一種4-取代-1,4-二氫吡啶類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥品的制備方法，特別涉及一種4-取代-1，4-二氫吡啶類化合物 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 與早期的Hantzsch反應(yīng)相比，溶劑熱法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間 相對(duì)短、溶劑廉價(jià)、粗產(chǎn)物分離純度高，環(huán)境污染少等特點(diǎn)。對(duì)經(jīng)典的Hantzsch反應(yīng)存在一 些缺點(diǎn)：如反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，產(chǎn)率較低，氨氣溢出污染環(huán)境等等，因此近年來，人們不斷尋找新 的催化劑以及新的反應(yīng)手段來改進(jìn)這類化合物的合成，如利用碳酸氫銨和醋酸銨等無機(jī)或 有機(jī)銨鹽作為不揮發(fā)氮源，使用"綠色"溶劑或無溶劑，尋找各種催化劑如：L_脯氨酸，硝酸 銨，HC104-Si02, Me3SiCl，納米 Ni，F(xiàn)eF3, K7[PWnCo04。]，p-TSA，Hf( IV )，SBA-Pr-S03H，面包酵 母，三氟醋酸鐵，納米Fe203, FeCV6H20, NaHS04-Si02, I2，利用較先進(jìn)的加熱方式等，以縮短 反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)收率，減小環(huán)境污染。但這些催化劑往往使用過渡金屬鹽類價(jià)格昂貴， 制備困難，后處理麻煩，廢水顏色深或產(chǎn)生金屬離子污染。因此，采用與環(huán)境友好的溶劑來 替代傳統(tǒng)合成過程中的有機(jī)溶劑為介質(zhì)，選用低毒或無毒的高效催化劑來制備各種4-取 代-1，4-二氫吡啶化合物的研究在藥用界具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0003] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種低毒、低耗能、高產(chǎn)率、 綠色環(huán)保的4-取代-1，4-二氫吡啶類化合物的制備方法。
[0004] 為解決該技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0005] -種4-取代-1，4-二氫吡啶類化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0006] 第一步：往反應(yīng)釜中投料
[0007] 將原料物質(zhì)苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸銨，催化劑三乙醇胺投入反應(yīng)釜中，加入 溶劑水，攪拌均勻，將反應(yīng)釜密封，摩爾投料比：醛：乙酰乙酸乙酯：醋酸銨：三乙醇胺= 1 : 2 : 1. 5 : 0· 5 - 3〇
[0008] 第二步：加熱反應(yīng)
[0009] 將反應(yīng)釜放入105 °C的烘箱中反應(yīng)3. 5h。
[0010] 第三步：產(chǎn)物后處理
[0011] 3. 5h后，將反應(yīng)釜取出，自然冷卻，得到無色溶液和黃色固體，再將產(chǎn)物減壓抽濾， 用冰水洗滌3次，然后按10mL 95%乙醇加熱至沸騰可溶解3. 5g產(chǎn)物的比例，加入一定量 的95 %乙醇溶解，加熱至固體完全溶解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾后，冷卻結(jié)晶，再將產(chǎn)物在 85°C下真空干燥8h，得到粉末狀固體。
[0012] 本發(fā)明采用三乙醇胺為催化劑，水作為溶劑進(jìn)行制備。三乙醇胺催化劑可以有效 提高產(chǎn)物產(chǎn)率，且易分離，后處理簡(jiǎn)單。
【附圖說明】
[0013] 圖1為以苯甲醛為反應(yīng)底物的4-苯基-1,4-二氫-2, 6-二甲基-3, 5-二羧酸二 乙酯產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖
[0014] 圖2為以苯甲醛為反應(yīng)底物的4-苯基-1，4-二氫-2, 6-二甲基-3, 5-二羧酸二 乙酯產(chǎn)物的核磁共振碳譜圖
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1
[0016] -種4-取代-1，4-二氫吡啶類化合物的制備方法
[0017] 第一步：往反應(yīng)釜中投料
[0018] 取一個(gè)反應(yīng)爸，稱取原料物質(zhì)苯甲醛1. 05g(10mmol)、乙酰乙酸乙酯 2. 61g(20mmol)、醋酸銨1. 16g(15mmol)，催化劑三乙醇胺1. 49g(10mmol)投入反應(yīng)爸中，加 入7. OmL溶劑水，充分?jǐn)嚢瑁瑢⒎磻?yīng)釜密封。
[0019] 第二步：加熱反應(yīng)
[0020] 將烘箱溫度設(shè)定為105°C，待溫度穩(wěn)定后，將密封的反應(yīng)釜放入烘箱中反應(yīng)3. 5h。
[0021] 第三步：產(chǎn)物后處理
[0022] 3. 5h后，將反應(yīng)釜取出，自然冷卻，得到無色溶液和黃色固體，將黃色固體減壓抽 濾，用冰水洗滌3次。再重結(jié)晶：按10mL 95%乙醇加熱至沸騰可溶解3. 5g產(chǎn)物的比例加 入定量的95 %乙醇溶解粗產(chǎn)物，加熱至黃色固體完全溶解，再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾至少 量溶液，冷卻結(jié)晶。最后干燥：將真空干燥箱的溫度設(shè)定為85°C。將產(chǎn)物置于表面皿上，放 入真空干燥箱干燥8h，得到粉末狀固體為最終產(chǎn)品。分析結(jié)果見表2。
