一種喹唑啉類化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及到一種喹唑啉類化合物的合成方法，具體指代(E)?N?[4?[4?[(3?氟芐氧基)?3?氯苯基]氨基]?7?乙氧基?喹唑啉?6?基]?3?(吡咯烷?2?基)丙烯酰胺的制備方法，該方法以2?氨基?4?氟苯甲酸為原料經(jīng)過(guò)一系列縮合、硝化、還原等步驟合成重要中間體4?氯?7?乙氧基?6?硝基喹唑啉；該化合物再與4?(3?氟芐氧基)?3?氯苯胺縮合反應(yīng)生成N?[4?(3?氟芐氧基)?3?氯苯基]?7?乙氧基?6硝基喹唑啉?4?胺；以上化合物經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)及縮合反應(yīng)并脫除保護(hù)生成最終產(chǎn)物(E)?N?[4?[4?[(3?氟芐氧基)?3?氯苯基]氨基]?7?乙氧基?喹唑啉?6?基]?3?(吡咯烷?2?基)丙烯酰胺。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，原料易得且成本低，產(chǎn)率高，反應(yīng)條件較為寬松，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種喹唑啉類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及到一種喹唑啉類化合物，即(E)-N-[4-[4-[ (3-氟芐氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙 烯酰胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著生活節(jié)奏的加快及環(huán)境污染的日趨嚴(yán)重，癌癥已經(jīng)成為影響人類健康的最大 殺手之一，在全球，尤其是在發(fā)展中國(guó)家癌癥的發(fā)病率仍在持續(xù)快速的增長(zhǎng)。目前，乳腺癌 及肺癌是最頻發(fā)的癌癥，2011年最新的全球腫瘤統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，在全球，2008年約有1億 2700萬(wàn)癌癥患者，其中760萬(wàn)人死亡。在所有新發(fā)的女性患者中，乳腺癌比例高達(dá)23% (138 萬(wàn)人），死亡率達(dá)14%(458400人），肺癌比例高居第四位，死亡率居第二位。在所有新發(fā)男性 患者中，肺癌比例高達(dá)17%。死亡人數(shù)占所有男性死亡人數(shù)的23%。而在我國(guó)肺癌已經(jīng)成為 我國(guó)城市人口惡性腫瘤死亡原因的第一位。
[0003] 肺癌類型中，非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)占了所有肺癌 類型的80 %左右，它包括鱗狀細(xì)胞肺癌，肺腺癌，大細(xì)胞肺癌等幾種類型，與小細(xì)胞肺癌相 比其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚，正因如此，大約75%的患者發(fā)現(xiàn)并確診時(shí)已 屬晚期。盡管手術(shù)、化療、放療等綜合治療有所進(jìn)步，但總體治療效果并不理想，5年生存率 較低。而隨著人們對(duì)腫瘤遺傳學(xué)、基因組學(xué)和生物化學(xué)等方面的日益了解，腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn) 現(xiàn)在已經(jīng)穩(wěn)定的向基于腫瘤發(fā)生機(jī)制與分子靶點(diǎn)的現(xiàn)代藥物轉(zhuǎn)移□。和前者相比，后者具 有毒副作用小，選擇性高，安全性大等優(yōu)點(diǎn)。其中，尤其是以驅(qū)動(dòng)性突變上皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)為革E位的藥物研發(fā)最受人們關(guān)注。EGFR是一 種受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，是c-erbBl原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物， EGFR及HER2(human EGF receptor 2)，HER3和HER4共同構(gòu)成了EGFR超家族，它們都定位于 細(xì)胞膜上，并廣泛分布于血管組織和哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞膜上。其所有成員都具有直接或 間接通過(guò)磷酸化作用于酪氨酸殘基調(diào)控自身或下游信號(hào)分子的特點(diǎn)，并在調(diào)控細(xì)胞增殖， 生存和轉(zhuǎn)移等活動(dòng)中發(fā)揮著極其重要的作用[]。因 EGFR，HER2過(guò)表達(dá)和/或突變而引起的信 號(hào)傳遞系統(tǒng)異常，是許多腫瘤惡變的共同特征。同時(shí)具有EGFR或HER2變化的癌癥患者一般 有著更加嚴(yán)重的病情和不良的預(yù)后。
[0004]目前以EGFR為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物分兩類，一類是EGFR的克隆抗體，如西妥昔單抗 及帕尼單抗等，他們與EGF等配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于EGFR胞外區(qū)，從而阻止EGFR與配體的正常結(jié) 合，抑制EGFR的活化。第二類為小分子抑制劑，其與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶催 化結(jié)構(gòu)域，干擾ATP與受體結(jié)合，抑制激酶的催化活性，從而使其無(wú)法進(jìn)行自磷酸化，達(dá)到抑 制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的目的。在過(guò)去的幾十年中，小分子抑制劑得以廣泛而快速的發(fā)展及應(yīng)用， 目前為止已經(jīng)發(fā)展出三代的靶標(biāo)藥物。第一代藥物如易瑞莎(Gefitinib，吉非替尼）、特羅 凱(Elotinib,厄羅替尼）、泰康達(dá)(Lapatinib,拉帕替尼），凱美納（Icotinib,埃克替尼）已 經(jīng)投放市場(chǎng)，用于對(duì)肺癌、乳腺癌等癌癥的治療，并表現(xiàn)出顯著的臨床效果。
[0005] 雖然以上的一些小分子抑制劑取得一定的臨床效果，但由于它們與靶標(biāo)的結(jié)合是 可逆的，使得它們對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)僅產(chǎn)生抑制效果，而無(wú)法有效滅殺癌細(xì)胞，例如，Iressa， Tarceva只對(duì)部分具有EGFR突變的、約20 %左右非小細(xì)胞肺癌患者有效，除了受EGFR分子狀 態(tài)所限制外，由于腫瘤細(xì)胞遺傳的多變性，如產(chǎn)生耐藥性突變或其它信號(hào)系統(tǒng)的變異，這些 藥物的長(zhǎng)期使用最終會(huì)導(dǎo)致腫瘤的耐藥，以致治療失敗，限制了它們?cè)谂R床上的應(yīng)用效果， 因此催生了 EGFR不可逆抑制劑的高速發(fā)展。
[0006] EGFR-TKIs單藥治療對(duì)NSCLC患者都有著毒性低，有效率高，疾病控制時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu) 點(diǎn)，但由于腫瘤的復(fù)雜性、可變性及異質(zhì)性，仍然存在很多急待解決的問(wèn)題。因此不斷致力 于各種不同類型的小分子抑制劑是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種毒性低，有效率高，疾病控制時(shí)間長(zhǎng)的 一種喹唑啉類化合物的合成方法。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種喹唑啉類化合物的合成方法，所述的喹唑啉類化合物 是指具有通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，
[0009]
[0010] 其特征是包括以下步驟：
[0011] 步驟(1)、將2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有機(jī)試劑及酸性添加劑的作用下經(jīng)過(guò)一系 列縮合、硝化、還原等步驟合成重要中間體一:4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉；
[0012] 所述的有機(jī)試劑獨(dú)立且任意的選自正已烷、甲酰胺、氯化亞砜、乙醇、石油醚、甲 苯、二甲基甲酰胺、異丙醇、乙腈、四氫呋喃中的一種或相溶的幾種，所述的酸性添加劑獨(dú)立 且任意地選自濃硫酸、發(fā)煙硝酸、鹽酸中的一種或相溶的幾種；
[0013]步驟(2)、將步驟（1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉與4-(3-氟芐 氧基)-3-氯苯胺在有機(jī)溶劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，隨后經(jīng)縮合反應(yīng)后所得產(chǎn)物在還原劑 的作用下發(fā)生還原反應(yīng)，生成一種新的化合物:N-[4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有機(jī)溶劑獨(dú)立且任意選自無(wú)水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二 甲亞砜、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種或相溶的幾種，所述的還原劑獨(dú)立且任意選 自活潑的金屬單質(zhì)如鈉、鎂、鋁、鐵中的一種；
[0014]步驟(3)、將N-B0C-脯氨醇原料在有機(jī)溶劑及無(wú)機(jī)試劑的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)、縮 合反應(yīng)及水解反應(yīng)，生成重要中間體二:N-B0C-丙烯酸，所述的有機(jī)溶劑獨(dú)立且任意地選自 正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亞砜、三乙胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、膦酰基乙 酸三乙酯中的一種或相溶的幾種，所述的無(wú)機(jī)試劑包括鹽酸、碳酸氫鈉、氯化鈉、無(wú)水硫酸 鎂、氫氧化鋰中的一種或相溶的幾種；
