一種多取代二芳基化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多取代二芳基化合物的合成方法，是在反應(yīng)溶劑中，以對(duì)亞甲基醌和姜黃素衍生物為反應(yīng)原料，以路易斯堿為催化劑，反應(yīng)得到多取代的二芳基化合物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，原料易得價(jià)廉，反應(yīng)操作簡單，產(chǎn)率較高，為很多天然產(chǎn)物和藥物的合成提供關(guān)鍵的骨架結(jié)構(gòu)，可以廣泛適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】
一種多取代二芳基化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種制備多取代二芳基化合物的合成方法，屬于有機(jī)化合物工藝 應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 多取代二芳基化合物是一類非常重要醫(yī)藥化工中間體，具有非常高的應(yīng)用價(jià)值。 很多藥物和生物活性分子，如cherylline, tolterodine, C0P-840，podophylIotoxin等， 都具有二芳基的骨架，如下所示：
本發(fā)明首次創(chuàng)新地提出了一種綠色環(huán)保，簡單高效制備多取代二芳基化合物的新方 法，通過使用路易斯堿為催化劑，可以高效地實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。如以上式(I)所示，本發(fā)明利 用對(duì)亞甲基醌和姜黃素衍生物為反應(yīng)原料，以路易斯堿為催化劑，在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)， 合成多取代二芳基化合物。
[0003] 本發(fā)明中，R1，R2是烷基或芳香基或取代的芳環(huán)和雜環(huán)、各類側(cè)鏈，Ar是芳香基或 取代的芳環(huán)和雜環(huán)。
[0004] 本發(fā)明中，所述起始原料對(duì)亞甲基醌和姜黃素衍生物的用量比例為1:1-1:5。優(yōu)選 地，兩者用量比例為1:2。
[0005] 本發(fā)明中，所述催化劑是二乙胺、哌啶、三乙胺、四甲基胍或1，8-二氮雜雙環(huán) [5.4.0]十一碳-7-烯;所述催化劑的用量為1-100%。優(yōu)選地，所述催化劑是1，8_二氮雜雙 環(huán)[5.4.OiH 碳-7-稀(DBU)。所述催化劑的用量為原料對(duì)亞甲基醌的1-100 mol%。優(yōu)選 地，所述催化劑用量為20 mol%。
[0006] 本發(fā)明中，所述反應(yīng)溶劑是甲苯、氯仿、四氫呋喃、DMA、1，2_二氯乙烷、THF或乙腈。 所述反應(yīng)溶劑包括但不局限于以上，還可以是氯苯、1，4-二氧六環(huán)、DMF，DMSO。
[0007] 本發(fā)明中，所述合成反應(yīng)是在20-80°C溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，是在25°C溫度下進(jìn)行 反應(yīng)。
[0008] 具體地，本發(fā)明合成反應(yīng)是在反應(yīng)瓶A中，將對(duì)亞甲基醌(底物1，X mmol)和姜黃素 衍生物(底物2, Y mmol)溶解在Z mL反應(yīng)溶劑中，室溫下，加入DBU(W mmol)。反應(yīng)在20-80 °C 下反應(yīng)3個(gè)小時(shí)。用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢后，直接加硅膠，旋干柱層析，分離得到目標(biāo) 產(chǎn)物3。
[0009] 本發(fā)明合成反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)包括:本發(fā)明合成方法所使用的各原料非常簡單，簡單易 得，來源廣泛，并且性能非常穩(wěn)定，不需要特殊保存條件。本發(fā)明所用的各種催化劑也都是 常用的商品化試劑，非常穩(wěn)定。本發(fā)明以簡單易得的對(duì)亞甲基醌和姜黃素衍生物為反應(yīng)原 料，在路易斯堿作用下，反應(yīng)得到多取代的二芳基化合物。反應(yīng)操作比較簡單，反應(yīng)條件溫 和，產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明合成的多取代二芳基化合物是很多天然產(chǎn)物 和活性藥物分子的核心骨架，本發(fā)明創(chuàng)新設(shè)計(jì)的反應(yīng)路線為合成這類化合物提供了一個(gè)廣 泛適用的制備方法。
[0010]
【具體實(shí)施方式】
[0011]結(jié)合以下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限 于以下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化 和優(yōu) 點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。實(shí)施本發(fā)明的過程、條 件、 試劑、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)， 本發(fā) 明沒有特別限制內(nèi)容。以下實(shí)施例所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應(yīng)條件及產(chǎn)物。產(chǎn) 物純 度通過核磁共振鑒定。
[0012] 實(shí)施例1 在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3
次。將底物Ia (0.05 mmol，16.2 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3aa (SS^)t3Yellow oil, 83% yield. 1H匪R (CDCl3, 500 MHz): 5(ppm) 7.53-7.50 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 6H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.94 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 3H), 5.09 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (s, 18H). 13CNMR (CDCl3, 125MHz): δ(ρρπ〇 194.2， 194.0， 158.1， 152.4， 144.1， 143.6, 135.8, 134.4, 134.3, 134.3, 132.3, 130.7, 130.6, 128.9, 128.8, 128.6, 128.5, 124.9, 124.6, 124.0, 114.0, 71.4, 55.1, 50.5, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+ (C41H45O4) requires m/z 601.3318, found m/z 601.3320. 實(shí)施例2
