一種α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種a -胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍 生物的合成方法，該a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物是重要的化工和醫(yī)藥中間體。
【背景技術(shù)】
[000引a _胺基_ Y _硝基玻巧酸醋衍生物是許多天然產(chǎn)物的重要中間體骨架結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng) 的a -胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物的化學(xué)合成方法是通過(guò)先合成復(fù)雜的含a-胺基的玻 巧酸衍生物，然后通過(guò)亨利反應(yīng)構(gòu)建消旋的a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物；或者先構(gòu) 建復(fù)雜的光學(xué)純的同時(shí)含有硝基和醋基的環(huán)丙焼衍生物，然后用胺開(kāi)環(huán)得a -胺基-Y -硝 基玻巧酸醋衍生物。（Org. Lett. 2012,14,444-447 ;0rg. Lett. 2008,10, 2809-2812 J. Am. Chem.Soc. 1985,107,5555-555 ;J. Am. Chem.Soc. 2002,39,11689-11698 ;)上述傳統(tǒng)的合成 a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的方法存在很大的局限性；不僅需要先構(gòu)建復(fù)雜的前體 化合物也需要多步驟合成，操作繁瑣，反應(yīng)條件苛刻，底物適用性較窄，得到的產(chǎn)物大部分 都是產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不夠多樣性等缺點(diǎn)。至今任然沒(méi)有一種通用的合成a-胺基-Y-硝基玻巧 酸醋衍生物的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是公開(kāi)一種原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，選擇性好，底物實(shí)用性廣的一 步法制備如式（I)所示的a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物的方法。本發(fā)明方法是用重 氮化合物，芳胺，硝基帰醋作原料，W姥絡(luò)合物，手性二帰配體催化下，實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性合 成a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物。本發(fā)明合成送類化合物的方法是W重氮化合物，芳 胺，硝基帰醋為原料的H組分反應(yīng)。其反應(yīng)機(jī)理是在金屬催化下重氮分解形成金屬卡賓，金 屬卡賓與胺形成氨基葉立德，被硝基帰醋中的碳碳雙鍵所捕獲發(fā)生類邁克爾加成，一步構(gòu) 建了 a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物。
[0004] 本發(fā)明提出的a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的合成方法，稱取重氮化合物、 芳胺、硝基帰醋、姥絡(luò)合物、手性二帰配體；將姥絡(luò)合物，手性二帰配體W及吸水劑城分子 篩和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中；然后將硝基帰醋加入到反應(yīng)瓶中；接著，將重氮化合物和芳 胺溶解于有機(jī)溶劑中，得到混合溶液；然后在室溫下，通過(guò)蠕動(dòng)泉將上述混合溶液滴加到反 應(yīng)瓶中，攬拌至反應(yīng)完成，4(TC -5(TC下旋蒸去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；經(jīng)柱層析，得到具有高 對(duì)映選擇性的式（I)所示的a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物純產(chǎn)品。
[0005] 本發(fā)明方法中，所述a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的通式如結(jié)構(gòu)式（I)所 示：
[0006]
[0007]式中：
[000引Ri為氨，苯基，間氯苯基，間漠苯基，對(duì)漠苯基，對(duì)甲基苯基，對(duì)甲氧基苯基；
[0009] R2為氨，4-氯，4-漠，4, 5-二甲氧基；
[0010] R3為甲基，己基，異丙基，叔了基，予基。
[0011] 優(yōu)選地，Ri為苯基、對(duì)甲氧基苯基；R2為氨；R3為異丙基、叔了基。
[0012] 本發(fā)明合成具有高對(duì)映選擇性的式（I) a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的反應(yīng) 方程式是：
[0013]
[0014] 其中，所述手性二帰配體結(jié)構(gòu)為 [001引其中，
[0016] Ri為氨，苯基、間氯苯基、間漠苯基、對(duì)漠苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基；
[0017] R2為氨、4-氯、4-漠、4、5-二甲氧基；
[001引 R3為甲基、己基、異丙基、叔了基、予基。
[001引優(yōu)選地，Ri為苯基、對(duì)甲氧基苯基；R2為氨；r3為異丙基、叔了基。
[0020] 本發(fā)明a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的合成方法中的反應(yīng)機(jī)理為：首先是催 化劑姥絡(luò)合物（氯化己帰基姥）與手性二帰配體發(fā)生配體交換，然后形成的手性姥絡(luò)合物 分解重氮1形成親電卡賓，該親電卡賓物種與體系中的芳胺2形成手性葉立德，該手性葉立 德物種被硝基帰醋類化合物3捕捉形成最終的H組份產(chǎn)物4。
[0021] 本發(fā)明中，所述重氮化合物、芳胺、硝基帰醋、姥絡(luò)合物、手性二帰配體的摩爾比為 重氮化合物：芳胺：硝基帰醋：姥絡(luò)合物：手性二帰配體=1~1. 2 : 1~1. 2 : 1~ 1.2 : 0.01~0.1 : 0.02~0.2。優(yōu)選地，所述重氮化合物、芳胺、硝基帰醋、姥絡(luò)合物、 手性二帰配體的摩爾比為重氮化合物：芳胺：硝基帰醋：姥絡(luò)合物：手性二帰配體= 1.2 : 1.2 : 1 : 0.02 : 0.04。