[0015]步驟⑷、將步驟⑵和（3)中所得的化合物N-[4-(3-氟節(jié)氧基)-3-氯苯基]-7-乙 氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-BOC-丙烯酸再次在有機(jī)試劑作用下，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)并脫除保 護(hù)生成最終產(chǎn)物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺，其中，所述有機(jī)試劑獨(dú)立且任意選自正已烷、二氯甲烷、草 酰氯、乙醇、二甲亞砜、三乙胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、三氟乙酸中的一種或相溶的幾 種。
[0016] 其中，所述步驟(1)、（2)和(4)中反應(yīng)體系為回流反應(yīng)體系。
[0017] 其中，所述步驟(3)需要在低溫及氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)。
[0018] 各步驟具體合成方法如下：
[0019] -、雷要中間體一 ：4-氯-7-乙氣某-6硝某喹唑啉的合成：
[0020] j
[0021] 朱少：
[0022] 將20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口燒瓶中，加入甲酰胺60ml，在 130-150°C下保溫反應(yīng)20h，冷卻至室溫25°C，抽濾，用50ml有機(jī)試劑淋洗，再用100ml石油醚 洗，干燥箱中干燥即得產(chǎn)品7_氟喹唑啉_4 (3-氫)-酮約16g (2);
[0023]第二步：
[0024] 將16g的7-氟喹唑啉-4(3-氫)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入濃硫酸100ml， 降溫到0°C，劇烈攪拌30min以上，滴加20ml發(fā)煙硝酸和20ml濃硫酸的混和物，加畢后在室溫 下攪拌1.5-4h，升溫到110°C再攪拌2h，反應(yīng)完畢，緩慢倒入3000ml冰水中，反應(yīng)體系變渾 池，如無(wú)渾池現(xiàn)象，再進(jìn)一步加入500ml的冰水，攪拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml無(wú)水 乙醇洗，干燥后即得產(chǎn)品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮約15.5g(3);
[0025] 第三步：
[0026]將5.3g金屬單質(zhì)及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金屬單質(zhì)完全溶解后， 加入15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加熱至回流后，反應(yīng)2.5-4h，冷卻至室溫，抽 濾得到濾餅，將濾餅用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得產(chǎn)品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮約 11.3g(4);
[0027] 第四步：
[0028] 將11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亞砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，攪拌下回流反應(yīng)3h，冷卻到室溫，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，再用甲苯200ml溶解，繼續(xù)濃縮，反復(fù)三次，干燥箱中干燥得重要中間體 一:4_氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉llg(5);
[0029] 二、重要中間體二:N-B0C丙烯酸的合成：
[0030]
[0031] 第五步：
[0032] 500ml四口燒瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮?dú)獗Ｗo(hù)），干冰/乙醇 (混合）降溫，滴加二甲亞砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，計(jì)時(shí)30min。滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，計(jì)時(shí)lh，TLC(薄層層析)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，所用流動(dòng)相為正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，計(jì)時(shí)30min;撤去干冰/乙醇?。粌?nèi)溫升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，將反應(yīng)混合液轉(zhuǎn)入2L燒杯，補(bǔ)加600ml二氯甲烷和200ml水，靜置分 層，下層用500ml 1N鹽酸，500ml飽和碳酸氫鈉溶液，500ml飽和食鹽水按順序洗滌2次;無(wú)水 硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)約 16.6g，直接用于下一步反應(yīng)；
[0033] 第六步：
[0034] 500ml四口燒瓶中依次加入四氫呋喃200ml和氫化鈉10.0g，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水浴降 溫，6°C下滴加21.5g膦?；宜崛阴?50ml四氫呋喃，計(jì)時(shí)lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氫呋喃，約1 h滴加完畢，計(jì)時(shí)1 h，撤冰水 浴，滴加飽和食鹽水l〇〇ml猝滅反應(yīng);將反應(yīng)液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml飽和食鹽水； 分層，有機(jī)層再用500ml 1N鹽酸和500ml飽和食鹽水洗滌;有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反應(yīng)；
[0035] 第七步：
[0036] 500ml四口燒瓶中依次加入上步化合物：（S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基） 吡咯烷-1-羧酸酯（10)25.0g、無(wú)水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28°C室溫?cái)嚢?5-20 小時(shí)，濃縮至干，向殘留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分層，有機(jī)層用水100ml萃取;合并水 層，冰水浴下用1N鹽酸調(diào)節(jié)成pHl .5左右強(qiáng)酸，繼續(xù)攪拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取； 有機(jī)層用300ml飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得重要中間體二:N-B0C丙烯 酸（11)約11.2g，直接用于下一步反應(yīng)，
[0037] 三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代芐氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)_3_( (S)-P比略烷基-2-基)丙稀酰胺的合成：
[0038]
[0039] 第八步：
[0040] 將12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入異丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-芐氧基）苯胺12.8g，加熱回流12-24h，降溫過(guò)濾，異丙醇洗，干燥箱 中干燥得產(chǎn)品N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)約13g;
[0041 ] 第九步：
[0042] 將13g的N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及無(wú)水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，鐵粉約12g加入到100ml的三口瓶中，先升溫到60°C反應(yīng)lh，然后升 溫至回流反應(yīng)4h，降溫到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，攪拌15min，過(guò)濾，分 液，水層再用500ml乙酸乙酯萃取，1L飽和食鹽水洗，飽和NaHC0 3溶液300ml洗，濃縮得到產(chǎn) 品N-( 4-( 3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺約12.5g(7);
[0043] 第十步：
[0044] 取4.7g的重要中間體二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降溫，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌20min后，自然升溫至室溫反應(yīng)lh，油浴50°C，反應(yīng)2h，加入化合 物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反應(yīng)13小時(shí)，撤油 浴，自然升溫至室溫，抽濾，濾液分別用水，5 %氫氧化鈉水溶液，1N的鹽酸洗滌，無(wú)水硫酸鎂 干燥，過(guò)濾濃縮，后即得產(chǎn)品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯（12);
[0045] 第^^一步：
[0046] 上步所得化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3_氯苯氨基)-7_乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 條件下 ，常溫?cái)嚢璺磻?yīng) 2 小時(shí)， TLC 跟蹤反應(yīng)， 原料點(diǎn) 消失后 ，濃縮 ，殘留物溶于 乙酸乙酯中，用飽和NaHC03洗滌，無(wú)水MgS〇4干燥，過(guò)濾濃縮得到最終產(chǎn)物:喹唑啉類化合物， 艮P(E)-N-[4-[4-[(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺。