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物la (0.05 mmol，16.2 mg)，底物 2b (0.10 mmol，31.2mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3&13(77%)。咕匪1?(0)(：1 3,500 10^):6(卯111)7.51-7.38 (m, 6H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 6H), 6.85 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.78-6.77 (m, 2H), 6.68 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.98 (br, 1H), 4.95 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.31 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 194.1， 193.9， 165.1， 163.1， 158.2， 152.4， 142.8， 142.2, 135.8, 130.5 (d, J= 35.0 Hz), 130.4, (d, J= 35.0 Hz), 128.9, 124.6, 124.5, 123.7, 116.1 (d, J= 10.0 Hz), 160.0 (d, J= 10.0 Hz), 114.0, 110.0, 71.6, 55.1, 50.5, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+ (C41H43F2O4) requires m/z 637.3129， found m/z 637.3132。
[0013] 實(shí)施例3
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物la (0.05 mmol，16.2 mg)，底物 2c (0.10 mmol，34.4mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3&〇(67%)。 1!1匪1?(0)(：13,500 10^):6(卯111)7.45-7.31 (m, 9H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.88 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.78-6.77 (m, 2H),6.70 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.99 (br, 1H), 4.95 (d, /= 10.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.31 (s, 18H). 13C 匪R (CDCl3, 125 MHz): δ(ρρπ〇 194.1， 193.9， 158.1， 152.4， 142.7， 142.1， 136.7， 136.6, 135.8, 134.2, 132.7, 132.1, 129.8, 129.6, 129.2, 129.1, 129.0, 128.9, 125.1, 124.6, 124.3, 114.0, 71.6, 55.1, 50.5, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C4iH43Cl2〇4) requires m/z 669.2538, found m/z 669.2541. 實(shí)施例4
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物la (0.05 mmol，16.2 mg)，底物 2d (0.10 mmol，43.2mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓⒃诘?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3&(1(67%)。 1!1匪1?(0)(：13,500 10^):6(卯111)7.49- 7.40 (m, 5H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.04 (s, 2H), 6.90 (d, J =15.0 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 3H), 5.03 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.98 (br, 1H), 4.94 (d, /= 10.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.31 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 5(ppm) 194.1, 193.8, 158.2, 152.4, 142.7, 142.1, 135.8, 134.2, 133.2, 132.1, 132.1, 132.1, 129.9, 129.7, 128.9, 125.2, 125.1, 125.0, 124.6, 124.3, 114.0, 71.6, 55.1, 50.5, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+ (C4iH43Br2〇4) requires m/z 757.1528, found m/z 757.1533。
[0014] 實(shí)施例5
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物la (0.05 mmol，16.2 mg)，底物 2e (0.10 mmol，33.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3&6(76%)。咕匪1?(〇)(：1 3,500 1他）：6(卯111)7.49- 7.41 (m, 6H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.87-6.82 (m, 5H), 6.76 (d, J =10.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.97 (d, /= 10.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.32 (s, 18H). 13C 匪R (CDCl3, 125 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 194.1， 193.9， 161.7， 161.7， 158.0， 152.3， 143.8， 143.4, 135.6, 134.7, 132.5, 130.4, 130.3, 128.9, 127.1, 127.1, 124.6, 122.8, 121.8, 114.3, 113.9, 71.4, 55.4, 55.3, 55.1, 50.3, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+ (C43H49O6) requires m/z 661.3529, found m/z 661.3533. 實(shí)施例6
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物la (0.05 mmol，16.2 mg)，底物 2f (0.10 mmol，33.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓⒃诘?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3&【（82%)。 1!1匪1?(0)(：13,500 10^):6(卯111)7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 3H), 6.77-7.76 (m, 2H), 5.14 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.94 (br, 1H),3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.32 (s, 18H). 13C 匪R (CDCl3, 125 MHz): δ(ρρπ〇 194.5, 194.2, 158.7, 158.6, 158.0, 152.2, 139.1, 138.8, 135.6, 134.8, 132.6, 131.9, 131.8, 131.2, 129.0, 128.8, 128.7, 125.8, 124.7, 123.4, 120.6, 113.9, 111.1, 111.0, 70.6, 55.5, 55.4, 55.1, 50.5, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C43H49〇6) requires m/z 661.3529, found m/z 661.3532. 實(shí)施例7