[0022] 本發(fā)明中，所述<:!A分子篩投料量為2-5克每毫摩爾重氮化合物，即，所述吸水劑城 分子篩的加入量為2-5g/mmol硝基帰醋。所述有機(jī)溶劑為氯代焼姪、甲苯或二甲苯；所述有 機(jī)溶劑的加入量為25-30ml/mmol硝基帰醋；所述用于溶解重氮和芳胺溶的有機(jī)溶劑的量 為25-30ml/mmol硝基帰醋。所述柱層析采用體積比為己酸己醋：石油離=1 : 10~1 : 5 溶液進(jìn)行。
[0023] 本發(fā)明中，所述姥絡(luò)合物是醋酸姥，（1,5-環(huán)辛二帰）氯化姥。
[0024] 所述手性二帰配體是（IR,4時(shí)-2,5-二苯基二環(huán)[2.2.2]辛-2,5-二帰，（1S， 4S)-2, 5-二苯基二環(huán)[2. 2. 2]辛-2, 5-二帰。
[0025] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明制備方法如下：
[0026] 先按摩爾比稱取重氮化合物：芳胺：硝基帰醋：姥絡(luò)合物：手性二帰配體= 1.2 : 1.2 : 1 : 0.02 : 0.04,將姥絡(luò)合物，手性二帰配體W及吸水劑41分子篩和有機(jī)溶 劑加入反應(yīng)瓶中，吸水劑M分子篩的加入量為2-5g/mmol硝基帰醋，有機(jī)溶劑的加入量為 25-30ml/mmol硝基帰醋；然后將硝基帰醋加入到反應(yīng)瓶中；接著，將重氮和芳胺溶解于有 機(jī)溶劑中，得到混合溶液，用于溶解重氮和芳胺溶的有機(jī)溶劑的量為25-30ml/mmol硝基帰 醋；然后在室溫下，通過(guò)蠕動(dòng)泉將上述混合溶液滴加到反應(yīng)瓶中，2小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)攬 拌1小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，4(TC -5(TC旋蒸去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；將粗產(chǎn)品用體積比為己酸己 醋：石油離=1 : 10~1 : 5的溶液進(jìn)行柱層析，得到具有高對(duì)映選擇性的式（I) a-胺 基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物純產(chǎn)品。
[0027] 本發(fā)明所用的有機(jī)溶劑和制備硝基帰醋的原料硝基甲焼與醒酸醋，重氮原料芳基 己酸醋，W及疊氮化合物，芳胺等均可市場(chǎng)購(gòu)得。甲苯在使用前經(jīng)氨化巧脫水處理，其他有 機(jī)溶劑在反應(yīng)前和柱層析時(shí)均預(yù)先作純化或蒸傭處理。
[0028] 本發(fā)明還提出了一種按本發(fā)明合成方法制備得到的式（I) a -胺基-Y-硝基玻巧 酸醋衍生物，
[0029]
[0030] 其中，Ri為氨、苯基、間氯苯基、間漠苯基、對(duì)漠苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基； R 2為氨、4-氯、4-漠、4、5-二甲氧基；R3為甲基、己基、異丙基、叔了基、予基。
[0031] 本發(fā)明有益效果包括：本發(fā)明的所用原料重氮化合物、硝基帰醋的、芳胺和有機(jī) 溶劑價(jià)廉易得，本發(fā)明成本低廉，本發(fā)明合成路線簡(jiǎn)單，一步構(gòu)建目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明具有原 子經(jīng)濟(jì)性，高選擇性，高收率等優(yōu)點(diǎn)，符合綠色化學(xué)的要求。本發(fā)明簡(jiǎn)單快捷合成的高對(duì)映 選擇性的a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物，是重要的化工和醫(yī)藥中間體，提供了多樣 性的化合物骨架，對(duì)新藥篩選和制藥工藝具有非常重要意義。本發(fā)明方法合成的a-胺 基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物具有抑制XBPl剪切的化合物活性，作為抗腫瘤的候選化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 結(jié)合W下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限 于W下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu) 點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且W所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。實(shí)施本發(fā)明的過(guò)程、條件、 試劑、實(shí)驗(yàn)方法等，除W下?？谔峒暗膬?nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)，本發(fā) 明沒(méi)有特別限制內(nèi)容。
[0033]實(shí)施例1
[0035]稱取（IR, 4R)-2, 5-二苯基二環(huán)巧.2. 2]辛-2,5-二帰（0.0 OSmmol), (1,5-環(huán)辛 二帰）氯化姥（I)(0.0 (Mmmol)，將它們放入小試管反應(yīng)器中，在室溫下加入重蒸的5.6毫升 甲苯。然后稱取異丙基巧)-3-硝基丙帰酸醋化20mmol)加入上述反應(yīng)管中。稱取鄰氨基 苯甲酸醋（〇.24mmol)，苯基重氮己酸甲醋（0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通過(guò)蠕 動(dòng)泉2小時(shí)注入反應(yīng)體系中，注入完畢后繼續(xù)常溫?cái)埌?小時(shí)后，過(guò)濾，濾液于4(TC旋蒸去 除溶劑，再通過(guò)柱層析（洗脫劑：己酸己醋：石油離=1:10~1 : 5)分離出得到具有高 對(duì)映選擇性的a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物純產(chǎn)品。收率64%，d.r.值大于95:5， e. e.值為95%。古NMR(400MHz，CDCl3) 5 =9. 12(s，lH)，7.88(d，J =8. 0Hz，lH)，7. 51(d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 26(d，J =6. lHz，3H)，6. 93(d，J =8. 0Hz，lH)，6. 56(d，J = 7. 5Hz，lH), 5.97(d，J = 8.甜z，IH)，4.98-4.87 (m，IH)，4.70(d，J =10.甜z，IH)，4.60-4. 49(m，IH)， 4.ll(dd，J=10. 3,2. lHz，lH)，3. 87(s，3H)，3. 65(s，3H)，l. 14(d，J = 6.2Hz，3H)，1.03(d， J = 6.2Hz，3H). "CNMR(100MHz，CDCl3