[0047] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明涉及的一種喹唑啉類化合物的合成方法，操作簡(jiǎn)單， 原料易得且成本低，產(chǎn)率高，反應(yīng)條件較為寬松，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，并且毒性低，有效率 高，對(duì)疾病的控制時(shí)間長(zhǎng)。
【附圖說(shuō)明】
[0048] 圖1為本發(fā)明中化合物合成方法示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0049] -種喹唑啉類化合物的合成方法，所述的喹唑啉類化合物是指具有通式I所示結(jié) 構(gòu)的化合物，
[0050]
[0051 ]其特征是包括以下步驟：
[0052]步驟(1)、將2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有機(jī)試劑及酸性添加劑的作用下經(jīng)過(guò)一系 列縮合、硝化、還原等步驟合成重要中間體一:4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉；
[0053] 所述的有機(jī)試劑獨(dú)立且任意的選自正已烷、甲酰胺、氯化亞砜、乙醇、石油醚、甲 苯、二甲基甲酰胺、異丙醇、乙腈、四氫呋喃中的一種或相溶的幾種，所述的酸性添加劑獨(dú)立 且任意地選自濃硫酸、發(fā)煙硝酸、鹽酸中的一種或相溶的幾種；
[0054]步驟(2)、將步驟（1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉與4-(3-氟芐 氧基)-3-氯苯胺在有機(jī)溶劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，隨后經(jīng)縮合反應(yīng)后所得產(chǎn)物在還原劑 的作用下發(fā)生還原反應(yīng)，生成一種新的化合物:N-[4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有機(jī)溶劑獨(dú)立且任意選自無(wú)水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二 甲亞砜、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種或相溶的幾種，所述的還原劑獨(dú)立且任意選 自活潑的金屬單質(zhì)如鈉、鎂、鋁、鐵中的一種；
[0055]步驟(3)、將N-B0C-脯氨醇原料在有機(jī)溶劑及無(wú)機(jī)試劑的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)、縮 合反應(yīng)及水解反應(yīng)，生成重要中間體二:N-B0C-丙烯酸，所述的有機(jī)溶劑獨(dú)立且任意地選自 正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亞砜、三乙胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、膦酰基乙 酸三乙酯中的一種或相溶的幾種，所述的無(wú)機(jī)試劑包括鹽酸、碳酸氫鈉、氯化鈉、無(wú)水硫酸 鎂、氫氧化鋰中的一種或相溶的幾種；
[0056] 步驟(4)、將步驟(2)和(3)中所得的化合物N- [4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]-7-乙 氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-B0C-丙烯酸再次在有機(jī)試劑作用下，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)并脫除保 護(hù)生成最終產(chǎn)物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺，其中，所述有機(jī)試劑獨(dú)立且任意選自正已烷、二氯甲烷、草 酰氯、乙醇、二甲亞砜、三乙胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、三氟乙酸中的一種或相溶的幾 種。
[0057] 其中，所述步驟(1)、（2)和(4)中反應(yīng)體系為回流反應(yīng)體系。
[0058]其中，所述步驟(3)需要在低溫及氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)。
[0059]【具體實(shí)施方式】一：
[0060]各步驟具體合成方法如下：
[0061 ] 一、重要中間體4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
[0062]
[0063]第一步：
[0064] 將20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口燒瓶中，加入甲酰胺60ml，在 130-150°C下保溫反應(yīng)20h，冷卻至室溫25°C，抽濾，用50ml有機(jī)試劑如：乙醇、甲苯、異丙醇 等淋洗，再用l〇〇ml石油醚洗，干燥箱中干燥即得產(chǎn)品7-氟喹唑啉-4(3-氫)-酮約16g(2);質(zhì) 譜鑒定MS(m/z): 164 · 5，核磁結(jié)果為1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ 12 · 37(s，1H)，8 · 16(m，2H)， 7.37-7.73(m,2H)ppm；
[0065] 第二步：
[0066] 將16g的7-氟喹唑啉-4(3-氫)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入濃硫酸100ml， 降溫到0°C，劇烈攪拌30min以上，滴加20ml發(fā)煙硝酸和20ml濃硫酸的混和物，加畢后在室溫 下攪拌1.5-4h，升溫到110°C再攪拌2h，反應(yīng)完畢，緩慢倒入3000ml冰水中，反應(yīng)體系變渾 池，如無(wú)渾池現(xiàn)象，再進(jìn)一步加入500ml的冰水，攪拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml無(wú)水 乙醇洗，干燥后即得產(chǎn)品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮約15.5g(3);質(zhì)譜鑒定MS(m/z): 209.5,核磁鑒定結(jié)果為 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2.08-13.28(b，lH)，8.70-8.74(d，lH), 8.30(s,lH),7.75-7.78(d,lH)ppm；
[0067] 第三步：
[0068] 將5.3g金屬單質(zhì)及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金屬單質(zhì)完全溶解后， 加入15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加熱至回流后，反應(yīng)2.5-4h，冷卻至室溫，抽 濾得到濾餅，將濾餅用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得產(chǎn)品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮約11.3g(4);質(zhì)譜鑒定結(jié)果為MS(m/z):235;
[0069] 第四步：
[0070] 將11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亞砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，攪拌下回流反應(yīng)3h，冷卻到室溫，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，再用甲苯200ml溶解，繼續(xù)濃縮，反復(fù)三次，干燥箱中干燥得重要中間體 一 ：4_氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉llg(5);質(zhì)譜鑒定結(jié)果MS(m/z): 253，核磁鑒定結(jié)果為 1HNMR(400MHz,CDCl3)59.05(s,lH),8.6(s,lH),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
[0071] 二、重要中間體N-B0C丙烯酸的合成：
[0072]
[0073] 第五步：
[0074] 500ml四口燒瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮?dú)獗Ｗo(hù)），干冰/乙醇 (混合）降溫，滴加二甲亞砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，計(jì)時(shí)30min;滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，計(jì)時(shí)lh，TLC(薄層層析)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，所用流動(dòng)相為正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，計(jì)時(shí)30min;撤去干冰/乙醇??；內(nèi)溫升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，將反應(yīng)混合液轉(zhuǎn)入2L燒杯，補(bǔ)加600ml二氯甲烷和200ml水，靜置分 層，下層用500ml 1N鹽酸，500ml飽和碳酸氫鈉溶液，500ml飽和食鹽水按順序洗滌2次;無(wú)水 硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)約 16.6g，直接用于下一步反應(yīng)；
[0075] 第六步：
