一種三氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種三氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物的制備方法。該類化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、HRMS、單晶X衍射等方法表征并得以確認(rèn)。本發(fā)明方法是在有機(jī)溶劑中使用碘化鈉、苯甲酸作為添加劑，在500~600W Hg燈照射下，N?甲基?N?(2?(苯乙炔基)苯基)甲基丙烯酰胺與Togni三氟甲基試劑發(fā)生分子間環(huán)化反應(yīng)，反應(yīng)經(jīng)自由基過(guò)程，最終獲得三氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物。本發(fā)明方法反應(yīng)簡(jiǎn)便，便于分離提純；條件溫和，底物的適用范圍廣；原料簡(jiǎn)單易得，成本較低，可適用于較大規(guī)模的制備，具有非常好的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】
一種三氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 二氫喹啉酮類化合物是一類很重要的化合物，它具有多種生物活性，若將其環(huán)上 引入一些其他的基團(tuán)可產(chǎn)生不同的藥理活性，例如，阿立哌唑（Aripoprazole)是由日本 Otsuka公司和美國(guó)Bristol-Myers Squibb公司聯(lián)合開發(fā)的一個(gè)非典型抗精神病藥;西洛他 唑(Cilostazol)是最早在日本上市具有抗血小板活性的二氫喹啉酮類衍生物，用于防治心 血管疾病。另外，含氟化合物在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用，是一類重要的化合物，據(jù) 統(tǒng)計(jì)，目前20%的醫(yī)藥和40%的農(nóng)藥化學(xué)品中至少含有一個(gè)氟原子。將三氟甲基引入眾多化 合物中能夠修飾其生物活性，因此，含有三氟甲基的化合物在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域存在巨大的 應(yīng)用價(jià)值。例如，Rhone-poulene公司曾經(jīng)開發(fā)的用于水稻的殺蟲劑Fipronil(Reagent)和 同類的新型廣譜殺蟲殺螨劑Evaluation(Vaniliprole)等?，F(xiàn)有技術(shù)公開了其中一些典型 的實(shí)例帶有三氟甲基的二氫喹啉酮類化合物，包括：含有三氟甲基取代的苯并[j ]菲啶 (F.Gao, C. Yang, N. Ma, G.-L.Gao， D. Li, W. Xia，0r《. Zeii. 2016，從，600·);三 氣甲基化的phenalenone類化合物（Y. Zhao, L. Zhang, dsia/3 CAe?.2015，J?7,765.) 等。由于二氫喹啉酮類化合物具有廣普的生物活性和潛在應(yīng)用，化學(xué)家不斷努力開發(fā)基于 二氫喹啉酮骨架的新型結(jié)構(gòu)及其全新的合成方法。
[0003] 串聯(lián)反應(yīng)是一種高效、綠色的合成策略，為了獲得具有潛在生物活性的各種類天 然骨架化合物，通過(guò)串聯(lián)反應(yīng)"一鍋法"的合成方法是目前的研究熱點(diǎn)?；诖?，本發(fā)明在紫 外光照射下產(chǎn)生自由基，利用自由基加成，再串聯(lián)分子內(nèi)自由基環(huán)化反應(yīng)，提供一種合成三 氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物的新技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的在于提供一種反應(yīng)簡(jiǎn)便，條件溫和，成本較低的三氟甲基取代的二氫 喹啉酮類化合物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供的三氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物的制備方法，是在紫外光作用 下碳鹵鍵斷裂形成三氟甲基自由基的基礎(chǔ)上，再進(jìn)行分子間的自由基加成反應(yīng)，隨后再串 聯(lián)分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)，最終合成三氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物。
[0006] 具體而言，本發(fā)明方法是在有機(jī)溶劑（1，2_二氯乙烷）中，以碘化鈉、苯甲酸作為添 加劑，在500~600W Hg燈照射下，# -甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺與Togni三 氟甲基試劑發(fā)生分子間環(huán)化反應(yīng)，反應(yīng)經(jīng)自由基過(guò)程最終制得三氟甲基取代的二氫喹啉酮 類化合物，其反應(yīng)式為：
其中，R1為H、供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)；其中，供電子基團(tuán)是烷基、烷氧基;吸電子基 團(tuán)是氯、溴、氟、三氟甲基、氰基等。
