取代脲類化合物的合成方法
【專利說(shuō)明】取代脲類化合物的合成方法
[0001] 本發(fā)明涉及取代脲類化合物和用于制備該類化合物的中間體的合成方法。特別 地，但不限于，本發(fā)明涉及具有雜芳基N-甲酰胺母核的某些活性藥物成分的合成方法和用 于此方法的新型中間體。
[0002] 含有脲官能團(tuán)的分子在藥物化學(xué)中是很有趣的。這些分子的常用制備方法是將第 一個(gè)胺組分轉(zhuǎn)化為異氰酸酯或活性化的氨基甲酸酯，之后與第二個(gè)胺組分反應(yīng)。然而，當(dāng) 胺組分均不是一級(jí)胺時(shí)，此方法是不適用的。特別地，二級(jí)胺不能轉(zhuǎn)化為異氰酸酯，且眾所 周知在與第二個(gè)胺組分發(fā)生的親核取代反應(yīng)中二級(jí)氨基甲酸酯活性低（見Lee等（2004) Tetrahedron 60,3439)。因此復(fù)雜或者嚴(yán)苛的方法用于此種情況，例如Lee等報(bào)道的氨基 鋁方法（同上）。
[0003] W02010/074588披露了一系列具有脂肪酰胺水解酶（FAAH)抑制活性的含有脲官 能團(tuán)的分子，因此，此處引用該專利的全部?jī)?nèi)容，特別是其要求保護(hù)化合物的詳細(xì)信息。例 如，該專利公開了一小部分包含咪唑-1-甲酰胺片段的化合物。這些化合物通常使用1H-咪 唑衍生物與氨基甲酰氯的氨基甲酰化反應(yīng)制備。為了便于說(shuō)明，3-(1-(環(huán)己基（甲基）氨 基甲酰）1H-咪唑-4-基）吡啶-1-氧化物，下文稱為化合物A，通過咪唑吡啶鹽酸鹽與叔 丁醇鉀在四氫呋喃（THF)和二甲基甲酰胺（DMF)混合溶劑中反應(yīng)，之后加入催化量吡啶和 N，N-二甲基吡啶-4-胺，之后再加入環(huán)己基（甲基）氨基甲酰氯反應(yīng)制得?；旌衔锉３指邷?過夜，之后以低收率提取得到非氧化中間體。此中間體氧化得到化合物A。Koga等（1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1471報(bào)道了使用環(huán)己基（甲基）氨基甲酰氯制備脲的類似方法。 此例中制備脲的溶劑是DMF。
[0004] W02010/074588披露的上述步驟的主要缺陷是總收率非常低。W02012/015324解 決了這一問題，其中W02010/074588中的脲類化合物是用替代方法合成，該方法是基于含 氮雜芳基的氨基甲酸苯酯衍生物與一級(jí)或二級(jí)胺的反應(yīng)。據(jù)報(bào)道使用氨基甲酸苯酯的方法 大大提高收率，并且W02012/015324不鼓勵(lì)使用氨基甲酰氯的方法。
[0005] 因此，本領(lǐng)域亟需一種有效方法來(lái)制備取代脲類化合物，特別（但不限于）包含咪 唑-1-甲酰胺母核的取代脲類化合物。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種式II或式I的取代脲類化合物，或其藥學(xué)可 接受鹽或酯的制備方法，
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式II或式I的取代脲類化合物，或其藥學(xué)可接受鹽或酯的制備方法，
所述的方法包括在本質(zhì)上含有吡啶的溶劑中，中間體式Π '或式I'，與式R1R2NC(= 〇) Hal的氨基甲酰鹵反應(yīng)，
其中Hal代表C1、F、I或Br， 其中Rl和R2可各自獨(dú)立地選自氫、Cp2tl烷基、C η烷氧基、芳基、雜芳基、部分或者全 部飽和的雜環(huán)基、C3_1(l環(huán)烷基、芳基取代的C η烷基、雜芳基取代的C η烷基、雜環(huán)基取代的 CV6烷基、C 3_1(|環(huán)烷基取代的 C η烷基、Rla、鹵素、0H、ORla、OCORla、SH、SRla、SCORla、NH 2、 NHRla、NHS02NH2、NHS02Rla、NRlaCORlb、NHCORla、NRlaRlb、CORla、CSRla、CN、C00H、COORla、 C0NH2、C0NH0H、CONHRla、CONHORla、S02Rla、S03H、S0 2NH2、CONRlaRlb、SO2NRlaRlb,其中，Rla 和Rlb獨(dú)立地選自Cp6烷基、取代的C η烷基、芳基、雜芳基、C 3_8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或Rla和 Rlb與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當(dāng)Rl或R2為CV2tl烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C 3_1(|環(huán)烷基、芳基取代的 CV6烷基、雜芳基取代的C η烷基、雜環(huán)基取代的C η烷基、C 3_1(|環(huán)烷基取代的C η烷基，或 包含一個(gè)或多個(gè)這些部分的基團(tuán)時(shí)，這些部分中的每一個(gè)可選地被選自Rlc、鹵素、芳基、雜 芳基、雜環(huán)基、 Cl_6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基取代的CV6烷基、雜芳基取代的 (^ 6烷基、雜環(huán)基取代的C i_6烷基、芳基取代的C i_6烷氧基、雜芳基取代的C i_6烷氧基、雜環(huán)基 取代的Cp6烷氧基、C卜6烷基胺基、C卜 6二烷基胺基、C Htl烷基、0H、ORlc、0C0R1C、SH、SRlc、 SCORlc、NH2、N02、NHRlc、NHS02NH2、NHS0 2R1c、NRlcCORld、NHC (NH) NH2、NHCORlc、NRlcRld、 CORlc、CSRlc、CN、C00H、COORlc、CONH2、C0NH0H、CONHRlc、CONHORlc、C (NOH) NH2、CONRlcRld、 S02R1c、S03H、S02NH2、SO 2NRlcRld中的一種或多種所取代，其中Rlc和Rld獨(dú)立地選自CV6 