[0076] 500ml四口燒瓶中依次加入四氫呋喃200ml和氫化鈉10.0g，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水浴降 溫，6°C下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氫呋喃，計(jì)時(shí)lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氫呋喃，約1 h滴加完畢，計(jì)時(shí)1 h，撤冰水 浴，滴加飽和食鹽水l〇〇ml猝滅反應(yīng);將反應(yīng)液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml飽和食鹽水； 分層，有機(jī)層再用500ml 1N鹽酸和500ml飽和食鹽水洗滌;有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反應(yīng)；核磁鑒定結(jié)果為1HNMR(CDCl3,300MHz)S6.92-6.76(m，lH)， 5.82(d，lH) ,4.56-4.32(m，lH)，4 ·25-4·12(ι?，2H)，3 ·48-3·27(ι?，2H)，2 ·20-1·98(ι?，1H)， 1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
[0077] 第七步：
[0078] 500ml的四口燒瓶中依次加入上步化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯 基)吡咯烷-1_羧酸酯（1〇)25.(^、無(wú)水乙醇20〇1111、1(^1^0!1和1251111的水，28°(：室溫?cái)嚢?5-20小時(shí)，濃縮至干，向殘留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分層，有機(jī)層用水100ml萃取;合并 水層，冰水浴下用1N鹽酸調(diào)節(jié)成pHl. 5左右強(qiáng)酸，繼續(xù)攪拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃 取;有機(jī)層用300ml飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得重要中間體二:N-B0C 丙烯酸（11)約11.2g，直接用于下一步反應(yīng)，核磁鑒定結(jié)果為1HNMR(ωα3,300ΜΗζ)δ6.71-6.91(m,lH),5.81(d,lH),4.26-4.38(m,lH),4.16(q,2H),3.40(brm,2H),1.95-2.10(m, lH),1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
[0079] 三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代芐氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)_3_( (S)-P比咯烷基_2_基)丙條酰胺的合成：
[008(
12345 第八步： 2
[0082] 將12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入異丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-芐氧基）苯胺12.8g，加熱回流12-24h，降溫過(guò)濾，異丙醇洗，干燥箱 中干燥得產(chǎn)品N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)約13g;質(zhì)譜 鑒定結(jié)果為MS(m/z)468.9; 3 第九步： 4
[0084] 將13g的N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及無(wú)水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，鐵粉約12g加入到100ml的三口瓶中，先升溫到60°C反應(yīng)lh，然后升 溫至回流反應(yīng)4h，降溫到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，攪拌15min，過(guò)濾，分 液，水層再用500ml乙酸乙酯萃取，1L飽和食鹽水洗，飽和NaHC0 3溶液300ml洗，濃縮得到產(chǎn) 品N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺約12.5g(7);質(zhì)譜鑒定結(jié)果為 MS(m/z)439.0； 5 第十步：
[0086] 取4.7g的重要中間體二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降溫，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌20min后，自然升溫至室溫反應(yīng)lh，油浴50°C，反應(yīng)2h，加入化合 物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反應(yīng)13小時(shí)，撤油 浴，自然升溫至室溫，抽濾，濾液分別用水，5 %氫氧化鈉水溶液，1N的鹽酸洗滌，無(wú)水硫酸鎂 干燥，過(guò)濾濃縮，后即得產(chǎn)品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12);質(zhì)譜驗(yàn)證結(jié)果為MS (m/z)662.1,核磁鑒定結(jié)果4^^(4001^^01^0-(16)39.72(8,110，9·58(s，lH)，8·88(s，lH), 8.53(s,lH),8.01(s,lH),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H), 6.72-6.78(m,lH),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,lH),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
[0087] 第^^一步：
[0088] 上步所得化合物（S)_叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 條件下 ，常溫?cái)嚢璺磻?yīng) 2 小時(shí)， TLC 跟蹤反應(yīng)， 原料點(diǎn) 消失后 ，濃縮 ，殘留物溶于 乙酸乙酯中，用飽和NaHC03洗滌，無(wú)水MgS〇4干燥，過(guò)濾濃縮得到最終產(chǎn)物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺;質(zhì) 譜鑒定結(jié)果為 MS(m/z)561.9,核磁結(jié)果為1HNMR(400MHz，DMS0-d6W9.78(s，lH)，9.53(s， 1H)，8.91(s，lH)，8.52(s，lH)，8·13-8.15(m，lH)，7.79-7.81(m，lH)，7.39-7.43(m，lH)， 7.26(s，lH),6.67-6.69(m，2H),4.26-4.31(m，2H),4.09-4.10(m，lH),3.15-3.17(m，2H)， 3.04-3.08(m,lH),2.82-2.87(m,lH),2.77-2.79(m,lH),1.74-1.76(m,lH),1.47(m,3H), 1.14(s,lH)〇
[0089] 具體實(shí)施例二：
[0090] 一、重要中間體4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
[0091]
[0092] 第一步：
[0093] 將20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口燒瓶中，加入甲酰胺60ml，在 130 °C下保溫反應(yīng)20h，冷卻至室溫25°C，抽濾，用50ml有機(jī)試劑乙醇淋洗，再用100ml石油醚 洗，干燥箱中干燥即得產(chǎn)品7_氟喹唑啉-4 (3-氫)-酮約16g(2);質(zhì)譜鑒定MS (m/z): 164.5，核 磁結(jié)果為1HNMR(400MHz，DMS〇-d6)δ 12 · 37(s，1H)，8 · 16(m，2H)，7 · 37-7 · 73(m，2H)ppm;
[0094] 第二步：
[0095] 將16g的7-氟喹唑啉-4(3-氫)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入濃硫酸100ml， 降溫到0°C，劇烈攪拌30min以上，滴加20ml發(fā)煙硝酸和20ml濃硫酸的混和物，加畢后在室溫 下攪拌1.5h，升溫到110°C再攪拌2h，反應(yīng)完畢，緩慢倒入3000ml冰水中，反應(yīng)體系變渾濁， 如無(wú)渾池現(xiàn)象，再進(jìn)一步加入500ml的冰水，攪拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml無(wú)水乙醇 洗，干燥后即得產(chǎn)品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮約15.5g(3);質(zhì)譜鑒定MS(m/z): 209.5， 核磁鑒定結(jié)果為1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2 · 08-13 · 28(b，1H)，8 · 70-8 · 74(d，1H)，8 · 30(s， lH),7.75-7.78(d,lH)ppm；
[0096] 第三步：
[0097] 將5.3g金屬鈉及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金屬鈉完全溶解后，加入 15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加熱至回流后，反應(yīng)2.5-4h，冷卻至室溫，抽濾得 到濾餅，將濾餅用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得產(chǎn)品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮約 11.3g(4);質(zhì)譜鑒定結(jié)果為MS(m/z):235;
[0098] 第四步：
[0099] 將11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亞砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，攪拌下回流反應(yīng)3h，冷卻到室溫，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，再用甲苯200ml溶解，繼續(xù)濃縮，反復(fù)三次，干燥箱中干燥得重要中間體 一 :4-氯-7-乙氧基-6 硝基喹唑啉 llgGhMSU/zhSSS/HNMRHOOMHz'DChWg.OSbJH)， 8.6(s,lH),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
[0100] 二、重要中間體N-B0C丙烯酸的合成：
[0101]
[0102] .