[0023] 產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖見圖1。產(chǎn)物的核磁共振碳譜圖見圖2。
[0024] 由核磁共振譜圖可知，最終產(chǎn)物為本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物--4-苯基-1，4-二 氫-2, 6-二甲基-3, 5-二羧酸二乙酯。
[0025] 實(shí)施例2
[0026] 加入催化劑三乙醇胺的量為0. 75g(5mmol)，其余步驟與實(shí)施例相同，分析結(jié)果見 表2。
[0027] 實(shí)施例3
[0028] 加入催化劑三乙醇胺的量為2. 24g(15mm〇l)，其余步驟與實(shí)施例相同，分析結(jié)果見 表2。
[0029] 實(shí)施例4
[0030] 加入催化劑三乙醇胺的量為2. 98g(20mmol)，其余步驟與實(shí)施例相同，分析結(jié)果見 表2。
[0031] 實(shí)施例5
[0032] 加入催化劑三乙醇胺的量為4. 47g(30mmol)，其余步驟與實(shí)施例相同，分析結(jié)果見 表2。
[0033] 對(duì)比例1
[0034] -種4-取代-1，4-二氫吡啶類化合物的制備方法
[0035] 第一步：往反應(yīng)釜中投料
[0036] 取五個(gè)反應(yīng)爸，分別稱取原料物質(zhì)苯甲醛1. 05g (lOmmol)、乙酰乙酸乙 酯2. 61g (20mmol)、醋酸銨1. 16g (15mmol)，往五個(gè)反應(yīng)爸中分別放入催化劑甘氨 酸 0· 75g(10mmol)、順-甘氨酸銅 2. 12g(10mmol)、硫酸銅 1. 60g(10mmol)、醋酸銅 2. OOg(lOmmol)、TsOHl. 72g(10mmol)，再分別加入溶劑水7. OmL，充分?jǐn)嚢?，將五個(gè)反應(yīng)釜密 封。
[0037] 第二步：加熱反應(yīng)
[0038] 將烘箱溫度設(shè)定為105°C，待溫度穩(wěn)定后，將密封的反應(yīng)釜放入烘箱中反應(yīng)3. 5h。
[0039] 第三步：產(chǎn)物后處理
[0040] 3. 5h后，將反應(yīng)釜取出，自然冷卻，得到無色溶液和黃色固體，將黃色固體減壓抽 濾，用冰水洗滌3次。再重結(jié)晶：加入定量的95%乙醇溶解（10mL 95%乙醇加熱至沸騰可 溶解3. 5g產(chǎn)物），加熱至黃色固體完全溶解，再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾至少量溶液，冷卻結(jié) 晶。最后干燥：將真空干燥箱的溫度設(shè)定為85°C。將產(chǎn)物置于表面皿上，放入真空干燥箱 干燥8h，得到粉末狀固體為最終產(chǎn)品。
[0041] 結(jié)果分析見表1，與實(shí)施例1的結(jié)果對(duì)比得出采用三乙醇胺作為催化劑產(chǎn)率最高。
[0043] 表1適宜反應(yīng)催化劑的確定
[0045] 表2三乙醇胺催化劑用量的確定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-取代-1，4-二氫吡啶類化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 稱取原料物質(zhì)苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸銨、三乙醇胺投入反應(yīng)釜中，加入溶劑水，攪 拌均勻，將反應(yīng)釜密封，摩爾投料比：苯甲醛：乙酰乙酸乙酯：醋酸銨：三乙醇胺= 1 : 2 : 1.5 : 0.5 - 3;然后將反應(yīng)釜放入105 °C的烘箱中反應(yīng)3. 5h;然后將反應(yīng)釜取 出，自然冷卻，得到無色溶液和黃色固體，再將產(chǎn)物減壓抽濾，用冰水洗滌3次，然后按10mL 95%乙醇加熱至沸騰可溶解3. 5g產(chǎn)物的比例加入一定量的95%乙醇，加熱至固體完全溶 解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾，冷卻結(jié)晶，再將產(chǎn)物在85°C下真空干燥8h，得到粉末狀固體。
【專利摘要】一種4-取代-1,4-二氫吡啶類化合物的制備方法，將苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸銨、三乙醇胺按摩爾投料比1∶2∶1.5∶0.5－3投入反應(yīng)釜中，加入溶劑水，攪拌均勻，然后將反應(yīng)釜放入105℃的烘箱中反應(yīng)3.5h；然后將反應(yīng)釜取出，自然冷卻，得到無色溶液和黃色固體，再將產(chǎn)物減壓抽濾，用冰水洗滌3次，然后按10mL95％乙醇加熱至沸騰可溶解3.5g產(chǎn)物的比例加入一定量的95％乙醇，加熱至固體完全溶解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾，冷卻結(jié)晶，再將產(chǎn)物在85℃下真空干燥8h，得到粉末狀固體。該方法低毒、低耗能、高產(chǎn)率、綠色環(huán)保。
【IPC分類】C07D211/90
【公開號(hào)】CN105399660
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510464252
【發(fā)明人】黃朝表, 陳哲, 孫芳艷, 莫圣浩, 朱煬
【申請(qǐng)人】浙江師范大學(xué)
【公開日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2015年7月31日