為1g：20ml。所述混合溶液加熱溫度為40-60℃。所述放置析晶時(shí)間為6-10小時(shí)。真空干燥溫度為35-45℃。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

（1）本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼晶體，該晶體能顯著提高凡德他尼在水中的溶解度，且流動(dòng)性好，不易吸濕。

（2）本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體具有生物利用度高、藥效顯著、穩(wěn)定性高、收率高，純度高等優(yōu)點(diǎn)，有助于藥物給藥途徑的選擇設(shè)計(jì)以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

（3）本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物的制備方法操作簡(jiǎn)便，是一種經(jīng)濟(jì)可行、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的方法。

（4）本發(fā)明所提供的含有該凡德他尼晶體的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的凡德他尼晶體的X-射線粉末衍射圖譜；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的凡德他尼晶體化合物的熱分析圖譜。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例1：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用50℃的1000ml乙酸乙酯與石油醚（體積比4∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌2小時(shí)，降溫至-10℃放置析晶8小時(shí)，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，40℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物47.63g，收率95.26%，純度99.9%。

所制得的凡德他尼晶體化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在13.1°、15.4°、17.5°、19.2°、31.2°、31.6°、33.8°、35.4°、39.2°、41.3°、44.7°、46.2°、49.1°處顯示有特征衍射峰，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到如圖1所示的X射線粉末衍射圖譜，高效液相色譜測(cè)定其純度為99.9%。與現(xiàn)有技術(shù)各晶型的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)行仔細(xì)對(duì)比，明顯發(fā)現(xiàn)本發(fā)明實(shí)施例制備的凡德他尼晶體化合物不同于現(xiàn)有技術(shù)。

采用卡式水分測(cè)定儀測(cè)定，本發(fā)明實(shí)施例制備的凡德他尼晶體化合物的水含量為0.37%，故本發(fā)明的晶體化合物不含結(jié)晶水。

將所制得的凡德他尼晶體化合物采用美國(guó)Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖如圖2所示。

實(shí)施例2：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用40℃的1250ml乙酸乙酯與石油醚（體積比4∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌1小時(shí)，降溫至-10℃放置析晶10小時(shí)，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，45℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物47.49g，收率94.98%，純度99.9%。

所制得的凡德他尼晶體化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似；采用美國(guó)Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖與實(shí)施例1相似。

實(shí)施例3：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用60℃的750ml乙酸乙酯與石油醚（體積比5∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌3小時(shí)，降溫至-10℃放置析晶9小時(shí)，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，35℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物47.23g，收率94.46%，純度99.9%。

所制得的凡德他尼晶體化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似；采用美國(guó)Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖與實(shí)施例1相似。

實(shí)施例4：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用55℃的900ml乙酸乙酯與石油醚（體積比3.5∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌2.5小時(shí)，降溫至-10℃放置析晶7小時(shí)，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，35℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物46.97g，收率93.94%，純度99.83%。

所制得的凡德他尼晶體化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似；采用美國(guó)Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖與實(shí)施例1相似。

實(shí)施例5：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用45℃的1100ml乙酸乙酯與石油醚（體積比4.5∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌1.5小時(shí)，降溫至-10℃放置析晶6小時(shí)，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，45℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物47.18g，收率94.36%，純度99.77%。

所制得的凡德他尼晶體化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似；采用美國(guó)Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖與實(shí)施例1相似。

制劑實(shí)施例1：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計(jì)，處方組成如下：凡德他尼100份、微晶纖維素80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8份、微粉硅膠2份。

所用的凡德他尼為實(shí)施例1所制備的凡德他尼晶體。

制備方法：

1）原料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將凡德他尼過(guò)80目篩，備用；

2）將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微粉硅膠分別過(guò)60目篩，備用；

3）稱(chēng)量：根據(jù)處方進(jìn)行稱(chēng)量原輔料；

4）預(yù)混：將處方量的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合30分鐘；

5）總混：將處方量的凡德他尼及2/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合10分鐘；然后加入預(yù)混好的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率150r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合20分鐘；

6）全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝；

7）包裝。

制劑實(shí)施例2：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計(jì)，處方組成如下：凡德他尼100份、微晶纖維素90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠2份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的凡德他尼為實(shí)施例2所制備的凡德他尼晶體。

制劑實(shí)施例3：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計(jì)，處方組成如下：凡德他尼150份、微晶纖維素90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉9份、微粉硅膠3份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的凡德他尼為實(shí)施例3所制備的凡德他尼晶體。

制劑實(shí)施例4：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計(jì)，處方組成如下：凡德他尼200份、微晶纖維素80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠2份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的凡德他尼為實(shí)施例4所制備的凡德他尼晶體。

制劑實(shí)施例5：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計(jì)，處方組成如下：凡德他尼200份、微晶纖維素100份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠4份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的凡德他尼為實(shí)施例5所制備的凡德他尼晶體。