[0103] 500ml四口燒瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮?dú)獗Ｗo(hù)），干冰/乙醇 (混合）降溫，滴加二甲亞砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，計(jì)時(shí)30min;滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，計(jì)時(shí)lh，TLC(薄層層析)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，所用流動(dòng)相為正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，計(jì)時(shí)30min;撤去干冰/乙醇?。粌?nèi)溫升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，將反應(yīng)混合液轉(zhuǎn)入2L燒杯，補(bǔ)加600ml二氯甲烷和200ml水，靜置分 層，下層用500ml 1N鹽酸，500ml飽和碳酸氫鈉溶液，500ml飽和食鹽水按順序洗滌2次;無(wú)水 硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)約 16.6g，直接用于下一步反應(yīng)；
[0104] 第六步：
[0105] 500ml四口燒瓶中依次加入四氫呋喃200ml和氫化鈉10.0g，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水浴降 溫，6°C下滴加21.5g膦?；宜崛阴?50ml四氫呋喃，計(jì)時(shí)lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氫呋喃，約1 h滴加完畢，計(jì)時(shí)1 h，撤冰水 浴，滴加飽和食鹽水l〇〇ml猝滅反應(yīng);將反應(yīng)液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml飽和食鹽水； 分層，有機(jī)層再用500ml 1N鹽酸和500ml飽和食鹽水洗滌;有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反應(yīng)；核磁鑒定結(jié)果為 1HNMR(CDCl3,300MHz)S6.92-6.76(m，lH)， 5.82(d，lH) ,4.56-4.32(m，lH)，4 ·25-4·12(ι?，2H)，3 ·48-3·27(ι?，2H)，2 ·20-1·98(ι?，1H)， 1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
[0106] 第七步：
[0107] 500ml四口燒瓶中依次加入上步化合物：（S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基） 吡咯烷-1-羧酸酯（10)25.0g、無(wú)水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28°C室溫?cái)嚢?5-20 小時(shí)，濃縮至干，向殘留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分層，有機(jī)層用水100ml萃取;合并水 層，冰水浴下用IN鹽酸調(diào)節(jié)成pHl .5左右強(qiáng)酸，繼續(xù)攪拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取； 有機(jī)層用300ml飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得重要中間體二:N-BOC丙烯 酸（11)約11.2g，直接用于下一步反應(yīng)，核磁鑒定結(jié)果為 1HNMR(CDC13,300MHz)S6.71-6.91 (m，lH)，5.81((1,1H),4.26-4.38(m，lH)，4.16(q，2H)，3.40(brm，2H),1.95-2.10(m，lH)， 1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
[0108] 三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代芐氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)_3_( (S)-P比略烷基-2-基)丙稀酰胺的合成：
[0109]
[0110] 第八步：
[0111] 將12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入異丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-芐氧基）苯胺12.8g，加熱回流12-24h，降溫過(guò)濾，異丙醇洗，干燥箱 中干燥得產(chǎn)品N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)約13g;質(zhì)譜 鑒定結(jié)果為MS(m/z)468.9;
[0112] 第九步：
[0113] 將13g的N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基_ 6硝基喹唑啉-4-胺(6)及無(wú)水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，鐵粉約12g加入到100ml的三口瓶中，先升溫到60°C反應(yīng)lh，然后升 溫至回流反應(yīng)4h，降溫到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，攪拌15min，過(guò)濾，分 液，水層再用500ml乙酸乙酯萃取，1L飽和食鹽水洗，飽和NaHC0 3溶液300ml洗，濃縮得到產(chǎn) 品N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺約12.5g(7);質(zhì)譜鑒定結(jié)果為 MS(m/z)439.0；
[0114] 第十步：
[0115] 取4.7g的重要中間體二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降溫，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌20min后，自然升溫至室溫反應(yīng)lh，油浴50°C，反應(yīng)2h，加入化合 物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反應(yīng)13小時(shí)，撤油 浴，自然升溫至室溫，抽濾，濾液分別用水，5 %氫氧化鈉水溶液，1N的鹽酸洗滌，無(wú)水硫酸鎂 干燥，過(guò)濾濃縮，后即得產(chǎn)品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12);質(zhì)譜驗(yàn)證結(jié)果為MS (m/z)662.1,核磁鑒定結(jié)果4^^(4001^^01^0-(16)39.72(8,110，9·58(s，lH)，8·88(s，lH), 8.53(s,lH),8.01(s,lH),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H), 6.72-6.78(m，lH)，6.39-6.43(d，lH)，4.n-4.41(m，5H)，3.17(s，4H)，2.08(s，lH)，1.75- 1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
[0116]第^^一步：
[0117]上步所得化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2_( 4-(4-( 3-氟苯氧基)_3_氯苯氨基)_7_乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 條件下 ，常溫?cái)嚢璺磻?yīng) 2 小時(shí)， TLC 跟蹤反應(yīng)， 原料點(diǎn) 消失后 ，濃縮 ，殘留物溶于 乙酸乙酯中，用飽和NaHC03洗滌，無(wú)水MgS〇4干燥，過(guò)濾濃縮得到最終產(chǎn)物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺;質(zhì) 譜鑒定結(jié)果為 MS(m/z)561.9,核磁結(jié)果為1HNMR(400MHz，DMS0-d6W9.78(s，lH)，9.53(s， 1H)，8.91(s，lH)，8.52(s，lH)，8·13-8.15(m，lH)，7.79-7.81(m，lH)，7.39-7.43(m，lH)， 7.26(s，lH),6.67-6.69(m，2H),4.26-4.31(m，2H),4.09-4.10(m，lH),3.15-3.17(m，2H)， 3.04-3.08(m,lH),2.82-2.87(m,lH),2.77-2.79(m,lH),1.74-1.76(m,lH),1.47(m,3H), I. 14(s,lH)〇
【具體實(shí)施方式】 [0118] 三：
[0119] -、重要中間體4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
[0120]
[0121] 第一步：
[0122] 將20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口燒瓶中，加入甲酰胺60ml，在 140°C下保溫反應(yīng)20h，冷卻至室溫25°C，抽濾，用50ml有機(jī)試劑甲苯淋洗，再用100ml石油醚 洗，干燥箱中干燥即得產(chǎn)品7_氟喹唑啉-4 (3-氫)-酮約16g(2);質(zhì)譜鑒定MS (m/z): 164.5，核 磁結(jié)果為1HNMR(400MHz，DMS〇-d6)δ 12 · 37(s，1H)，8 · 16(m，2H)，7 · 37-7 · 73(m，2H)ppm;
