專利名稱：喹唑啉二酮的固相制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹唑啉二酮的制備方法及其應(yīng)用。
在尋找活性物質(zhì)的傳統(tǒng)研究中，通過對(duì)全部生物體例如植物體和微生物的隨機(jī)篩選來測試新化合物的生物學(xué)作用。在該情況下，與合成化學(xué)相比，生物學(xué)測試是限制因素。由于分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)提供了分子測試系統(tǒng)，所述情形已徹底地發(fā)生了變化。
大量分子測試系統(tǒng)如受體結(jié)合測試、酶測試和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用測試已經(jīng)開發(fā)和正在開發(fā)用于尋找活性物質(zhì)的現(xiàn)代研究中。這些系統(tǒng)的自動(dòng)化和微型化使得樣品產(chǎn)量提高成為可能。該項(xiàng)開發(fā)使得在不斷減少的時(shí)間內(nèi)，不斷增加的化學(xué)品被用于通過隨機(jī)篩選來測試其生物學(xué)作用并因此測試其可能作為醫(yī)療、獸醫(yī)或農(nóng)作物保護(hù)活性物質(zhì)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的應(yīng)用。
現(xiàn)代的自動(dòng)化測試系統(tǒng)使得每年有100,000或更多的化學(xué)品用于通過大量篩選來測試其生物學(xué)作用。
由于該項(xiàng)開發(fā)，傳統(tǒng)合成化學(xué)已經(jīng)變成尋找活性物質(zhì)研究的限制因素。
如果將這些測試系統(tǒng)的能量充分開發(fā)出來，那么必須大大增加活性物質(zhì)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成效率。
組合化學(xué)可有助于所述必需的效率增加，特別是當(dāng)使用自動(dòng)化固相合成方法(例如，見J.Med.Chem.37(1994)1233和1385中的評(píng)論文章)時(shí)。組合化學(xué)使得合成各種不同化合物成為可能，因此稱作物質(zhì)庫。固相合成具有容易除去副產(chǎn)品和過量反應(yīng)物的好處，這樣不必煞費(fèi)苦心地純化產(chǎn)品。最終合成產(chǎn)品可直接，即結(jié)合在支持物上或與固相斷開后進(jìn)行大規(guī)模篩選。中間體也可以通過該大規(guī)模篩選進(jìn)行測試。
近些年，固相合成已經(jīng)從肽和核苷酸化學(xué)方面的應(yīng)用(Lebl等，Int.J.Pept.Prot.Res.41，1993203，WO 92/00091和WO96/00391)逐步向合成小有機(jī)分子方面進(jìn)展。
大量評(píng)論，例如Balkenhohl等(Angew.Chem.Int.Ed.108，1996，2436-2288)，Terrett等(Tetrahed.Report No.337Tetrahedron 51，19958135)或Ellman等(Chem.Rev.96，1996555)的評(píng)論都證明了該趨勢。盡管已經(jīng)開發(fā)了大量合成方法，但仍然大量需要新的生產(chǎn)能力高的制備所述化合物的方法，有一可靠的和可變性寬的結(jié)構(gòu)單元在一定程度上是相當(dāng)重要的，此外，該結(jié)構(gòu)單元必須是可通過商業(yè)渠道獲得的或略經(jīng)努力易于合成的，這樣，使得對(duì)于能力不斷增加的測試系統(tǒng)來說，自動(dòng)化提供大量化合物成為可能。而且，該結(jié)構(gòu)單元對(duì)于瞄準(zhǔn)生物學(xué)活性化合物是敏感的。
通過該方法可以大大縮短鑒定和最優(yōu)化新的用于活性物質(zhì)的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的時(shí)間。
喹唑啉二酮是合成活性物質(zhì)的物質(zhì)源(Burckthaler等，J.Am.Bull.Assoc.44，1956545，Hayao等，J.Med.Chem.8，1965807或Kornet等，J.Pharm.Sci.72，19831213)。因此，例如，它們形成部分CNS-活性物質(zhì)或用作肽類似物(peptidomimetics)或用作部分肽類似物。
在Buckman等(Tetrahedron Lett.37，19964439)，Gouilleux等(Tetrahedron Lett.37，19967031)和Gordeev等(TetrahedronLett.38，19971729)的文獻(xiàn)中描述了在聚合體支持物上合成該類物質(zhì)。Buckman等所描述的該合成要求通過多步合成制備特定啟動(dòng)分子。該方法的另一不利之處是該產(chǎn)品僅在強(qiáng)酸條件下可從所述支持物上分離，這樣，酸不穩(wěn)定側(cè)鏈可發(fā)生副反應(yīng)并導(dǎo)致產(chǎn)品污染。另外，只有有限量的化合物可用該方法制備，所以，例如可通過新方法制備的化合物，例如含叔丁基或叔丁氧基羰基-衍生的雜原子的產(chǎn)品不能通過該方法制備，因?yàn)檫@些叔基可在Buckman指定的條件下消除。相比之下，任何適宜的氨基羧酸都可在本文所描述的方法中用作起始分子。
Gouilleux等所描述的合成方法要求強(qiáng)堿條件以便于將喹唑啉與聚合物斷開進(jìn)行環(huán)化。相比之下，在新方法中，將環(huán)化成喹唑啉二酮的反應(yīng)在實(shí)際上中性條件下，在聚合物上進(jìn)行，所以，也可以制備具有不耐堿側(cè)鏈例如酯的化合物，或在支持物上環(huán)化后進(jìn)行其它合成。
Gordeev等所描述方法的缺點(diǎn)是用于合成在貯存中不穩(wěn)定并且必須用排除濕氣的高費(fèi)用方法貯存或者必須在合成前立即制備的異氰酸酯。在某些情況下，也必須將異氰酸酯純化。
Suesse等(Monathsh.Chem.326，N2，1984，342)描述了在溶液中，利用適宜的鄰氨基苯甲酸衍生物的異氰酸酯，從氨基酸酯開始合成喹唑啉二酮。該方法的缺點(diǎn)是首先必須將用該方法合成的喹唑啉二酮純化以便除掉副產(chǎn)品和未反應(yīng)的前體。