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物la (0.05 mmol，16.2 mg)，底物 2g (0.10 mmol，28.8mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3ag (70%)。咕(CDCl3, 500 ΜΗζ): δ(ΡΡπ〇 7.61 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.04-7.01 (m, 4H), 6.78-6.76 (m, 2H), 6.69 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ(ρρπ〇 193.6， 193.4， 158.1， 152.3， 139.8， 139.8， 136.5， 136.0, 135.7, 134.5, 132.3, 132.2, 129.3, 129.2, 128.9, 128.4, 128.2, 124.6, 123.6, 122.9, 113.9, 101.7, 71.3, 55.1, 50.4, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C37H4i〇4S2) requires m/z 613.2446, found m/z 613.2449. 實(shí)施例8
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物lb (0.05 mmol，14.7 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3&&(81%)。咕匪1?(0)(：1 3,500 10^):6(卯111)7.52- 7.44 (m, 6H), 7.36-7.33 (m, 8H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.07 (s, 2H), 6.92 (d, J =15.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.02 (br, 1H), 4.96 (d, /= 10.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 5(ppm) 194.1, 193.9, 152.4, 144.2, 143.7, 142.2, 135.8, 134.3, 131.9, 130.7, 130.7, 128.8, 128.6, 128.6, 128.5, 127.9, 126.6, 124.7, 124.7, 124.1, 71.1, 51.2, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C4〇H43〇3) requires m/z 571.3212, found m/z 571.3218. 實(shí)施例9
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物Ic (0.05 mmol，15.6 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3〇&(85%)。咕匪1?(0)(：1 3,500 10^):6(卯111)7.54- 7.44 (m, 6H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.76 (d, /= 15.0 Hz, 1H), 5.07-5.00 (m, 3H), 1.32 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 193.9， 193.7， 152.5， 144.5， 143.9， 138.1， 135.9， 134.2 (d, J= 20.0 Hz), 131.7, 130.8 (d, J= 50.0 Hz), 129.4 (d, J= 30.0 Hz), 128.9, 128.8, 128.7, 128.5, 128.4, 127.9, 124.7, 124.6, 123.9, 115.4 (d, J- 85.0 Hz), 71.2, 50.3, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M +(C4〇H42F〇3) requires m/z 589.3118, found m/z 589.3122. 實(shí)施例10
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物Id (0.05 mmol，16.4 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3(1&(61%)。 1!1匪1?(0)(：13,500 10^):6(卯111)7.55- 7.51 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 6H), 7.27-7.20 (m, 4H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.01 (br, 1H), 5.00 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 193.7， 193.5， 152.6， 144.6， 143.9， 140.9， 135.9， 134.2, 134.1, 132.3, 131.4, 130.9, 130.8, 129.3, 128.9, 128.9, 128.7, 128.7, 128.5, 124.6, 124.6, 123.8, 71.0, 50.4, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C4〇H42C1〇3) requires m/z 605.2822, found m/z 605.2828. 實(shí)施例11
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物Ie (0.05 mmol，18.7 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物36&(84%)。咕匪1?(0)(：1 3,500 10^):6(卯111)7.55- 7.51 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 8H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.91 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.99 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 193.7， 193.5， 152.6， 144.6， 143.9， 141.4， 135.9， 134.2, 134.1, 131.7, 131.3, 130.9, 130.8, 129.6, 128.9, 128.9, 128.7, 128.5, 124.6, 124.5, 123.8, 120.5, 70.9, 50.5, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+ (C4〇H42Br〇3) requires m/z 649.2317, found m/z 649.2321. 實(shí)施例12