[0007] R2為苯基、含有供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)的芳香取代基、芳香性雜環(huán)以及烷基;其 中，含有供電子基團(tuán)的芳香取代基是對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基;含有吸電子基團(tuán)的芳香取 代基是對(duì)氯苯基、對(duì)氟苯基或?qū)σ阴Ｑ趸交?芳香性雜環(huán)是噻吩環(huán);烷基為環(huán)丙基、正 丁基、叔丁基等。
[0008] 本發(fā)明方法的具體步驟如下： (1) 在石英反應(yīng)管中加入反應(yīng)底物甲基-(2-(苯乙炔基）苯基）甲基丙烯酰胺、 Togni三氟甲基試劑以及碘化鈉、苯甲酸，隨后將反應(yīng)試管抽換氮?dú)?，加入有機(jī)溶劑，在500~ 600W Hg等照射下反應(yīng)10~15小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)； (2) 反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的三氟甲基取代的二氫喹啉酮 類化合物。
[0009] 上述反應(yīng)產(chǎn)率在65-95%。
[0010] 該類化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)咕NMR、13C NMR、HRMS、單晶X衍射等方法表征并得以確認(rèn)。
[0011] 本發(fā)明中，步驟(1)中，反應(yīng)體系所使用的有機(jī)溶劑為1，2-二氯乙烷； 本發(fā)明中，基于甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺為1.0當(dāng)量，Togni三氟 甲基試劑的用量為1.0~2.0當(dāng)量。
[0012] 本發(fā)明中，基于甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺為1.0當(dāng)量，反應(yīng) 體系中所使用的碘化鈉為〇. 8~1.5當(dāng)量。
[0013]本發(fā)明中，基于基于甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺為1.0當(dāng)量， 反應(yīng)體系中所使用的苯甲酸用量為0.8~1.2當(dāng)量。
[0014] 本發(fā)明中，反應(yīng)體系在500~600W Hg燈照射下進(jìn)行;反應(yīng)時(shí)間為10~15小時(shí)。
[0015] 本發(fā)明方法反應(yīng)簡(jiǎn)便，副反應(yīng)少，便于分離提純;條件溫和，底物的適用范圍廣;原 料簡(jiǎn)單易得，成本較低，具有非常好的應(yīng)用前景。
在石英反應(yīng)管中加入反應(yīng)底物甲基-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺、Togni
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例1 三氟甲基試劑以及碘化鈉、苯甲酸，隨后將反應(yīng)試管抽換氮?dú)?，加入有機(jī)溶劑，在600W Hg等 照射下反應(yīng)12小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的三氟甲 基化、碘化的二氫喹啉酮類化合物la。
[0017] 咕 MMR (400 MHz, CDC13): 1.07 (s， 3H), 1.95-2.03 (m， 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.03 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, /= 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.87 (d, /= 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ21·3, 30.9，41.0 (q, /= 27.3), 48.2，101.2，114.2，123.0， 127.2, 127.6, 127.7, 128.0, 128.2, 128.3, 130.0, 130.3, 132.3, 138.0, 139.1, 146.4，169.8; 19F NMR(376 MHz, CDCh) δ -59.7 (t, /= 10.1 Hz); HRMS calcd for C20H17F3INO (M++Na): 494.0199， found: 494.0156。
[0018] 實(shí)施例2
在石英反應(yīng)管中加入反應(yīng)底物甲基-(4-氟-2-(苯乙炔基））苯基甲基丙烯酰胺、 Togni三氟甲基試劑以及碘化鈉、苯甲酸，隨后將反應(yīng)試管抽換氮?dú)猓尤胗袡C(jī)溶劑，在600W Hg等照射下反應(yīng)12小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的三 氟甲基化、碘化的二氫喹啉酮類化合物lb。