本發(fā)明的目的是提供一種快速和有效的固相制備喹唑啉二酮衍生物的方法，該方法不具有上述缺點(diǎn)并滿足組合化學(xué)要求。
我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明目的可通過制備式I的喹唑啉二酮的方法實(shí)現(xiàn)
該方法包括將式II化合物
與式III N-保護(hù)的2-氨基苯甲酸衍生物反應(yīng)
或與式IV N-羧基鄰氨基苯甲酸酐衍生物反應(yīng)
得到式V化合物
然后，將后者與式VI化合物反應(yīng)
得到式VII化合物
接著，用式VIII化合物(R8-FG)烷基化得到式I化合物，其中上述式I-VIII中提到的變量和取代基具有下列含義(P)固相(A)O、NH，R1、R2彼此獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基、芳基、在環(huán)系統(tǒng)中含一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基、C1-C4-烷基芳基或在環(huán)系統(tǒng)中含一個(gè)或多個(gè)雜原子的C1--C4-烷基雜芳基或者R1和R2一起形成在環(huán)中具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)，R3、R4彼此獨(dú)立地為H、C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基、芳基、雜芳基、鹵素、NR5R6、OR6、SR6、COOR6、CONR5R6、硝基、氰基或者R3和R4一起形成稠合的芳香族或脂肪族系統(tǒng)，R5為H、取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C8-炔基、芳基、在環(huán)中含有或不含一個(gè)或多個(gè)雜原子的C3-C8-環(huán)烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基雜芳基、C1-C6-烷基-(Z)m-CO-、C3-C6-鏈烯基-(Z)m-CO-、芳基-(Z)m-CO-、C1-C4-烷基芳基-(Z)m-CO-、C3-C8-環(huán)烷基-(Z)m-CO-、C1-C8-烷基-SO2-、芳基-SO2-、C1-C4-烷基芳基-SO2-，R6為H、取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基雜芳基，R7為取代或未取代的C1-C6-烷基-OCO-、C3-C6-鏈烯基-OCO-、C3-C8-環(huán)烷基-OCO-、C1-C4-烷基芳基-OCO-，R8為取代或未取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烷基芳基、在環(huán)系統(tǒng)中具有-個(gè)或多個(gè)雜原子的C1-C4-烷基雜芳基，(Z)O、NH(m)0、1X、Y彼此獨(dú)立地為0-6，D、E彼此獨(dú)立地為咪唑基、三唑基、硝苯基、鹵素、琥珀酰亞胺基、五氟苯酚基〔Pentafluorphenolate〕或OCCl3，Q為酸活化基團(tuán)，LG為離去基團(tuán)。
另外，本發(fā)明涉及所合成的游離狀態(tài)或與固相結(jié)合狀態(tài)的喹唑啉二酮的應(yīng)用。
固相肽合成中已知的支持物可在新方法中用作固相(P)?？墒褂玫闹С治锟捎稍S多材料組成，只要它們與所使用的合成化學(xué)相容。根據(jù)所使用的材料，支持物的大小可在寬限度內(nèi)變化。優(yōu)選地，用1μm-1.5cm范圍的顆粒作為支持物，并且特別優(yōu)選地，用1μm-150μm范圍的顆粒作為聚合支持物。
支持物可以具有任何形狀，并且球狀顆粒是優(yōu)選的。支持物的大小分布可以是均勻的或不均勻的，并且均勻的顆粒大小是優(yōu)選的。
為了可連接反應(yīng)物和在合成后使產(chǎn)物斷開，必須將所述支持物適當(dāng)?shù)毓倌芑蚪o它們具有適宜官能團(tuán)的連結(jié)基。
適宜的聚合支持物為具有可連接其它分子的官能團(tuán)或連接基的固相。
適宜的和優(yōu)選的固相實(shí)例為可能已經(jīng)與聚乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酰胺，和可能已經(jīng)連接有聚乙二醇間隔區(qū)的1-2％交聯(lián)的聚苯乙烯。可通過商業(yè)渠道獲得的、適當(dāng)?shù)毓倌芑蜻B接了連接基的聚合物為PEGA樹脂、Rink或Sieber樹脂(氨基基團(tuán))、Wang樹脂和Sasrin樹脂(羥基基團(tuán))和三苯甲基或氯三苯甲基樹脂或Merrifield樹脂(活性鹵素基團(tuán))和適當(dāng)?shù)匦揎椀腡entagel樹脂。
合成結(jié)束后，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將產(chǎn)品與固相斷開。
可在酸性或堿性條件下或者也可以在光作用下與聚合物斷開，所以，對(duì)于具有敏感側(cè)鏈的分子來說，適宜的反應(yīng)條件是有用的。
式I、II、V、VII和IX化合物中的R1和R2彼此獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、芳基、在環(huán)系統(tǒng)中具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基、在環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的C1-C4-烷基芳基或C1-C4-烷基雜芳基，或者R1和R2一起形成在環(huán)中具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)，其中-烷基為支鏈或非支鏈的C1-C6-烷基如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；-環(huán)烷基為在可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O的環(huán)中