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物If (0.05 mmol，15.5 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3€&(95%)。咕匪1?(0)(：1 3,500 10^):6(卯111)7.52- 7.43 (m, 5H), 7.36-7.35 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.07-7.03 (m, 4H), 6.92 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.96 (br, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.31 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 194.2， 194.0， 152.4， 144.1， 143.6， 139.2， 136.1， 135.7, 134.4, 134.3, 132.1, 130.7, 130.6, 129.3, 128.8, 128.6, 128.5, 127.7, 124.8, 124.6, 124.1, 71.2, 50.9, 34.3, 30.2, 21.0. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C4iH45〇3) requires m/z 585.3369， found m/z 585.3374. 實(shí)施例13
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物Ig (0.05 mmol，18.7 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓⒃诘?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物38&(79%)。 1!1匪1?(0)(：13,500 10^):6(卯111)7.56- 7.43 (m, 7H), 7.37-7.35 (m, 6H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.90 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02 (br, 1H), 4.98 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 193.6， 193.4， 152.6， 144.7， 143.9， 136.0， 131.3， 130.9， 130.8， 130.1， 129.7， 128.9， 128.9， 128.7， 128.5， 126.4， 124.8， 124.4， 124.0, 110.0, 70.8, 50.7, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M +(C4〇H42Br〇3) requires m/z 649.2317, found m/z 649.2320. 實(shí)施例14
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物Ih (0.05 mmol，16.2 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓⒃诘?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物311&(74%)。 1!1匪1?(〇)(：13,500 1他）：6(卯111)7.52-7.42 (m, 5H), 7.36-7.25 (m, 7H), 7.15-7.13 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.77 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.97 (br, 1H), 4.96 (d, /= 10.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.32 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 5(ppm) 194.2, 193.9, 152.4, 144.1, 143.5, 142.1, 138.1, 135.7, 134.4, 134.3, 132.0, 130.7, 130.6, 129.0, 128.8, 128.6, 128.4, 128.4, 127.4, 124.7, 124.6, 124.2, 71.2, 51.2, 34.3, 30.2, 21.5. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C4iH45〇4) requires m/z 601.3368, found m/z 601.3372. 實(shí)施例15
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物Ii (0.05 mmol，18.7 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3丨&(78%)。咕匪1?(0)(：1 3,500 10^):6(卯111)7.56-7.53 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 5H), 7.36-7.35 (m, 5H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.05 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.73 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.00 (br, 1H), 1.33 (s, 18H). 13C 匪R (CDCl3, 125 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 193.8，193.6，152.6，144.3， 144.2, 141.0, 135.7, 133.4, 130.8, 130.7, 128.9, 128.8, 128.8, 128.5, 128.0, 127.7, 125.3, 124.8, 122.8, 110.0, 71.1, 48.7, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+ (C4〇H42Br〇3) requires m/z 649.2317，found m/z 649.2319. 實(shí)施例16
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物Ij (0.05 mmol，15.0 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓⒃诘?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3ja (83%)。咕NMR (CDCl3, 500 ΜΗζ): δ(ΡΡπ〇7·61 (d， J= 15.0 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 8H), 7.25 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.95 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.74 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.01 (br, 1H), 1.32 (s, 18H). 13C 匪R (CDCl3, 125 MHz): δ(ρρπ〇 193.5，193.1，152.7，146.3， 144.5, 143.6, 140.6, 135.8, 134.3, 130.8, 130.7, 130.1, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.1, 126.6, 124.8, 124.2, 124.1, 101.8, 72.6, 46.5, 34.3, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C3sH4i〇3S) requires m/z 577.2776, found m/z 577.2779. 實(shí)施例17