烷基、取代的Cp6烷基、芳基、雜芳基、C 3_8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或者Rlc和Rld與其相連的雜原 子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當(dāng)Rl或R2的取代基為CVltl烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C η烷氧基、芳氧基、雜 芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基取代的Cp6烷基、雜芳基取代的C i_6烷基、雜環(huán)基取代的C i_6烷基、 芳基取代的Cp6烷氧基、雜芳基取代的C H烷氧基、雜環(huán)基取代的C H烷氧基、C H烷基胺 基、CV6二烷基胺基、c H烷基、c 3_8環(huán)烷基，或包含一個(gè)或多個(gè)這些部分的基團(tuán)時(shí)，這些部分 中的每一個(gè)可選地被選自 Rle、鹵素、CVltl烷基、OH、ORle、OCORle、SH、SRle、SCORle、NH2、 N02、NHRle、NHS02NH2、NHS02Rle、NRleCORlf、NHC (NH) NH2、NHCORle、NRleRlf、CORle、CSRle、 CN、C00H、COORle、C0NH2、C0NH0H、CONHRle、CONHORle、C (NOH) NH2、CONRleRlf、S02Rle、S03H、 S02NH2、SO2NRleRlf中的一種或多種所取代，其中Rle和Rlf獨(dú)立地選自Cp 6烷基、取代的 CV6烷基、芳基、雜芳基、C 3_8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或者Rle和Rlf與其相連的雜原子一起可形 成雜環(huán)基， 不過，Rl和R2不同時(shí)為H ; 或者 Rl和R2與其相連的N -起可形成雜芳基或者雜環(huán)基，上述任一基團(tuán)可選地被一個(gè)或 多個(gè)氧原子所取代或被選自芳基、雜芳基、部分或者全部飽和的雜環(huán)基、C3_8環(huán)烷基、C η烷 基、芳基取代的CV6烷基、雜芳基取代的C η烷基、雜環(huán)基取代的C η烷基、C 3_8環(huán)烷基取代的 基、C ufei氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、R2a、鹵素、OH、0R2a、0C0R2a、SH、SR2a、 SC0R2a、NH2、N02、NHR2a、NHS02NH2、NHS0 2R2a、NR2aC0R2b、NHC (NH) NH2、NHC0R2a、NR2aR2b、 C0R2a、CSR2a、CN、C00H、C00R2a、CONH2、C0NH0H、C0NHR2a、C0NH0R2a、C (NOH) NH2、C0NR2aR2b、 S02R2a、S03H、S02NH2、S0 2NR2aR2b中的一個(gè)或多個(gè)所取代，其中，R2a和R2b獨(dú)立地選自CV6 烷基、取代的Cp6烷基、芳基、雜芳基、C 3_8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R2a和R2b與其相連的雜原子 一起可形成雜環(huán)基； 其中，當(dāng)Rl和R2 -起形成的雜芳基或雜環(huán)基的取代基為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3_8環(huán) 烷基、CV6烷基、芳基取代的C η烷基、雜芳基取代的C η烷基、雜環(huán)基取代的C η烷基、C 3_8 環(huán)烷基取代的CV6烷基、C η烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基，或包含一個(gè)或多個(gè)這些 部分的基團(tuán)時(shí)，這些部分中的每一個(gè)可選地被選自鹵素、羥基、CV 6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán) 基、C3_8環(huán)烷基、C n烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、C 3_8環(huán)烷氧基、芳基取代的C n燒氧 基、雜芳基取代的CV6烷氧基、雜環(huán)基取代的C H烷氧基、C 3_8環(huán)烷基取代的C H烷氧基、R2c、 0R2c、0C0R2c、SH、SR2c、SC0R2c、NH2、N02、NHR2c、NHS0 2NH2、NHS02R2c、NR2cC0R2d、NHC(NH) NH2、NHC0R2c、NR2cR2d、C0R2c、CSR2c、CN、C00H、C00R2c、CONH2、C0NH0H、C0NHR2c、C0NH0R2c、 C(N0H)NH2、C0NR2cR2d、S02R2c、S03H、S0 2NH2、S02NR2cR2d 中的一個(gè)或多個(gè)所取代，其中，R2c 和R2d獨(dú)立地選自Cp6烷基、取代的C η烷基、芳基、雜芳基、C 3_8環(huán)烷基和雜環(huán)基，或R2c和 R2d與其相連的雜原子一起可形成雜環(huán)基， 其中，當(dāng)Rl和R2 -起形成的雜芳基或雜環(huán)基的取代基的取代基為Cp6烷基、芳基、雜 芳基、雜環(huán)基、C3_8環(huán)烷基、C K烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、C 3_8環(huán)烷氧基、芳基取代 的Cp4烷氧基、雜芳基取代的C i_4烷氧基、雜環(huán)基取代的C i_4烷氧基、C 3_8環(huán)烷基取代的C H 烷氧基，或包含一個(gè)或多個(gè)這些部分的基團(tuán)時(shí)，這些部分中的每一個(gè)可選地被選自（V4烷 氧基、R2e、鹵素、0H、0R2e、0C0R2e、SH、SR2e、SC0R2e、NH 2、NO2、NHR2e、NHSO2NH