具有3-7個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的C3-C8-環(huán)烷基鏈，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-甲基環(huán)丙基、1-乙基環(huán)丙基、1-丙基環(huán)丙基、1-丁基環(huán)丙基、1-戊基環(huán)丙基、1-甲基-1-丁基環(huán)丙基、1，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-乙基環(huán)丙基或環(huán)辛基；-芳基為苯基、萘基或聯(lián)苯基；-雜芳基為具有一個(gè)或多個(gè)雜芳族的3-8元環(huán)的簡單的或稠合的芳香環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)體系可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O，-烷基芳基為支鏈或直鏈C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1，1-二甲基乙基萘基，-烷基雜芳基為支鏈或直鏈的C1-C4-烷基雜芳基，其為具有一個(gè)或多個(gè)雜芳族的3-8元環(huán)的簡單或稠合的芳香環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O。
另外，R1和R2可以一起形成在環(huán)中具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)。
所述基團(tuán)R1或R2可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)R3中所述基團(tuán)取代的。
式I、III、IV、V、VII和IX化合物中的R3和R4彼此獨(dú)立地為H或取代或未取代的C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基、芳基、雜芳基、鹵素、NR5R6、OR6、SR6、COOR6、CONR5R6、硝基、氰基或者R3和R4一起形成稠合的芳香族或脂肪族系統(tǒng)，其中-烷基為支鏈或非支鏈的C2-C8-烷基如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基；-鏈烯基為支鏈或非支鏈的C2-C8-鏈烯基如、乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基或7-辛烯基，-炔基為支鏈或非支鏈的C2-C8-炔基如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基-丁-1-炔-3-基、3-甲基-丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲基-戊-1-炔-3-基、3-甲基-戊-1-炔-4-基、3-甲基-戊-1-炔-5-基、4-甲基-戊-1-炔-1-基、4-甲基-戊-2-炔-4-基、4-甲基-戊-2-炔-5-基、庚炔基或辛炔基，-芳基為苯基、萘基或聯(lián)苯基；-雜芳基為具有一個(gè)或多個(gè)雜芳族的3-8元環(huán)的簡單的或稠合的芳香環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O，-為鹵素、NR5R6、OR6、SR6、COOR6、CONR5R6、硝基、氰基或者R3和R4一起形成稠合的芳香族或脂肪族系統(tǒng)，所述基團(tuán)R3或R4可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)R3中所述基團(tuán)取代的。
在化合物NR5R6或CONR5R6中的R5為氫或取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C8-炔基、芳基、在環(huán)中含有或不含一個(gè)或多個(gè)雜原子的C3-C8-環(huán)烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基雜芳基、C1-C6-烷基-(Z)m-CO-、C3-C6-鏈烯基-(Z)m-CO-、芳基-(Z)m-CO-、C1-C4-烷基芳基-(Z)m-CO-、C3-C8-環(huán)烷基-(Z)m-CO-、C1-C8-烷基-SO2-、芳基-SO2-、C1-C4-烷基芳基-SO2-，其中在上述名稱如烷基、鏈烯基、芳基中或在各式中-烷基為支鏈或非支鏈的C1-C4-烷基、C1-C6-烷基或C1-C8-烷基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基或辛基；-鏈烯基為支鏈或非支鏈的C2-C6-鏈烯基如、乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，-炔基為支鏈或非支鏈的C3-C8-炔基如正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-2-基、4-甲基-戊-2-炔-4-基、4-甲基-戊-2-炔-5-基、庚炔基或辛炔基，-芳基為苯基、萘基或聯(lián)苯基；-環(huán)烷基為可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O的在環(huán)中具有3-7個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的C3-C8-環(huán)烷基鏈，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-甲基環(huán)丙基、1-乙基環(huán)丙基、1-丙基環(huán)丙基、1-丁基環(huán)丙基、1-戊基環(huán)丙基、1-甲基-1-丁基環(huán)丙基、1，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-乙基環(huán)丙基或環(huán)辛基；-烷基芳基為支鏈或直鏈的C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1，1-二甲基乙基萘基，-烷基雜芳基為支鏈或直鏈C1-C4-烷基雜芳基，其為具有一個(gè)或多個(gè)雜芳族的3-8元環(huán)的簡單或稠合芳香環(huán)系統(tǒng)，，該環(huán)系統(tǒng)可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O-Z為O、NH并且m為0和1。