仕ZbmLtfJlA1官漢膽益十，用'Mm父佚5TU伏。將版徹ik UJ.Uti mmol，14·/ mg;，版初 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3ka (82%)。咕MlR (CDCl3, 500 ΜΗζ): δ(ΡΡπ〇 8.62 (s, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 6.91 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.04 (br, 1H), 1.32 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ(ρρπ〇193·3， 193.1， 152.7， 149.2, 147.7, 145.1, 144.1, 138.1, 136.1, 135.6, 134.1, 134.0, 131.0, 130.9, 130.7, 128.9, 128.7, 128.5, 125.0, 124.7, 124.3, 123.7, 123.5, 70.6, 48.6, 34.3， 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C39H42N〇3) requires m/z 572.3165, found m/z 572.3169. 實(shí)施例18
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物11 (0.05 mmol，17.2 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入四氫呋喃（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅 膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物31a (63%)。咕MlR (CDCl3, 500 ΜΗζ): δ(ΡΡπ〇 8.44 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 6H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.17 (s, 2H), 6.85 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.94 (br, 1H), 1.28 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ(ρρπ〇 194.7， 193.8， 152.4， 143.8， 143.7， 137.9， 135.7， 134.3, 131.8, 131.4, 130.7, 130.5, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 127.4, 126.1, 125.5, 125.3, 125.1, 124.9, 124.1, 123.9, 123.7, 71.2, 45.9, 34.2, 30.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C44H45〇3) requires m/z 621.3369, found m/z 621.3375. 實(shí)施例19
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物Im (0.05 mmol，14.8 mg)，底物 2a (0.10 mmol，27.6mg)，DBU (0.01 mmol，1.52 mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在?氣氛圍下加入甲苯（0.15 mL)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋 干柱層析，得到黃色油狀物3ma (55%)</H (CDCl3, 500 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 7.54-7.46 (m, 5H), 7.37-7.34 (m, 5H), 7.28-7.23 (m, 4H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.77-6.76 (m, 2H), 5.10 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.59 (br, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 12H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ(ρρπ〇 194.0， 194.0， 158.1， 148.6， 148.2， 144.3， 143.9， 134.4, 134.3, 133.6, 130.7, 130.7, 128.9, 128.8, 128.8, 128.7, 128.5, 124.6, 124.0, 123.1, 114.0, 71.4, 55.1, 50.2, 27.2, 22.7. HRMS (ESI): exact mass calculated for M+(C39H4i〇4) requires m/z 573.3005， found m/z 573.3008。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種多取代二芳基化合物的合成方法，其特征在于，以化合物1和2為反應(yīng)原料，以路 易斯堿為催化劑，一定溫度下在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)得到多取代二芳基化合物;其中，所述路易 斯堿為二乙胺、哌啶、三乙胺、四甲基胍或1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，所述溫度 為20-80°C ;反應(yīng)過程如式（I)所示；其中R1，R2是烷基或芳香基，Ar是芳香基。2. 如權(quán)利要求1所述的多取代二芳基化合物的合成方法，其特征在于，所述催化劑是二 乙胺、哌啶、三乙胺、四甲基胍或1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯;所述催化劑的用量 卜100%〇3. 如權(quán)利要求1所述的多取代二芳基化合物的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)溶劑是 甲苯、氯仿、四氫呋喃、DMA、1，2-二氯乙烷、THF或乙腈。4. 如權(quán)利要求1所述的多取代二芳基化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物1和 化合物2的比例為1:1-1:5。5. -種多取代二芳基化合物的合成方法，反應(yīng)過程如以下反應(yīng)式所示；在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次;將0.05 mmol底物la、0.10 mmol底物2a 和0.01 mmol DBU依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓⒃诘獨(dú)夥諊录尤?.15 mL四氫呋喃;將 反應(yīng)體系在室溫下反應(yīng)3小時(shí);TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到3aa。
【文檔編號(hào)】C07D333/22GK106008191SQ201610331856
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月18日
【發(fā)明人】李文軍, 石振艷, 徐顯宏
【申請(qǐng)人】青島大學(xué)