[0123] 第二步：
[0124] 將16g的7-氟喹唑啉-4(3-氫)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入濃硫酸100ml， 降溫到0°C，劇烈攪拌30min以上，滴加20ml發(fā)煙硝酸和20ml濃硫酸的混和物，加畢后在室溫 下攪拌2.5h，升溫到110°C再攪拌2h，反應(yīng)完畢，緩慢倒入3000ml冰水中，反應(yīng)體系變渾濁， 如無(wú)渾池現(xiàn)象，再進(jìn)一步加入500ml的冰水，攪拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml無(wú)水乙醇 洗，干燥后即得產(chǎn)品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮約15.5g(3);質(zhì)譜鑒定MS(m/z): 209.5， 核磁鑒定結(jié)果為1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2 · 08-13 · 28(b，1H)，8 · 70-8 · 74(d，1H)，8 · 30(s， lH),7.75-7.78(d,lH)ppm；
[0125] 第三步：
[0126] 將5.3g金屬鎂及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金屬鎂完全溶解后，加入 15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加熱至回流后，反應(yīng)2.5-4h，冷卻至室溫，抽濾得 到濾餅，將濾餅用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得產(chǎn)品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮約 II. 3g(4);質(zhì)譜鑒定結(jié)果為MS(m/z):235;
[0127] 第四步：
[0128] 將11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亞砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，攪拌下回流反應(yīng)3h，冷卻到室溫，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，再用甲苯200ml溶解，繼續(xù)濃縮，反復(fù)三次，干燥箱中干燥得重要中間體 一 :4-氯-7-乙氧基-6 硝基喹唑啉 llgGhMSU/zhSSS/HNMRHOOMHz'DChWg.OSbJH)， 8.6(s,lH),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
[0129] 二、重要中間體N-B0C丙烯酸的合成：
[0130]
[0131] 第五步：
[0132] 500ml四口燒瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮?dú)獗Ｗo(hù)），干冰/乙醇 (混合）降溫，滴加二甲亞砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，計(jì)時(shí)30min;滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，計(jì)時(shí)lh，TLC(薄層層析)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，所用流動(dòng)相為正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，計(jì)時(shí)30min;撤去干冰/乙醇??；內(nèi)溫升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，將反應(yīng)混合液轉(zhuǎn)入2L燒杯，補(bǔ)加600ml二氯甲烷和200ml水，靜置分 層，下層用500ml 1N鹽酸，500ml飽和碳酸氫鈉溶液，500ml飽和食鹽水按順序洗滌2次;無(wú)水 硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)約 16.6g，直接用于下一步反應(yīng)；
[0133] 第六步：
[0134] 500ml四口燒瓶中依次加入四氫呋喃200ml和氫化鈉10.0g，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水浴降 溫，6°C下滴加21.5g膦?；宜崛阴?50ml四氫呋喃，計(jì)時(shí)lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氫呋喃，約1 h滴加完畢，計(jì)時(shí)1 h，撤冰水 浴，滴加飽和食鹽水l〇〇ml猝滅反應(yīng);將反應(yīng)液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml飽和食鹽水； 分層，有機(jī)層再用500ml 1N鹽酸和500ml飽和食鹽水洗滌;有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反應(yīng)；核磁鑒定結(jié)果為 1HNMR(CDCl3,300MHz)S6.92-6.76(m，lH)， 5.82(d，lH) ,4.56-4.32(m，lH)，4 ·25-4·12(ι?，2H)，3 ·48-3·27(ι?，2H)，2 ·20-1·98(ι?，1H)， 1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
[0135] 第七步：
[0136] 500ml四口燒瓶中依次加入上步化合物：（S)_叔丁基-2-( (E)-2-(乙酯基）乙烯基） 吡咯烷-1-羧酸酯（10)25.0g、無(wú)水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28°C室溫?cái)嚢?5-20 小時(shí)，濃縮至干，向殘留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分層，有機(jī)層用水100ml萃取;合并水 層，冰水浴下用1N鹽酸調(diào)節(jié)成pHl .5左右強(qiáng)酸，繼續(xù)攪拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取； 有機(jī)層用300ml飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得重要中間體二:N-B0C丙烯 酸（11)約11.2g，直接用于下一步反應(yīng)，核磁鑒定結(jié)果為 1HNMR(CDC13,300MHz)S6.71-6.91 (m，lH)，5.81((1,1H),4.26-4.38(m，lH)，4.16(q，2H)，3.40(brm，2H),1.95-2.10(m，lH)， 1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
[0137] 三、化合物(E)-N-(4-(4_(3-氟代芐氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)_3_( (S)-P比略烷基-2-基)丙稀酰胺的合成：
[0138]
[0139] 弟八步：
[0140] 將12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入異丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-芐氧基）苯胺12.8g，加熱回流12-24h，降溫過(guò)濾，異丙醇洗，干燥箱 中干燥得產(chǎn)品N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)約13g;質(zhì)譜 鑒定結(jié)果為MS(m/z)468.9;
[0141] 第九步：
[0142] 將13g的N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基- 7-乙氧基_6硝基喹唑啉-4-胺(6)及無(wú)水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，鐵粉約12g加入到100ml的三口瓶中，先升溫到60°C反應(yīng)lh，然后升 溫至回流反應(yīng)4h，降溫到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，攪拌15min，過(guò)濾，分 液，水層再用500ml乙酸乙酯萃取，1L飽和食鹽水洗，飽和NaHC0 3溶液300ml洗，濃縮得到產(chǎn) 品N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺約12.5g(7);質(zhì)譜鑒定結(jié)果為 MS(m/z)439.0；
[0143] 第十步：
[0144] 取4.7g的重要中間體二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降溫，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌20min后，自然升溫至室溫反應(yīng)lh，油浴50°C，反應(yīng)2h，加入化合 物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反應(yīng)13小時(shí)，撤油 浴，自然升溫至室溫，抽濾，濾液分別用水，5 %氫氧化鈉水溶液，1N的鹽酸洗滌，無(wú)水硫酸鎂 干燥，過(guò)濾濃縮，后即得產(chǎn)品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12);質(zhì)譜驗(yàn)證結(jié)果為MS (m/z)662.1,核磁鑒定結(jié)果4^^(4001^^01^0-(16)39.72(8,110，9·58(s，lH)，8·88(s，lH), 8.53(s,lH),8.01(s,lH),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H), 6.72-6.78(m,lH),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,lH),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