在化合物NR5R6、OR6、SR6、COOR6或CONR5R6中的R6為氫或取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)戊基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基雜芳基，其中-烷基為支鏈或非支鏈的C1-C6-烷基如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；-環(huán)烷基為可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O的在環(huán)中具有3-7個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的C3-C8-環(huán)烷基鏈，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-甲基環(huán)丙基、1-乙基環(huán)丙基、1-丙基環(huán)丙基、1-丁基環(huán)丙基、1-戊基環(huán)丙基、1-甲基-1-丁基環(huán)丙基、1，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-乙基環(huán)丙基或環(huán)辛基；-烷基芳基為支鏈或直鏈C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基或甲基-9-芴基，-烷基雜芳基為支鏈或直鏈的C1-C4-烷基雜芳基，其為具有一個(gè)或多個(gè)雜芳族的3-8元環(huán)的簡單或稠合芳香環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O。
所述基團(tuán)R5或R6可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)R3中所述基團(tuán)取代的。
在式III化合物中的R7為取代或未取代的C1-C6-烷基-OCO-、C3-C6-鏈烯基-OCO-、C3-C8-環(huán)烷基-OCO-、C1-C4-烷基芳基-OCO-，其中在所述名稱如烷基、鏈烯基、芳基中或在各式中-烷基為支鏈或非支鏈的C1-C4-烷基或C1-C6-烷基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；-鏈烯基為支鏈或非支鏈的C3-C6-鏈烯基如丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，-環(huán)烷基為可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O的在環(huán)中具有3-7個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的C3-C8-環(huán)烷基鏈，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-甲基環(huán)丙基、1-乙基環(huán)丙基、1-丙基環(huán)丙基、1-丁基環(huán)丙基、1-戊基環(huán)丙基、1-甲基-1-丁基環(huán)丙基、1，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-乙基環(huán)丙基或環(huán)辛基；-烷基芳基為支鏈或直鏈C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基或9-甲基-芴基。
在式I或III化合物中的R8為取代或未取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烷基芳基、在環(huán)系統(tǒng)中包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的C1-C4-烷基雜芳基，其中-烷基為支鏈或非支鏈的C1-C6-烷基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；-烷基芳基為支鏈或直鏈C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基或9-甲基-芴基，-烷基雜芳基為支鏈或直鏈的C1-C4-烷基雜芳基，其為具有一個(gè)或多個(gè)雜芳族的3-8元環(huán)的簡單或稠合芳香環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子如S、N或O。
在式IX化合物中的R9為氫或在R8中所定義的基團(tuán)。
在式IX中的G為NR10R11或OR11，其中R10和R11彼此獨(dú)立地為R6中所定義的基團(tuán)。
所述基團(tuán)R7、R8、R9、R10或R11可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)R3中所定義的基團(tuán)取代的。
通過下列反應(yīng)順序(流程式I)可有利地實(shí)施本發(fā)明制備喹唑啉二酮衍生物的新方法流程式I本發(fā)明新方法的反應(yīng)順序
通過與適當(dāng)保護(hù)的氨基酸反應(yīng)，從官能化聚合物獲得流程式I中的式II起始化合物(Sieber，Tetrahedron Lett.28，19876147)或者以適當(dāng)保護(hù)的衍生物形式通過商業(yè)渠道獲得(Novabiochem)，其中，有利的保護(hù)基為三苯甲基、叔丁氧基羰基、芴基甲氧基羰基、芐氧基羰基、硝基藜蘆氧基羰基。制備起始化合物的方法本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，所以本文這里僅引入適宜的參考(Fields等，Int.J.Peptide Protein Res.35，1990161，Müller in Houben Weyl，Methoden d.Org，Chem.Vol.xv，pp.20-906 Thieme VerlagStuttgart，1974，Kocienski等，Org.Synth.19052315 andprotecting Groups Thieme Verlag，1994，Novabiochem Catalog& Peptide Synthesis Handbook 1987/1988 Synthesis Notes，Novabiochem Combinatorial Chemistry Catalog & Solid PhaseOrganic Chemistry Handbook 1987)。
