2-酰氧基丙烯酰胺類化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種2-酷氧基丙締酷胺類化合物及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙締酷胺類化合物W及其衍生物因其具有的較高生物活性和潛在的生理藥理 活性，受到人們的廣泛關(guān)注。例如，丙締酷胺類化合物對于抗惡性細(xì)胞增生具有很好的 效果，如對血管內(nèi)皮細(xì)胞增生具有抑制作用（見參考文獻(xiàn)記111，1^.etal.&/r. 乂ifet/. 紐e化2012，585)。丙締酷胺類化合物也可W作為一些藥物的載體，例如可W作為 ABCG2、MRP1 和P甜的運(yùn)輸分子（見參考文獻(xiàn)：Henrich,C.J.Patent:W02009/88831A2, 2009)。同樣，丙締酷胺類化合物還可W作為一種酶的抑制劑(見參考文獻(xiàn)：Sar化aya，B. B.etal./?パocA細(xì)？Ze化2012，5；367)化及一種抗真菌的藥物（見參考文獻(xiàn)：Chen，H-S. etal.紐6曲.絶(.仿曲餅/- 2011, 257)。同時(shí)，丙締酷胺類化合物在化工領(lǐng)域中占有非常 重要的地位，特別是在涂料、日化用品、感光樹脂、粘合劑、固化劑、醫(yī)用材料等很多方面具 有廣泛應(yīng)用（見參考文獻(xiàn)：王俊峰等，獲/乂工#,2011，如，57)。除此W外，丙締酷胺類化合 物還是一類非常有用的合成子，可用于構(gòu)建結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜多變的其他有機(jī)化合物。例如在 Diels-Alder反應(yīng)，1,3-環(huán)加成反應(yīng)和化iede^haft反應(yīng)等等。
[0003] 文獻(xiàn)中報(bào)道過的合成2-酷氧基丙締酷胺類化合物的方法主要有W下幾種： (一）Elgomati等人在1977年報(bào)道的用一種取代的二氧戊環(huán)的原料在鹽酸作用下開 環(huán)生成了相應(yīng)的2-酷氧基丙締酷胺類化合物，但是該方法原料比較難制備(見參考文獻(xiàn)： Elgomati,T.etal.紐e曲.《er.1977,パ《1603)。
[0004](二)Yas化iro等人在1969年報(bào)道了用丙締酷氯和各種取代的胺合成相應(yīng)的2-酷 氧基丙締酷胺類化合物的方法，但是底物的局限性很大，且反應(yīng)時(shí)間較長(見參考文獻(xiàn)： Yasuhiro,C.etal.化/心.紐6曲.5bc.曲打.1969,也224)。
[0005](立)Sodum等人在1986年報(bào)道了用喀晚酬類原料和乙酸酢在氨氧化鋼的條件下反 應(yīng)生成相應(yīng)的2-酷氧基丙締酷胺類化合物的方法，但是該方法對于底物的局限性較大(見 參考文獻(xiàn)：Sodum,R.S.etal. 乂化.紐e曲.1986，義?，1239)。
[0006](四)Nodon等人在2012年報(bào)道了用異臘和簇酸在硝基甲燒中加熱到40°C生成相 應(yīng)的2-酷氧基丙締酷胺類化合物的方法。但是該方法只能生成取代基相同的產(chǎn)物，產(chǎn)物局 限性較大（見參考文獻(xiàn)：齡的〇11，1尺.6131.記拉3如&〇打.2012,6式10236)。
[0007](五）Amlrea等人在2014年報(bào)道了在可見光催化下的S組分反應(yīng)，運(yùn)用重氮甲酬、 簇酸和異臘生成2-酷氧基丙締酷胺類化合物的方法(見參考文獻(xiàn)=Amlream,B.etal. 乂 0巧?.紐e曲.2014,巧 3615)。
[0008] 綜上所述，2-酷氧基丙締酷胺類化合物的合成方法有W上幾種，但是運(yùn)些反應(yīng)的 底物都相對復(fù)雜，局限性較大，往往要通過幾步反應(yīng)得到，或者運(yùn)些反應(yīng)需要強(qiáng)酸或強(qiáng)堿等 比較苛刻的條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種2-酷氧基丙締酷胺類化合物， 本發(fā)明的目的之二在于提供一種該類化合物的合成方法。
[0010] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用的反應(yīng)機(jī)理為：
