(s)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基}鹵化鹽及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成技術領域，具體而言涉及一種新的用于合成利伐沙班關鍵中 間體（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3-二酮 和/或利伐沙班的中間體（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基}鹵 化鹽及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 血栓癥，即局部血液凝塊形成。其中動脈血栓可導致如心肌梗塞、中風、急性冠狀 動脈綜合癥和外周動脈疾病等。動靜脈血栓是引發(fā)心血管疾病的發(fā)病和死亡的首要原因， 同時也是癌癥患者死亡的首要原因之一。傳統(tǒng)的抗凝藥物肝素和華法林是治療和預防動 脈、靜脈血栓的常規(guī)方法，大規(guī)模臨床試驗和臨床應用確立了其傳統(tǒng)抗凝藥物的地位。但肝 素為胃腸外給藥，病人依從性差，不適合長期使用。
[0003] 利伐沙班（Rivaroxaban)化學名為：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧 代-4-嗎啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，其化學結構式如下：
[0004]
[0005] (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二 酮是制備利伐沙班的關鍵中間體，其結構式如下：
[0006]
[0007] 利伐沙班（Rivaroxaban)是由拜耳公司和強生公司共同研發(fā)的一種高效的FXa抑 制劑，2008年首先在加拿大上市，是全球第一個可以直接口服的FXa因子抑制劑，用于防治 血栓。
[0008] 現階段（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲 哚-1，3-二酮以及利伐沙班的合成路線主要有以下幾種：
[0009] 一、專利W02001047919公開了以4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮為原料，經開環(huán)、環(huán) 合，得到利伐沙班關鍵中間體4- {4-[ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基] 苯基}嗎啉-3-酮，進一步再制備成利伐沙班，反應路線如下：
[0010]
[0011] 該方案中使用了有毒的DMAP等試劑，并需要柱色譜來進行分離，收率低。
[0012] 二、專利W02005068456公開了以4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮為原料，經開環(huán)、環(huán) 合，得到利伐沙班關鍵中間體4- {4-[ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基] 苯基}嗎啉-3-酮鹽酸鹽，然后進一步制利伐沙班的方法，其反路線如下：
[0013]
[0014] 該路線避免了使用DMP等有毒試劑，也無需用色譜柱分離，但收率仍然很低，只 有 65.9%。
[0015] 三、W02009023233公開了利用嗎啉與對氟硝基為起始原料，經縮合得到4-嗎啉硝 基苯，再用高錳酸鉀氧化制得4-嗎啉酮基硝基苯，再經催化加氫等步驟最后與2-氯-噻 吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反應路線如下：
[0016]
[0017] 上述方法合成路線較長，總收率偏低導致成本高。
[0018] 四、US2007157456和W02006055951報道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇為原料，通過 以下路線合成利伐沙班：
[0019]
[0020] 上述方法需要進行手性分離，成本高，收率低，不適合大規(guī)模生產。
[0021] 五、CN1852902A報道了以苯胺為原料，與氯乙醇在水溶液中回流反應制得2-苯氨 基乙醇，與氯乙酰氯在堿性條件下反應制得4-苯基-3-嗎啉酮，經硝化、催化氫化、與環(huán)氧 化物開環(huán)等步驟制得利伐沙班消旋體，再經手性柱拆分得到利伐沙班，反應路線如下：
[0022]
[0023] 上述路線同樣存在需要色譜柱進行手性分離導致成本升高的問題。

【發(fā)明內容】

[0024] 為解決上述現有技術中存在的各種問題，本發(fā)明提供一種新的用于制備 (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3-二酮和/或 利伐沙班的中間體及其制備方法。