可通過幾種方法來實(shí)現(xiàn)獲得所需式(V)化合物的其它反應(yīng)。
優(yōu)選將N-保護(hù)的氨基苯甲酸衍生物(III)與式(II)化合物反應(yīng)，然后除掉R7保護(hù)基(流程式II)。
流程式II用氨基苯甲酸衍生物進(jìn)行合成
優(yōu)選地，用活化的氨基苯甲酸衍生物制備式V化合物的反應(yīng)有利地是用預(yù)先制備的適宜的酰氯或現(xiàn)場制備的氟化物例如在此使用TFFH或氰尿酸氟化物或者用溴化物例如通過加入PyBrop得到的溴化物(溴代三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽)進(jìn)行，或者用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的活性酯方法，例如通過加入HOBT(羥基苯并三唑)或HOAT和脲(uronium)鹽，這里僅提及TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽)或HOAT作為代表，或通過加入碳化二亞胺/HOBT或五氟化苯添加物(Pentafluorphenozusatz)來進(jìn)行。這些反應(yīng)不需要進(jìn)一步解釋，因?yàn)樗鼈兪潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且可以在上述專業(yè)文獻(xiàn)中查閱到(Fields等人，等等)。上述氨基苯甲酸活化基團(tuán)可作為酸活化基團(tuán)Q的實(shí)例提及。
適宜的和有利的氨基酸保護(hù)基R7為三苯甲基、叔丁氧基羰基、芴基甲氧基羰基、芐氧基羰基、硝基藜蘆氧基羰基。將這些保護(hù)基裂解下來的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知并且也不需要進(jìn)一步說明，而且也可以在上述文獻(xiàn)中提到。
在與活化的、被保護(hù)氨基苯甲酸衍生物反應(yīng)并隨后除掉保護(hù)基另一種方法中，也可以通過將式(II)化合物與式(IV)的N-羧基鄰氨基苯甲酸酐反應(yīng)獲得式(V)化合物(流程式III)。
流程式III用N-羧基鄰氨基苯甲酸酐進(jìn)行合成
在溶劑、優(yōu)選在對(duì)質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑如甲苯、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)或鹵代烴高級(jí)同系物，優(yōu)選地在DMF或DMSO(二甲基亞砜)中進(jìn)行反應(yīng)，在-40-+250℃，優(yōu)選在50-+200℃，特別優(yōu)選在+100-+150℃下，將1-10當(dāng)量(＝Eq)，優(yōu)選1-3Eq的式IV化合物與與聚合物結(jié)合的化合物反應(yīng)。
然后，通過加入式(VI)光氣或光氣等同物進(jìn)行制備式VII的反應(yīng)，其中，本文以雙光氣、三光氣、氯甲酸硝基苯酯、碳酸二硝基苯酯作為光氣等同物的代表并且不限于此；三光氣是優(yōu)選的，將其在0℃-40℃，優(yōu)選10-40℃，特別優(yōu)選15-25℃，并且最優(yōu)選在20℃下，在溶劑、優(yōu)選在中等極性的溶劑如CH2Cl2、CHCl3或鹵代烴高級(jí)同系物、甲苯、苯、NMP或THF中，與與聚合物結(jié)合的化合物反應(yīng)(流程式IV)。流程式IV環(huán)化
例如，式(VI)化合物中的D為可進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)的離核基?？商峒暗碾x核基為離去基團(tuán)如鹵素，如Br或Cl，或基團(tuán)如
式VI化合物中的E具有對(duì)D列出的含義并且可以與D相同或不同。
例如，可通過Wehler，J.，Westman，J.TetrahedronLett.(1996)4771和其中所引的文獻(xiàn)中所述的特殊的NMR技術(shù)，在聚合物上直接確定這些化合物的特性；然而，本方法不適用于所有的聚合物，所以，將分子與聚合物斷開后再確定其特性是有利的。將通過該方法得到的化合物溶解在有機(jī)溶劑中并通過NMR、HPLC和/或HPLC/MS方法來確定其特性。
可通過例如用堿和負(fù)責(zé)親核取代的化合物R8-FG(VIII)處理，將式VII化合物用R8進(jìn)一步衍化得到式I化合物(流程式V)。適宜的堿為無機(jī)碳酸鹽(K2CO3、Na2CO3)、NaH，其中可能加入冠醚，和強(qiáng)胺堿如四甲基胍、二氮雜二環(huán)十一碳烯，Schwesinger堿和低級(jí)醇如甲醇、乙醇、叔丁醇的鋰、鈉或鉀化合物。此外，可使用非親核強(qiáng)堿如LDA(二異丙氨基鋰)、LiHMDS(六甲基二硅烷疊氮化鋰)、KHMDS(六甲基二硅烷疊氮化鉀)、NAHMDS(六甲基二硅烷疊氮化鈉)。
流程式V烷基化
適宜的和有利的溶劑為對(duì)質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑如乙醚、THF、二噁烷或甲苯。
原則上，適宜的用于將氮烷基化和用作離去基團(tuán)的烷化劑(VIII)為所有的烷化劑如烷基氯、烷基溴或烷基碘、磺酸酯如nosylate、對(duì)溴苯磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、tresylate或nonaflate或硫酸酯如二甲基硫酸鹽或季銨鹽如三烷基銨。從費(fèi)用的角度考慮，優(yōu)選烷基鹵，或者在某些情況下優(yōu)選季銨鹽。
