一種二芳基取代吡咯化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物的合成方法，特別地涉及一種二芳基取代吡咯化 合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)化學(xué)尤其是醫(yī)藥領(lǐng)域中，雜環(huán)化合物通常因具有良好的生物活性而可稱為 基本的結(jié)構(gòu)單元，例如在許多藥物中都具有吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)。
[0003] 正是由于雜環(huán)化合物如吡咯結(jié)構(gòu)的如此重要作用，人們對于其合成方法進(jìn)行了大 量的研究，并取得了諸多科研成果，例如：
[0004] Ying Xie等人（Pd_Catalyzed[3 + 2]cycloaddition of ketoimines with alkynes via directed sp3C-H bond activation,Chem.Commun.,2014,50,10699-10702) 中公開了一種鈀化合物催化的吡咯衍生物的合成方法，其反應(yīng)式如下：
[0005]
[0006] Souvik Rakshi t 等人（Fo 11 owed by Intermolecular Coupling with Unactivated Alkynes，J · AM· CHEM· S0C ·，2010，132，9585-9587)中公開了一種Rh化合物催 化的吡咯衍生物的合成方法，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] Min Zhang等人（General and Regioselective Synthesis of Pyrroles via Ruthenium-Catalyzed Multicomponent Reactions ,J. Am.Chem.Soc.,2013,135,11384-11388)中公開了一種在Ru催化劑、膦配體、堿和特定醇存在下的吡咯衍生物的合成方法，其 反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] Nirmal Das Adhikary等人（One-Pot
Conversion of Carbohydrates into Pyrrole-2-carbaldehydes as Sustainable Platform Chemicals,J.Am.Chem.Soc., 2015，80，7693-7701)中公開了一種在Bn-NH2、酸等存在下的吡咯衍生物的合成方法，其反 應(yīng)式如下：
[0011]
[0012] Mi_Na Zhao等人（Pd-Catalyzed Oxidative Coupling of Enamides and Alkynes for Synthesis of Substituted Pyrroles，0rg.Lett.，2014，16,608-611)*& 開了一種Pd和乙酸銅催化的吡咯衍生物的合成方法，其反應(yīng)式如下：
[0013]
[0014] Xiaoqiang Lei等人（Rhodium(II)-Catalyzed Formal[3+2]Cycloaddition of N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles with Isoxazoles:Entry to Polysubstituted 3_ Aminopyrroles，0rg · Lett ·，2015，17，5224-5227)中公開了一種Rh催化的吡略衍生物的合 成方法，其反應(yīng)式如下：
[0015]
[0016] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了合成吡咯衍生物的多種合成方法，但這些方法仍存 在產(chǎn)率過低、過程繁瑣等問題，因此對于吡咯衍生物的新型合成方法，仍存在繼續(xù)研究的必 要和需求，這也正是本發(fā)明得以完成的動力所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 如上所述，為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的諸多缺陷，本發(fā)明人對于二芳基取代 吡咯化合物的合成進(jìn)行了深入研究，在付出大量創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0018] 需要指出的是，本發(fā)明是在國家自然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號：21572162)和浙江省自 然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號:LY16B020012)的資助下完成的，在此表示感謝。
[0019] 本發(fā)明涉及一種下式（III)所示二芳基取代吡咯化合物的合成方法，所述方法包 括在溶劑中和氮?dú)夥諊?，于催化劑、配體、酸性化合物和銨源化合物的存在下，下式(I)化 合物與下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，
[0020]
[0021] 其中，R為H、鹵素、&-C6烷基、&-C6烷氧基或&_〇5烷氧基；
[0022] X為堿金屬元素。
[0023]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Q-C6 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0026]在本發(fā)明的所述合成方法中，X為堿金屬元素，例如可為Li、Na或K。
[0027]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為乙酸鈀(Pd(0Ac)2)、二乙氰基氯化鈀 (Pd(CH3CN)2Cl2)、三氟乙酸鈀(Pd(0TA)2)、溴化鈀（PdBr 2)、氯化鈀（PdCl2)、乙酰丙酮鈀(Pd (acac)2)、三苯基膦氯化鈀(Pd(PPh3)2Cl2)或四（三苯基膦)鈀(Pd(PPh 3)4)中的任意一種，優(yōu) 選為乙酸鈀(Pd(0Ac)2)、三氟乙酸鈀(Pd(0TA) 2)或乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)，最優(yōu)選為三氟 乙酸鈀(Pd(0TA)2)。
[0028]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述配體為2,2'_聯(lián)吡啶、5,5'_二甲基-2,2'_聯(lián)吡 啶、4，7-二苯基-1，10-菲啰啉或1，10-菲啰啉，最優(yōu)選為2，2 聯(lián)吡啶。
[0029]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述酸性化合物為三氟乙酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸 一水合物、乙酸、三氟甲烷磺酸或甲烷磺酸中的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述銨源化合物為氯化銨、硫酸銨或三氟乙酸銨中 的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸銨。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為有機(jī)溶劑與水的混合物，其中有機(jī)溶劑 與水的體積比為1:0.5-1.2,例如可為1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1.1或 1:1.2。
[0032] 其中，所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜(DMS0)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基 乙酰胺(DMAC)、甲苯、乙醇、丙酮、1，4_二氧六環(huán)、2-甲基四氫呋喃或四氫呋喃(THF)中的任 意一種，最優(yōu)選為四氫呋喃(THF)。
[0033]所述溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況，例如反應(yīng) 的順利進(jìn)行、方便后處理等具體情況而進(jìn)行合適的選擇和確定，這都是本領(lǐng)域技術(shù)人員的 常規(guī)技術(shù)知識，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0034]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1: 2-4,例如可為1:2、1:3或1:4。
[0035]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1 :0.06-0.12，例如可為1:0.06、1:0.08、1:0.1或1:0.12。
[0036]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與配體的摩爾比為1:0.15-0.25， 例如可為1:0.15、1:2或 1:0.25。
[0037]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與酸性化合物的摩爾比為1:5-10， 例如可為 1:5、1:7、1:9 或 1:10。
[0038]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與銨源化合物的摩爾比為1:5-15， 例如可為1:5、1:10或1:15。
[0039] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為70-90°C，例如可為70°C、80°C或90°C。
[0040]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間并無特別的限定，例如可通過液相色譜檢 測目的產(chǎn)物或原料的殘留百分比而確定合適的反應(yīng)時(shí)間，其通常為20-40小時(shí)，例如可為20 小時(shí)、25小時(shí)、30小時(shí)、35小時(shí)或40小時(shí)。
[0041 ]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，將所 得反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHC03水溶液和飽和食鹽水洗滌，分離出水層 和有機(jī)層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層（即合并洗滌后的有機(jī)層和萃取得到的有機(jī) 層），用無水Na 2S04干燥，負(fù)壓蒸發(fā)除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(正己烷/乙酸乙酯）提 純，從而得到所述式(III)化合物。
[0042] 綜上所述，本發(fā)明通過合適催化劑、配體、酸性化合物和銨源化合物的綜合選擇與 協(xié)同，以及使用合