Ri為苯基、對氯苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、間甲基苯基或鄰甲氧基苯基； R2為甲基或苯基。
[0011] 一種2-酷氧基丙締酷胺類化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為： ，其中，Ri為氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基或苯基；R2為甲基或苯 基。
[0012] 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-酷氧基丙締酷胺類化合物的方法，其特征在 于該方法具有如下步驟：在惰性氣氛保護(hù)下，將烘控、叔下基異臘、簇酸、醋酸鈕、氧化銀W 及S(鄰甲基苯基）麟按 1 :(1.0 ~8.0):(2.0 ~8. 0):(0.Ol~0.05) :(1. 5 ~5.0): (0.1~0.3)的摩爾比加入到氯苯中，于20 °C~80 °C下攬拌反應(yīng)至反應(yīng)原料消失；反應(yīng) 結(jié)束后，用水和飽和食鹽水分別洗涂，用乙酸乙醋萃取產(chǎn)物，有機(jī)相經(jīng)干燥后去除溶劑后得 粗產(chǎn)物；該粗產(chǎn)物經(jīng)分離純化，即得到相應(yīng)的取代的2-酷氧基丙締酷胺類化合物；所述的 烘控結(jié)構(gòu)式為
；所述簇酸的結(jié)構(gòu)式為：
[0013]本發(fā)明的取代的2-酷氧基丙締酷胺類化合物是一類重要的有機(jī)反應(yīng)的中間 體，可W發(fā)生不同類型的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。例如該類化合物可W通過1,3-環(huán)加成反應(yīng)、 化iede^haft反應(yīng)和重排反應(yīng)等合成一系列復(fù)雜的化合物。有關(guān)反應(yīng)舉例如下：該類 2-酷氧基的丙締酷胺類化合物經(jīng)過分子內(nèi)的重排反應(yīng)合成了一系列化咯和下二酷亞胺的 衍生物（見參考文獻(xiàn)：AndreaB.etal. 0巧?.Ze化 2009，77，4068)。
[0014] 另外，該類的丙締酷胺類化合物還能發(fā)生脫酷基的反應(yīng)生成a-幾基酷胺的產(chǎn)物 (見參考文獻(xiàn)：An化eaB.etal.^i巧'er.紐6曲./打2013, 5? 2096)。
[0015]本發(fā)明方法原料簡單易得，而且使用常規(guī)的反應(yīng)溶劑，操作簡單，條件溫和，反應(yīng) 環(huán)保，產(chǎn)率中等到優(yōu)秀，在工業(yè)生產(chǎn)中有很好的發(fā)展前景。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例一：（乃-3-(叔下基氨基）-1- (4-氯苯基）-3-幾基丙-1-締-2-基乙酸 醋 (乃-3-(叔下基氨基)-1- (4-氯苯基)-3-幾基丙-1-締-2-基乙酸醋采用下述步驟： ① 在1000毫升反應(yīng)蓋中按1 :1. 5 :2. 0 :0.Ol:1. 5 :0. 1的摩爾比加入20. 5克對氯苯乙烘， 18. 7克叔下基異臘，18. 0克乙酸，0. 3克醋酸鈕，52克氧化銀，4. 6克=(鄰甲基苯基）麟， 再加入500毫升氯苯，加熱到40°C。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié) 束后，向體系中加水澤滅反應(yīng)，用乙酸乙醋萃取產(chǎn)物，用飽和食鹽水洗涂，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油酸：乙酸乙醋=10:1)純化，得到32.8 克（乃-3-(叔下基氨基)-1- (4-氯苯基)-3-幾基丙-1-締-2-基乙酸醋，產(chǎn)率為74%。烙 點(diǎn)：164°C IR (邸r, cm 1):3352, 3060，2981，1767，1629，1538，1456，1364，1360，1196，1105，1010，939，830，753，668，584，491. 'HNMR (CDCI3, 500 MHz):《7.41 (d, / =8. 5 Hz, 2H)，7. 