一般地，通過在-80℃-+25℃，優(yōu)選-20-0℃和在保護(hù)氣體存在下，在THF中，將0.5-10eq，優(yōu)選1-5eq所述堿加到式VII化合物中進(jìn)行所述反應(yīng)，并且在保溫一段時(shí)間后，與5-40eq，優(yōu)選15-30eq烷化劑R8-FG反應(yīng)。為了使轉(zhuǎn)化完全，將該過程重復(fù)幾次是有利的。
用于連接聚合物的鍵(＝A-P)應(yīng)具有下列性質(zhì)，即可在適宜的條件下，將式I或VII化合物與固相斷開(見流程式VI)。
流程式VI與固相斷開
在A-P為酯鍵(例如Wang或Tentagel樹脂)或酰胺鍵(例如Rink或Sieber樹脂)情況下，適宜的條件的實(shí)例為在有機(jī)溶劑如鹵化烴、THF中的強(qiáng)有機(jī)酸或無機(jī)酸如三氟乙酸或HCl，其中可加入陽離子清除劑如EDT(1，2-乙二硫醇)。
典型的方法步驟是，在溶劑或在溶劑混合物如22-99％TFA的CH2Cl2和水的混合物中處理聚合物直至A-P鍵斷開，例如處理1-3小時(shí)，然后過濾并將濾液濃縮。
對(duì)于以酯鍵與聚合體支持物連接的化合物來說，另一種可能的方法是堿性斷開。適宜的和有利的用于該目的的堿為堿金屬氫氧化物如水溶液形式的NaOH和LiOH，其中可加入有機(jī)溶劑如THF。當(dāng)例如用溶解在相應(yīng)醇中的低級(jí)醇的堿金屬鹽(例如NaOMe或NaOEt)作為堿時(shí)，也可以在酯化的同時(shí)進(jìn)行堿性斷開。
例如，用親核有機(jī)伯胺或仲胺進(jìn)行氨解也可以制備與樹脂斷開的產(chǎn)品。特別適用于該目的是以其溶液形式存在于對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑如甲苯或THF中的胺如甲胺、芐胺等。
該新的方法可以上述完整的順序進(jìn)行，從式(II)化合物開始經(jīng)過化合物(V)和(VII)得到式(I)化合物，并且所合成的化合物(I)可最終與固體支持物斷開得到式(IX)化合物。然而，也可以在所有其它中間合成階段將產(chǎn)品與固相斷開。
然而，除了該全合成外，也可以僅進(jìn)行該合成中的某些步驟，例如，該合成可在化合物(VII)階段中止(流程式I)或者該合成可以在化合物(V)階段開始并在化合物(VII)或(I)階段中止。
該新方法的必需步驟是利用式(VI)化合物進(jìn)行環(huán)化。
該新方法可在一系列平行自動(dòng)化合成步驟中進(jìn)行。反應(yīng)物的混合物也可以用于一個(gè)合成步驟中或用于平行的各合成步驟中。
該新方法非常適用于產(chǎn)生大量在結(jié)構(gòu)上不同的式I、VII或IX混合物，因?yàn)槿〈鵕1-R8較容易彼此獨(dú)立地寬范圍內(nèi)改變。
該新方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，容易制備的Fmoc-保護(hù)的鄰氨基苯甲酸酯可用于該合成。一方面，這些尿烷保護(hù)的鄰氨基苯甲酸酯可在一釜反應(yīng)中大量獲得并且不必進(jìn)一步純化，另一方面，它在貯存過程中是穩(wěn)定的。
制備這些尿烷保護(hù)的鄰氨基苯甲酸酯的方法與制備Fmoc-保護(hù)的氨基酸的方法是一致的并且公開在文獻(xiàn)中。
與在溶液中反應(yīng)相比，在聚合支持物上反應(yīng)具有很大的好處。由于產(chǎn)品中包含很少的雜質(zhì)，所以不必進(jìn)行色譜分離。斷開得到的產(chǎn)品具有好產(chǎn)率、高純度和本發(fā)明新方法簡單的反應(yīng)過程使得它在聯(lián)合合成中的應(yīng)用非常具有吸引力。例如，該方法特別有利之處是不必使用昂貴的自制的與聚合物結(jié)合的起始物分子，因?yàn)榛ㄙM(fèi)低的前體可通過商業(yè)渠道獲得并且可使用。
該方法也特別適用于制備所定義的式I、VII或IX喹唑啉二酮衍生物的混合物。它不是通過與固相結(jié)合的單一物質(zhì)開始，而是通過將混合物，優(yōu)選已知物質(zhì)和已知化學(xué)計(jì)算量的混合物結(jié)合到固相上進(jìn)行的。
然后，將結(jié)合到固相上的反應(yīng)物與所述該方法中的其它反應(yīng)物反應(yīng)。
該固相合成的好處是迅速產(chǎn)生大量單一化合物，它們可接下來在測試系統(tǒng)中用于其活性的研究。該大量單一化合物形成物質(zhì)庫。
可在先前分離得到的物質(zhì)混合物或直接在混合物上進(jìn)行測試。在第二種情況下，在測試后可識(shí)別有效的活性物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及利用該新的制備結(jié)合的或游離的式I、VII或IX喹唑啉二酮衍生物的方法產(chǎn)生物質(zhì)庫的應(yīng)用。
也就是說，例如，在每種情況下通過與一種已經(jīng)改變的反應(yīng)物平行進(jìn)行許多類似的反應(yīng)，產(chǎn)生上述喹唑啉二酮混合物和制備大量單一的式I、VII或IX物質(zhì)。
平行進(jìn)行許多類似的反應(yīng)使得可迅速有系統(tǒng)地改變式I、VII或IX中的所有官能團(tuán)。
通過該方法產(chǎn)生的物質(zhì)庫可用于在大量篩選中迅速測試特定活性。這大大加快了有效活性物質(zhì)研究的速度。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明并不以任何方式限定它。實(shí)施例1
在5ml注射器中，將在4ml NMP中的100mg(大約0.1mmol)與聚合物結(jié)合的氨基酸(聚合物例如Cl-三苯甲基樹脂、Wang樹脂、Rink樹脂)與聚丙烯混合并通過抽動(dòng)注射器每次與0.3mmol適宜的2-N-Fmoc-氨基苯甲酸、85μl(0.5mmol)二異丙基乙胺、46mg(0.3mmol)羥基苯并三唑和96mg(0.3mmol)TBTU各振搖兩次直至茚三酮測試表明完全轉(zhuǎn)化。將該混合物吸濾并每次用3ml N-甲基吡咯烷酮洗滌，共洗再次。
將在3ml 40％濃度哌啶的N-甲基吡咯烷酮溶液中的聚合物振搖1/2小時(shí)，吸濾、用3ml N-甲基吡咯烷酮洗滌并在3ml 40％濃度哌啶的N-甲基吡咯烷酮溶液中再次振搖1/2小時(shí)。將該聚合物吸濾并每次用3ml N-甲基吡咯烷酮洗滌3次，用3ml THF洗滌3次和用3ml二氯甲烷洗滌3次。