[0025] 具體而言，本發(fā)明提供的用于制備（S)-2_{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉）苯基）惡唑 烷-5-基]甲基}異吲哚-1，3_二酮和/或利伐沙班的中間體，具有式VI所示的結構，化 學名為（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基}鹵化鹽：
[0026]
[0027] 其中，X為鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯；M為鎂或鋅，優(yōu)選為鎂。
[0028] 本發(fā)明還提供了上述式VI化合物的制備方法：（S)-I-鹵代_2-[2-(1，3-二氧異 吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)經引發(fā)劑引發(fā)，在非質子性溶劑中，與金屬M發(fā)生自由基 反應制得（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基}鹵化鹽（式VI):
[0029]
[0030] 其中，X代表鹵素，優(yōu)選為氯或溴；M為鎂或鋅，優(yōu)選為鎂。
[0031] 優(yōu)選的，上述反應的反應溶劑是乙醚、甲基叔丁基醚和/或四氫呋喃；更優(yōu)選為四 氫呋喃。
[0032] 優(yōu)選的，上述反應的引發(fā)劑是碘、碘甲烷和/或1，2-二溴乙烷；更優(yōu)選為碘。
[0033] 優(yōu)選的，上述反應中（S)-I-鹵代-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基氯甲酸酯與 引發(fā)劑的摩爾比為（40~80): 1，更優(yōu)選為（50~60): 1。摩爾比過高會導致引發(fā)不完全； 摩爾比過低會使引發(fā)劑過量，增加了原料成本。
[0034] 優(yōu)選的，上述反應的反應時間為2~8小時；更優(yōu)選為3~6小時。反應時間過長 增加產品分解的可能性；時間過短會導致反應不完全。
[0035] 優(yōu)選的，上述反應的反應溫度為0°C到50°C ;更優(yōu)選為KTC到40°C。反應溫度過 高會導致雜質增多；溫度過低會導致反應不完全。
[0036] 優(yōu)選的，上述反應中（S)-I-鹵代-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基氯甲酸酯與 活性金屬M的摩爾比為I: (I. 0~2. 0)，更優(yōu)選為I: (I. 0~1. 5)。摩爾比過低會增加原料 成本；過高會使反應不完全。
[0037] 上述式V化合物（S)-I-鹵代-2-[2-(1，3_二氧異吲哚）基]乙基氯甲酸酯可以 通過起始原料（S)-2-(2-鹵代-2-羥基乙基）異吲哚-1，3-二酮（式IV)與三光氣進行酰 化反應制得：
[0038]
[0039] 其中，X為鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯。
[0040] 優(yōu)選的，上述制備式V化合物的?；磻姆磻獣r間為1~12小時；更優(yōu)選為2~ 7小時。反應時間過長會導致雜質增多；時間過短會導致反應不完全。
[0041] 優(yōu)選的，上述制備式V化合物的?；磻姆磻獪囟葹?KTC到50°C ;更優(yōu)選為 (TC到30°C。反應溫度過高會導致雜質增多，并存在部分消旋的可能性；溫度過低則會導致 反應時間延長。
[0042] 優(yōu)選的，上述制備式V化合物的酰化反應是在有機堿催化下進行的，所用有機堿 可以是吡啶、三乙胺或N，N-二甲基苯胺，更優(yōu)選為吡啶。其中，式IV化合物與有機堿的摩 爾比為I: (I. 0~6. 0)，更優(yōu)選為I: (1. 5~2. 5)。摩爾比過高會導致反應不完全；過低會 增加原料成本。
[0043] 優(yōu)選的，上述制備式V化合物的?；磻?，式IV化合物與三光氣的摩爾比為 1: (0. 5~3. 0)，更優(yōu)選為I: (I. 0~1. 2)。摩爾比過高導致反應不完全；過低會增加原料 成本。
[0044] 優(yōu)選的，上述制備式V化合物的?；磻姆磻軇┦撬臍溥秽?，4-二氧六環(huán)、 甲苯和/或乙酸乙酯，更優(yōu)選為四氫呋喃。
[0045] 上述化合物 IV可以參考文獻 Yu, Jianping ;Zhang, Changfu ;SyntheticCommunica tions, 2008, vol. 38, #12P. 1875-1887 中的方法制備。
[0046] 本發(fā)明的式VI化合物與4-(4-甲氨烯基苯基）-3-嗎啉酮（式III)通過環(huán)