下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明：

試驗(yàn)品1：本發(fā)明實(shí)施例1所制備的凡德他尼晶體化合物；

試驗(yàn)品2：本發(fā)明實(shí)施例4所制備的凡德他尼晶體化合物；

對(duì)照品1：按照專(zhuān)利CN200680036335.2的實(shí)施例1制備的一水合凡德他尼；

對(duì)照品2：按照專(zhuān)利CN200680036468.X的實(shí)施例1制備無(wú)水凡德他尼；

對(duì)照品3：市售凡德他尼原料藥。

實(shí)驗(yàn)例1：流動(dòng)性試驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)例通過(guò)測(cè)定樣品的休止角來(lái)評(píng)價(jià)樣品的流動(dòng)性，具體方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓椎體，量取圓錐體高度H和半徑R，按tanα=H/R計(jì)算休止角α，結(jié)果見(jiàn)表1，休止角越大，流動(dòng)性越差。

表1流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果

從表1可知，與現(xiàn)有技術(shù)中的凡德他尼相比，本發(fā)明實(shí)施例所制備的凡德他尼晶體化合物流動(dòng)性顯著提高，有利于制劑的制備，溶出度、生物利用度的提高。

實(shí)驗(yàn)例2：溶解性試驗(yàn)

在帶有恒溫夾套的小容量瓶中加入適量的蒸餾水，在25℃下加入凡德他尼至不再溶解為止，啟動(dòng)電磁攪拌器，恒溫下持續(xù)攪拌，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中體系始終處于兩相共存的狀態(tài)，70分鐘后體系的液相中凡德他尼的濃度即為該溫度下的溶解度。在2小時(shí)后進(jìn)行取樣分析，取相鄰兩次結(jié)果相近的平均值作為實(shí)驗(yàn)測(cè)定值，取樣前，為了使固液充分分離，停止攪拌后，未溶的凡德他尼沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的濾頭過(guò)濾，從濾液中取樣品，通過(guò)HPLC測(cè)出凡德他尼的含量（濃度（mg/ml））。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2室溫下本發(fā)明實(shí)施例制備的凡德他尼新晶體化合物與現(xiàn)有技術(shù)晶型的水溶性對(duì)比

從表2可以看出，本發(fā)明實(shí)施例制備的凡德他尼新晶體化合物的水溶性與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高。

實(shí)驗(yàn)例3：引濕性試驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)例考察了本發(fā)明實(shí)施例制備的凡德他尼晶體化合物的引濕性，按照中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅪⅩJ藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行，設(shè)定人工氣候箱的溫度為25℃，相對(duì)濕度為95% ，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3引濕性試驗(yàn)結(jié)果

從表3可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼晶體化合物相比，本發(fā)明實(shí)施例制備的凡德他尼晶體化合物為非吸濕性的，其在高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼。

實(shí)驗(yàn)例4：影響因素試驗(yàn)

將試驗(yàn)品和對(duì)照品模擬上市包裝，在高溫60℃、光照4500Lx、高濕（RH90%±5%）條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，與0天樣品比較，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4影響因素試驗(yàn)結(jié)果

藥品質(zhì)量的高低直接關(guān)系到千百萬(wàn)勞動(dòng)人民身體的健康，也關(guān)系到我國(guó)經(jīng)濟(jì)建設(shè)的成效、國(guó)防的鞏固和民族的興旺發(fā)達(dá)；它已遠(yuǎn)不是醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)本身范圍的事，而是整個(gè)民族、世界的大事。本領(lǐng)域技術(shù)人員均清楚知曉，在制藥技術(shù)發(fā)達(dá)的當(dāng)代，藥品安全標(biāo)準(zhǔn)被不斷提升，所制備的藥品的純度也越來(lái)越高，有效地降低雜質(zhì)含量，哪怕是零點(diǎn)幾個(gè)百分點(diǎn)，也可以有效地降低不良反應(yīng)的發(fā)生，因此雜質(zhì)含量對(duì)藥品質(zhì)量和人民用藥安全至關(guān)重要。藥品從生產(chǎn)到流通過(guò)程中需要貯存和運(yùn)輸才能治病救人，因此，貯存和運(yùn)輸過(guò)程中藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，穩(wěn)定性是決定藥品質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，在藥品貯存和運(yùn)輸過(guò)程中，穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)變化大直接影響人民用藥安全。

從上表可以看出，本發(fā)明實(shí)施例制得的凡德他尼晶體化合物的單雜、總雜等含量均很低，且穩(wěn)定性顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼，有效地提升了藥品安全性及存儲(chǔ)的穩(wěn)定性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。

對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例制備的凡德他尼晶體化合物也進(jìn)行了上述實(shí)驗(yàn)例1-4，其獲得的結(jié)果相似。

實(shí)驗(yàn)例5：制劑影響因素試驗(yàn)

制劑試驗(yàn)品1：本發(fā)明制劑實(shí)施例1所制備的凡德他尼膠囊。

制劑試驗(yàn)品2：本發(fā)明制劑實(shí)施例3所制備的凡德他尼膠囊。

將制劑試驗(yàn)品模擬上市包裝，在高溫60℃、光照4500Lx、高濕（RH90%±5%）條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，與0天樣品比較，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 制劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果

由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所制備的含有該凡德他尼晶體化合物的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

對(duì)本發(fā)明其它制劑實(shí)施例的凡德他尼膠囊也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。