將20mg(0.07mmol)三光氣加到在2ml二氯甲烷中的通過該方法得到的化合物V中，然后加入69μl(0.4mmol)二異丙胺并振搖16小時(shí)。吸濾，然后用3ml二氯甲烷洗滌3次并減壓干燥。通過將喹唑啉二酮(VII)與聚合物斷開和HPLC分析(Gromsil 80 ODS-7，流動(dòng)相乙腈/水0-100％，15分鐘)和/或13C-NMR(在DMSO中，270MHz)進(jìn)行特征化在酸性或堿性條件下與樹脂斷開。
將100mg在3ml 95％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(體積比)中的聚合物振搖1小時(shí)，將聚合物過濾并將濾液減壓蒸發(fā)。
以該方式合成下列化合物并在酸性或進(jìn)行條件下與聚合物斷開。a)、3-(1’-羧基-3’-甲基丁基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝8.6min.，MS-FAB(M/z)＝276δ(ppm)＝171.1(COOH)，161.7(C2)，149.7(C1)，139.3，135.3127.5，122.7，115.2，113.3(aryl-C)，51.4(C1′)，37.2(CH2CH(CH3)2，24.8(CH2CH(CH3)2)，22.9(CH2CH(CH3)2)，21.7(CH2CH(CH3)2).b)、3-(1’-羧基-2’-羧乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝5.3min，δ(ppm)＝171.9，170.4(COOH)，161.5(C2)，149.9(C1)，139.3，135.4，127.5，122.8，115.2，113.1(aryl-C)，53.5(C1′)，49.5(CH2).c)、3-(1’-羧基-2’-羥乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝2min，δ(ppm)＝169.4(COOH)，161.8(C2)，149.9(C1)，139.4，135.1，127.4，122.5，115.0，113.6(aryl-C)，58.1(CH2OH)，53.5(C1′).d)、3-(1’-羧基-2’-甲基丙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝7.73min，MS-FAB(M/z)＝262δ(ppm)＝170.4(COOH)，161.7(C2)，149.9(C1)，139.3，135.4，127.5，122.8，115.2，113.1(aryl-C)，57.9(C1′)，26.7(C)CH3)2)，22.1(C(CH3)2)，18.7(C(CH3)2)。e)、3-(1’-羧基-1’-甲基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝6.3min，MS-FAB(M/z)＝234f)、3-(1’-羧基-2’-甲基丁基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝8.5min，MS-FAB(M/z)＝262δ(ppm)＝170.4(COOH)，161.7(C2)，149.9(C1)，139.3，135.4，127.5，122.8，115.2，113.1(aryl-C)，57.4(C1′)，32.6(C(CH3)C2H5)，24.5(C-CH2H5)，18.0(CH3)，10.6(CH3).g)、3-(1’-羧基-2’-苯基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝8.5min，MS-FAB(M/z)＝310h)、3-(1’-羧基-3’-硫代甲基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝7.6min，MS-FAB(M/z)＝294i)、3-(1’-羧基-2’-對(duì)羥苯基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝6.8min，MS-FAB(M/z)＝328j)、3-(1’-羧基-2’-對(duì)甲氧基苯基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝8.4min，MS-FAB(M/z)＝340k)、3-(1’-羧基-2’-對(duì)硝基苯基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝8.5min，MS-FAB(M/z)＝3551)、3-(3’-羧基丙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝6.5min，MS-FAB(M/z)＝248m)、3-(1’-羧基丙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝7.2min，MS-FAB(M/z)＝248n)、3-(1’-羧基-5’-戊基)-萘并喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝4.7min，MS-FAB(M/z)＝341o)、3-(1’-羧乙基)-6-碘代喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝8.2min，MS-FAB(M/z)＝360p)、3-(1’-羧基-3’-甲基丁基)--6-碘代喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝10.1min.δ(ppm)＝170.9(COOH)，160.5(C2)，149.5(C1)，143.3，138.9，135.4，117.6，115.4，85.5(aryl-C)，51.6(C1′)，37.2(CH2CH(CH3)2)，24.8(CH2CH(CH3)2)，22.9(CH2CH(CH3)2)，21.7(CH2CH(CH3)2)q)、3-(1’-氨甲?；?3’-甲基丁基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝7.81min.MS-FAB(M/z)＝275在合成和根據(jù)下述說明操作后，通過堿性斷開(對(duì)堿不穩(wěn)定化合物)得到3-(1’-羧基-2’-(3”-N-叔丁氧基羰基吲哚基)乙基)喹唑啉-2，4-二酮。