[0019] 咕 MMR (400 MHz, CDCI3): 1.06 (s， 3H), 1.95-2.02 (m， 1H), 2.16-2.22 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 6.99 (dd, /1 = 8.9 Hz, /2 = 4.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.61 (dd, /1 = 8.9 Hz, /2 = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCh) δ21·3, 31.2，41.0 (q, /= 27.3)，48.1，102.3，115.6 (d, Vcf = 8.0 Hz), 116.5 (d, 2/cf = 22.8 Hz), 119.3 (d, 2/cf = 24.4 Hz), 124.3, 127.1, 127.4, 128.1， 128.3， 131.7， 134.3， 138.2， 146.1， 157.0， 159.5， 169.5; 19F 匪R(376 MHz, CDCb) δ -59.7 (t, /= 10.4 Hz), -118.7 (td, /1 = 8.3 Hz, /2 = 4.9 Hz); HRMS calcd for C20H16F4INO (M++H): 490.0285， found: 490.0281。
[0020] 實(shí)施例3
在石英反應(yīng)管中加入反應(yīng)底物N-甲基-N-(4-甲基-2-(苯乙炔基））苯基甲基丙烯酰胺、 Togni三氟甲基試劑以及碘化鈉、苯甲酸，隨后將反應(yīng)試管抽換氮?dú)猓尤胗袡C(jī)溶劑，在600W Hg等照射下反應(yīng)12小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的三 氟甲基化、碘化的二氫喹啉酮類化合物1 c。
[0021]咕 MMR (400 MHz, CDC13): 1.05 (s， 3H), 1.91-2.03 (m， 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 6.92 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.34 (m, 6H), 7.68 (s, 1H); 13C 匪R (100 MHz, CDC13) δ 20.7，21.3，30.9，41.0 (q, / = 27.1), 48.1, 100.9, 114.1, 124.4, 127.2, 127.6, 127.7, 128.0, 128.1, 128.3, 130.0， 130.4， 132.6， 132.7， 135.6， 139.3， 146.5， 169.7;19F NMR(376 MHz, CDCh) δ -59.7 (t, /= 10.5 Hz); HRMS calcd forC2iHi9F3IN0 (M++H): 486.0536, found: 486.0534。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種三氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物的制備方法，其特征在于是在有機(jī)溶劑中 以碘化鈉、苯甲酸作為添加劑，在500~600W Hg燈照射下，# -甲基-(2-(苯乙炔基)苯基） 甲基丙烯酰胺與Togni三氟甲基試劑發(fā)生分子間環(huán)化反應(yīng)，反應(yīng)經(jīng)自由基過(guò)程最終制得三 氟甲基取代的二氫喹啉酮類化合物，其反應(yīng)式為：其中，R1為H、供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)；其中，供電子基團(tuán)是烷基或烷氧基;吸電子基 團(tuán)是氯、溴、氟、三氟甲基或氰基； R2為苯基、含有供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)的芳香取代基、芳香性雜環(huán)以及烷基;其中，含 有供電子基團(tuán)的芳香取代基是對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基;含有吸電子基團(tuán)的芳香取代基 是對(duì)氯苯基、對(duì)氟苯基或?qū)σ阴Ｑ趸交?芳香性雜環(huán)是噻吩;烷基為環(huán)丙基、正丁基、叔 丁基等。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于具體步驟如下： (1) 在石英反應(yīng)管中加入反應(yīng)底物甲基_(2_(苯乙炔基）苯基）甲基丙烯酰胺、 Togni三氟甲基試劑以及碘化鈉、苯甲酸，隨后將反應(yīng)試管抽換氮?dú)?，加入有機(jī)溶劑，在500~ 600W Hg等照射下反應(yīng)10~15小時(shí)，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)； (2) 反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液濃縮并柱層析分離，得到相應(yīng)的三氟甲基取代的二氫喹啉酮 類化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為1，2_二氯乙烷；以甲 基-#-(2-(苯乙炔基)苯基）甲基丙烯酰胺為1.0當(dāng)量計(jì)，Togni三氟甲基試劑的用量為1.0~ 2.0當(dāng)量，碘化鈉用量為0.8~1.5當(dāng)量，苯甲酸用量為0.8~1.2當(dāng)量。
【文檔編號(hào)】C07D215/227GK106045906SQ201610360398
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年5月28日
【發(fā)明人】安媛媛, 吳劼
【申請(qǐng)人】復(fù)旦大學(xué)