33 (d, / =8. 5 Hz，2H), 7.05 (s, IH), 5.80化r, IH), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). "C醒R (CDCI3，125 MHz):《167. 7， 161.7， 141. 2， 135. 0， 131.2， 130.6， 129.1, 121.3, 51.8, 28.7, 21.0. LC-MS (ESI) m/z:296 [M町 HRMS巧SI) m/z:calcd for C巧H19NO3CI DT田296. 1046，found 276. 1048. 實(shí)施例二：（乃-3-(叔下基氨基）-3-幾基-1-(對甲基苯基）丙-I-締-2-基乙酸 醋 (乃-3-(叔下基氨基）-3-幾基-1-(對甲基苯基）丙-1-締-2-基乙酸醋采用下述 步驟：①在1000毫升反應(yīng)蓋中按1 :4. 5 :6. 0 :0. 05 :3. 5 :0. 2的摩爾比加入17. 4克對甲基 苯乙烘，56. 1克叔下基異臘，54克醋酸，1.7克醋酸鈕，121. 7克氧化銀，9. 1克=(鄰甲基苯 基）麟，再加入500毫升氯苯，加熱到80°C。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失； ② 反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加水澤滅反應(yīng)，用乙酸乙醋萃取產(chǎn)物，用飽和食鹽水洗涂，干燥后 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油酸：乙酸乙醋=10:1)純化， 得到31.8克（乃-3-(叔下基氨基）-3-幾基-1-(對甲基苯基）丙-1-締-2-基乙酸醋， 產(chǎn)率為77%。烙點(diǎn)：158°C IR (邸r, cm 1):3324, 2966，2924，1769，1633，1540，1447，1366，1310，1193，1009, 937, 812. Ihnmr (CDCI3，500 MHz):《7.37 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7.16化/= 8.0 Hz, 3H), 7.08(s, IH), 5.81化r, IH), 2. 34 (s, 3H), 2. 28 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). "C醒R (CDCI3，125 MHz):《168. 0，162. 1，140. 1，139. 4，129.8，129.6，129.5, 122.6, 51.7, 28.8, 21.5, 21.0. LC-MS (ESI) m/z:276[M町 HRMS巧SI) m/z:calcd for C16H22NO3DT田276. 1588，found 276. 1594. 實(shí)施例S:(乃-3-(叔下基氨基）-I- (4-甲氧基苯基）-3-幾基丙-I-締-2-基乙酸 醋 (乃-3-(叔下基氨基）-1- (4-甲氧基苯基）-3-幾基丙-I-締-2-基乙酸醋采用下述 步驟：①在1000毫升反應(yīng)蓋中按1 :8.O:4.O:0. 03 :5.O:0. 3的摩爾比加入19. 8克對甲氧 基苯乙烘，99. 7叔下基異臘，36. 0克醋酸，1. 0克醋酸鈕，173. 8克氧化銀，13. 7克=(鄰甲 基苯基）麟，再加入500毫升氯苯，加熱到50°C。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消 失；②反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加水澤滅反應(yīng)，用乙酸乙醋萃取產(chǎn)物，用飽和食鹽水洗涂，干燥 后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油酸：乙酸乙醋=10:1)純 化，得到32.3克（乃-3-(叔下基氨基）-1- (4-甲氧基苯基）-3-幾基丙-1-締-2-基乙酸 醋，產(chǎn)率為74%。烙點(diǎn)：110°C。
[0017] 3397, 2972, 2931, 1752, 1675, 1643, 1603, 1518, 1453, 1367, 1296, 1252, 1183, 1105, 1024, 831, 537