[0145] 第^^一步：
[0146] 上步所得化合物(S)-叔丁基2-((E)-2- (4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 條件下 ，常溫?cái)嚢璺磻?yīng) 2 小時(shí)， TLC 跟蹤反應(yīng)， 原料點(diǎn) 消失后 ，濃縮 ，殘留物溶于 乙酸乙酯中，用飽和NaHC03洗滌，無(wú)水MgS〇4干燥，過(guò)濾濃縮得到最終產(chǎn)物：（E)-N-[4-[4-
[(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺;質(zhì) 譜鑒定結(jié)果為 MS(m/z)561.9,核磁結(jié)果為1HNMR(400MHz，DMS0-d6W9.78(s，lH)，9.53(s， 1H)，8.91(s，lH)，8.52(s，lH)，8·13-8.15(m，lH)，7.79-7.81(m，lH)，7.39-7.43(m，lH)， 7.26(s，lH),6.67-6.69(m，2H),4.26-4.31(m，2H),4.09-4.10(m，lH),3.15-3.17(m，2H)， 3.04-3.08(m,lH),2.82-2.87(m,lH),2.77-2.79(m,lH),1.74-1.76(m,lH),1.47(m,3H), I. 14(s,lH)〇
【具體實(shí)施方式】 [0147] 四：
[0148] 一、重要中間體4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
[0149]
[0150] 第一步：
[0151] 將20g的2-氨基-4-氟苯甲酸（1)投入到100ml的三口燒瓶中，加入甲酰胺60ml，在 150°C下保溫反應(yīng)20h，冷卻至室溫25°C，抽濾，用50ml有機(jī)試劑異丙醇淋洗，再用100ml石油 醚洗，干燥箱中干燥即得產(chǎn)品7-氟喹唑啉-4 (3-氫)-酮約16g (2);質(zhì)譜鑒定MS (m/z): 164.5， 核磁結(jié)果為1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ 12 · 37(s，1H)，8 · 16(m，2H)，7 · 37-7 · 73(m，2H)ppm;
[0152] 第二步：
[0153] 將16g的7-氟喹唑啉-4(3-氫)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入濃硫酸100ml， 降溫到0°C，劇烈攪拌30min以上，滴加 20ml發(fā)煙硝酸和20ml濃硫酸的混和物，加畢后在室溫 下攪拌4h，升溫到110°C再攪拌2h，反應(yīng)完畢，緩慢倒入3000ml冰水中，反應(yīng)體系變渾濁，如 無(wú)渾池現(xiàn)象，再進(jìn)一步加入500ml的冰水，攪拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml無(wú)水乙醇 洗，干燥后即得產(chǎn)品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮約15.5g(3);質(zhì)譜鑒定MS(m/z): 209.5， 核磁鑒定結(jié)果為1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2 · 08-13 · 28(b，1H)，8 · 70-8 · 74(d，1H)，8 · 30(s， lH),7.75-7.78(d,lH)ppm；
[0154] 第三步：
[0155] 將5.3g金屬鐵及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金屬鐵完全溶解后，加入 15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮(3)加熱至回流后，反應(yīng)2.5-4h，冷卻至室溫，抽濾得 到濾餅，將濾餅用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得產(chǎn)品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4 (3H)-酮約 II. 3g(4);質(zhì)譜鑒定結(jié)果為MS(m/z):235;
[0156] 第四步：
[0157] 將11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)_酮（4)和氯化亞砜88ml、三氯氧磷 17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，攪拌下回流反應(yīng)3h，冷卻到室溫，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，再用甲苯200ml溶解，繼續(xù)濃縮，反復(fù)三次，干燥箱中干燥得重要中間體 一 :4-氯-7-乙氧基-6 硝基喹唑啉 llgGhMSU/zhSSS/HNMRHOOMHz'DChWg.OSbJH)， 8.6(s,lH),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
[0158] 二、重要中間體N-B0C丙烯酸的合成：
[0159]
[0160] 弟 土_ 步：
[0161] 500ml四口燒瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮?dú)獗Ｗo(hù)），干冰/乙醇 (混合）降溫，滴加二甲亞砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，計(jì)時(shí)30min;滴加16g的N-B0C-脯 氨醇（8)/100ml二氯甲烷溶液，計(jì)時(shí)lh，TLC(薄層層析)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，所用流動(dòng)相為正己 烷：乙酸乙酯=1:1，滴加三乙胺56ml，計(jì)時(shí)30min;撤去干冰/乙醇??；內(nèi)溫升至0 °C后，冰水 浴，30min，加水100ml，將反應(yīng)混合液轉(zhuǎn)入2L燒杯，補(bǔ)加600ml二氯甲烷和200ml水，靜置分 層，下層用500ml 1N鹽酸，500ml飽和碳酸氫鈉溶液，500ml飽和食鹽水按順序洗滌2次;無(wú)水 硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯（9)約 16.6g，直接用于下一步反應(yīng)；
[0162] 第六步：
[0163] 500ml四口燒瓶中依次加入四氫呋喃200ml和氫化鈉10.0g，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水浴降 溫，6°C下滴加21.5g膦?；宜崛阴?50ml四氫呋喃，計(jì)時(shí)lh，滴加上步化合物：（S)-叔丁 基-2-甲酸基吡咯烷-1 -羧酸酯(9) 16.6g/100ml的四氫呋喃，約1 h滴加完畢，計(jì)時(shí)1 h，撤冰水 浴，滴加飽和食鹽水l〇〇ml猝滅反應(yīng);將反應(yīng)液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml飽和食鹽水； 分層，有機(jī)層再用500ml 1N鹽酸和500ml飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 濃縮，得殘留化合物：（S)_叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（10) 25.0g，直接用于下一步反應(yīng)；核磁鑒定結(jié)果為 1HNMR(CDCl3,300MHz)S6.92-6.76(m，lH)， 5.82(d，lH) ,4.56-4.32(m，lH)，4 ·25-4·12(ι?，2H)，3 ·48-3·27(ι?，2H)，2 ·20-1·98(ι?，1H)， 1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
[0164] 第七步：
[0165] 500ml四口燒瓶中依次加入上步化合物：（S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基）乙烯基） 吡咯烷-1-羧酸酯（10)25.0g、無(wú)水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28°C室溫?cái)嚢?5-20 小時(shí)，濃縮至干，向殘留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分層，有機(jī)層用水100ml萃取;合并水 層，冰水浴下用1N鹽酸調(diào)節(jié)成pHl .5左右強(qiáng)酸，繼續(xù)攪拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取； 有機(jī)層用300ml飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得重要中間體二:N-B0C丙烯 酸（11)約11.2g，直接用于下一步反應(yīng)，核磁鑒定結(jié)果為 1HNMR(CDC13,300MHz)S6.71-6.91 (m，lH)，5.81((1,1H),4.26-4.38(m，lH)，4.16(q，2H)，3.40(brm，2H),1.95-2.10(m，lH)， 1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