將100mg與聚合物結(jié)合的式VII喹唑啉二酮與3ml THF和1ml的1M LiOH的水溶液混合并振搖4小時(shí)。將該溶液過濾并與5ml乙酸乙酯和5ml濃乙酸混合，分離兩相。濃縮有機(jī)相得到式VII的喹唑啉二酮。
r)、3-(1’-羧基-2’-(3”-N-叔丁氧基羰基吲哚基)乙基)喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝10.9min.MS-FAB(M/z)＝449實(shí)施例2將式VII化合物衍化得到式I化合物。
在N2下，將112mg(大約0.1mmol)與聚合物結(jié)合的喹唑啉二酮VII懸浮在2ml THF中，加入1ml(0.5mmol)0.5M KHMDS的甲苯溶液。將該懸浮液振搖2小時(shí)，然后加入0.5g(3mmol)溶解在2mlTHF中的芐基溴并連續(xù)振搖(16小時(shí))。過濾并用THF洗滌后，重復(fù)用KHMDS和芐基溴洗滌。
如實(shí)施例1所述，將產(chǎn)品在酸性或堿性條件下與聚合物分離。
a)、1-苯基甲基-3-(1’-羧基-3’-甲基丁基)-喹唑啉-2，4-二酮
Rt＝11.3min.MS-FAB(M/z)＝36權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法
該方法包括，將式II化合物
與式III的N-保護(hù)的2-氨基苯甲酸衍生物反應(yīng)
或與式IV的N-羧基鄰氨基苯甲酸酐衍生物反應(yīng)
得到式V化合物
然后，將后者與式VI化合物反應(yīng)
得到式VII化合物
接著，用式VIII(R8-FG)化合物烷基化，得到式I化合物，其中，在式I-VIII中所提到的變量和取代基具有下列含義(P)固相(A)O、NH，R1、R2彼此獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基、芳基、在環(huán)系統(tǒng)中含一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基、C1-C4-烷基芳基或在環(huán)中含一個(gè)或多個(gè)雜原子的C1-C4-烷基雜芳基或者R1和R2一起形成在環(huán)中具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)，R3、R4彼此獨(dú)立地為H、C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基、芳基、雜芳基、鹵素、NR5R6、OR6、SR6、COOR6、CONR5R6、硝基、氰基或者R3和R4一起形成稠合的芳香族或脂肪族系統(tǒng)，R5為H、取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C8-炔基、芳基、在環(huán)中含有或不含一個(gè)或多個(gè)雜原子的C3-C8-環(huán)烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基雜芳基、C1-C6-烷基-(Z)m-CO-、C3-C6-鏈烯基-(Z)m-CO-、芳基-(Z)m-CO-、C1-C4-烷基芳基-(Z)m-CO-、C3-C8-環(huán)烷基-(Z)m-CO-、C1-C8-烷基-SO2-、芳基-SO2-、C1-C4-烷基芳基-SO2-，R6為H、取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基雜芳基，R7為取代或未取代的C1-C6-烷基-OCO-、C3-C6-鏈烯基-OCO-、C3-C8-環(huán)烷基-OCO-、C1-C4-烷基芳基-OCO-，R8為取代或未取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烷基芳基、在環(huán)系統(tǒng)中具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的C1-C4-烷基雜芳基，(Z)O、NH(m)0、1X、Y彼此獨(dú)立地為0-6，D、E彼此獨(dú)立地為咪唑基、三唑基、硝苯基、鹵素、琥珀酰亞胺基、五氟苯酚基或OCCl3，Q為酸活化基團(tuán)，F(xiàn)G為離去基團(tuán)。
2.制備式VII化合物的方法，該方法包括，將式II化合物與式III的N-保護(hù)的2-氨基苯甲酸衍生物反應(yīng)或與式IV的N-羧基鄰氨基苯甲酸酐衍生物反應(yīng)，得到式V化合物，然后，將后者與式VI化合物反應(yīng)，得到式VII化合物，其中，各式和在式I-VII中所提到的變量和取代基具有權(quán)利要求1中所述的含義。
3.制備式I化合物的方法，該方法包括，將式V化合物與式VI化合物反應(yīng)，得到式VII化合物，接著，用式VIII(R8-FG)化合物烷基化，得到式I化合物，其中，各式和在式I和V-VIII中所提到的變量和取代基具有權(quán)利要求1中所述的含義。
4.制備式VII化合物的方法，該方法包括，將式V化合物與式VI化合物反應(yīng)，得到式VII化合物，其中，各式和在式V-VII中所提到的變量和取代基具有權(quán)利要求1中所述的含義。
5.用權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法來制備物質(zhì)庫的用途。
6.制備包含很多式IX化合物的物質(zhì)庫的方法
其中R9為氫或R8，G為NR10R11或OR11并且R10和R11彼此獨(dú)立地為R6，其它變量和取代基R1-R8具有權(quán)利要求1中所述的含義，其中，將式I或VII化合物與固相斷開。
7.權(quán)利要求5或6中所述得到的物質(zhì)庫在篩選中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及喹唑啉二酮衍生物的制備方法及其應(yīng)用。
文檔編號(hào)G01N33/50GK1260785SQ98806133
公開日2000年7月19日 申請(qǐng)日期1998年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月13日
發(fā)明者M·普爾, S·阿迪達(dá), D·克林格, A·克林 申請(qǐng)人:Basf公司