[0166] 三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代芐氧基)-3-氯苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉基-6-基) _3_( (S)-P比略烷基-2-基)丙稀酰胺的合成：
[0167]
[0168] 第八步：
[0169] 將12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入異丙醇 200ml和4-氯-4-(3-氟-芐氧基）苯胺12.8g，加熱回流12-24h，降溫過(guò)濾，異丙醇洗，干燥箱 中干燥得產(chǎn)品N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)約13g;質(zhì)譜 鑒定結(jié)果為MS(m/z)468.9;
[0170] 第九步：
[0171] 將13g的N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及無(wú)水 乙醇200ml，冰醋酸35ml，鐵粉約12g加入到100ml的三口瓶中，先升溫到60°C反應(yīng)lh，然后升 溫至回流反應(yīng)4h，降溫到30 °C以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，攪拌15min，過(guò)濾，分 液，水層再用500ml乙酸乙酯萃取，1L飽和食鹽水洗，飽和NaHC0 3溶液300ml洗，濃縮得到產(chǎn) 品N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺約12.5g(7);質(zhì)譜鑒定結(jié)果為 MS(m/z)439.0；
[0172] 第十步：
[0173] 取4.7g的重要中間體二:N-B0C丙烯酸（11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三 口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降溫，0 °C下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷 溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌20min后，自然升溫至室溫反應(yīng)lh，油浴50°C，反應(yīng)2h，加入化合 物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉_4,6_二胺(7)3g，回流反應(yīng)13小時(shí)，撤油 浴，自然升溫至室溫，抽濾，濾液分別用水，5 %氫氧化鈉水溶液，1N的鹽酸洗滌，無(wú)水硫酸鎂 干燥，過(guò)濾濃縮，后即得產(chǎn)品化合物(S)-叔丁基2-( (E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)_3_氯苯氨 基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12);質(zhì)譜驗(yàn)證結(jié)果為MS (m/z)662.1,核磁鑒定結(jié)果4^^(4001^^01^0-(16)39.72(8,110，9·58(s，lH)，8·88(s，lH), 8.53(s,lH),8.01(s,lH),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H), 6.72-6.78(m,lH),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,lH),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
[0174] 第^^一步：
[0175]上步所得化合物(S)_叔丁基2-( (E)-2_( 4-(4-( 3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙 氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰）乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（12)溶解于二氯甲烷溶液中，在SOSO % CF3 ⑶ 0H 條件下 ，常溫?cái)嚢璺磻?yīng) 2 小時(shí)， TLC 跟蹤反應(yīng)， 原料點(diǎn) 消失后 ，濃縮 ，殘留物溶于 乙酸乙酯中，用飽和NaHC03洗滌，無(wú)水MgS〇4干燥，過(guò)濾濃縮得到最終產(chǎn)物：（E)-N-[4-[4-
[(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺;質(zhì) 譜鑒定結(jié)果為 MS(m/z)561.9,核磁結(jié)果為1HNMR(400MHz，DMS0-d6W9.78(s，lH)，9.53(s， 1H)，8.91(s，lH)，8.52(s，lH)，8·13-8.15(m，lH)，7.79-7.81(m，lH)，7.39-7.43(m，lH)， 7.26(s，lH),6.67-6.69(m，2H),4.26-4.31(m，2H),4.09-4.10(m，lH),3.15-3.17(m，2H)， 3.04-3.08(m,lH),2.82-2.87(m,lH),2.77-2.79(m,lH),1.74-1.76(m,lH),1.47(m,3H), 1.14(s,lH)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種喹唑啉類化合物的合成方法，所述的喹唑啉類化合物是指具有通式I所示結(jié)構(gòu) 的化合物，其特征是包括以下步驟： 步驟（1)、將2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有機(jī)試劑及酸性添加劑的作用下經(jīng)過(guò)一系列縮 合、硝化、還原等步驟合成重要中間體一:4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉； 所述的有機(jī)試劑獨(dú)立且任意的選自正已烷、甲酰胺、氯化亞砜、乙醇、石油醚、甲苯、二 甲基甲酰胺、異丙醇、乙腈、四氫呋喃中的一種或相溶的幾種，所述的酸性添加劑獨(dú)立且任 意地選自濃硫酸、發(fā)煙硝酸、鹽酸中的一種或相溶的幾種； 步驟（2)、將步驟（1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉與4-(3-氟芐氧 基)-3_氯苯胺在有機(jī)溶劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，隨后經(jīng)縮合反應(yīng)后所得產(chǎn)物在還原劑的 作用下發(fā)生還原反應(yīng)，生成一種新的化合物:N-[4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6 氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有機(jī)溶劑獨(dú)立且任意選自無(wú)水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二甲 亞砜、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種或相溶的幾種，所述的還原劑獨(dú)立且任意選自 活潑的金屬單質(zhì)如鈉、鎂、鋁、鐵中的一種； 步驟(3)、將N-BOC-脯氨醇原料在有機(jī)溶劑及無(wú)機(jī)試劑的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)、縮合反 應(yīng)及水解反應(yīng)，生成重要中間體二:N-BOC-丙烯酸，所述的有機(jī)溶劑獨(dú)立且任意地選自正已 烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亞砜、三乙胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、膦?；宜崛?乙酯中的一種或相溶的幾種，所述的無(wú)機(jī)試劑包括鹽酸、碳酸氫鈉、氯化鈉、無(wú)水硫酸鎂、氫 氧化鋰中的一種或相溶的幾種； 步驟(4)、將步驟(2)和(3)中所得的化合物N-[4_(3-氟節(jié)氧基)_3_氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-BOC-丙烯酸再次在有機(jī)試劑作用下，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)并脫除保護(hù)生成 最終產(chǎn)物：（E)-N-[4-[4-[(3-氟芐氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡 咯烷-2-基）丙烯酰胺，其中，所述有機(jī)試劑獨(dú)立且任意選自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙 醇、二甲亞砜、三乙胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、三氟乙酸中的一種或相溶的幾種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種喹唑啉類化合物的合成方法，其特征在于，權(quán)利要求1中 所述步驟(1 )、（ 2)和(4)中反應(yīng)體系為回流反應(yīng)體系。3. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種喹唑啉類化合物的合成方法，其特征在于，權(quán)利要求1 中所述步驟(3)需要在低溫及氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK106008471SQ201610352749
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月25日
【發(fā)明人】曾驥孟, 胡鵬, 唐振州, 蒙明慧, 陳彪
【申請(qǐng)人】江蘇醫(yī)諾萬(wàn)細(xì)胞診療有限公司