一種1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及技術(shù)領(lǐng)域，具體說是一種1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨基醇類藥物是常見的天然產(chǎn)物和上市藥物，具有芳基氨基乙醇的化合 物是一種腎上腺素受體激動劑類藥物，例如沙美特羅，沙丁胺醇都具有1-苯基-2-氨基乙 醇結(jié)構(gòu)，分別用于治療心血管疾病和呼吸道疾病，而氨基醇可以由硝基醇的還原得 至IJ，比如周i勺等人(周i勺，劉軍濤，魯毅翔，賈嫻，黎星術(shù).中國藥物化學(xué)雜志第19卷. 2009，V〇1. 19，No2,123-126)已經(jīng)用該方法制備了沙美特羅。
[0003] e-硝基醇的制備主要通過Henry反應(yīng)來完成，而目前應(yīng)用于Henry反應(yīng)的催化劑 上主要分為無機堿、有機堿和金屬有機配合物三種，而真正可以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的主要還 是無機堿和小分子有機堿類化合物，因為其成本低廉，污染小，如氫氧化鈉、碳酸鉀、甲醇鈉 和三乙胺等物質(zhì)。但在使用這些催化劑的過程中，我們發(fā)現(xiàn)普遍存在的催化效果不理想的 問題，產(chǎn)率低，產(chǎn)物不宜提純。因此選擇一種催化效果好的催化劑，并研究其反應(yīng)工藝是其 能否廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明研究了以叔丁醇鉀或叔丁醇 鈉為催化劑催化各種苯甲醛衍生物和硝基甲烷或者硝基乙烷來制備1-苯基-2-硝基乙醇 及其衍生物的方法，反應(yīng)徹底，后處理簡單高效，有望符合工業(yè)界生產(chǎn)的要求。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的： 一種1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制備方法，它是使用叔丁醇鉀或叔丁醇鈉催化Henry反應(yīng)來進(jìn)行制備，其反應(yīng)通式為：(見圖1)
S*:R=H、Br、Cl、0Me; R' =H、Me〇
[0006] 上述1-苯基-2-硝基乙醇的衍生物包括1- (2,4-二氯）苯基-2-硝基乙醇、 1_ (3-硝基)苯基硝基乙醇、I- (3-漠)苯基硝基乙醇、I- (4-甲氧基)苯基硝 基乙醇、1-苯基-2-硝基丙醇及1- (2,4_二氯)苯基-2-硝基丙醇。它們的化學(xué)分子結(jié)構(gòu) 如下表：
上述制備方法的具體操作步驟如下： (1) 將叔丁醇鉀或叔丁醇鈉溶于叔丁醇配制成濃度為〇. 1-0. 4mol/L的叔丁醇溶液， (2) 按照叔丁醇溶液與四氫呋喃的體積比1-4:1的比例進(jìn)行混合，形成混合液； (3) 向步驟2得到的混合液中邊攪拌邊加入硝基烷烴，配制成濃度為3-8mol/L硝基烷 烴溶液； (4) 向步驟3得到的硝基烷烴溶液中滴加苯甲醛衍生物，室溫下攪拌4-8h，硝基烷烴與 苯甲醛衍生物的摩爾比為5-10 :1 ; (5) 步驟4中反應(yīng)結(jié)束后分離出結(jié)晶，將結(jié)晶用飽和亞硫酸氫鈉溶液進(jìn)行洗滌、無水硫 酸鎂干燥、蒸干得到1-苯基-2-硝基乙醇或其衍生物。
[0007] 上述硝基烷烴為硝基甲烷或硝基乙烷。
[0008] 上述苯甲醛衍生物為2, 4-二氯苯甲醛或間硝基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛或 3_溴苯甲醛。
[0009] 步驟5中所述結(jié)晶分離方法可以采用加水析晶法或者乙酸乙酯萃取法。
[0010] 本發(fā)明具有以下突出的有益效果： 本發(fā)明1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制備方法，催化劑效果強，合成反應(yīng)轉(zhuǎn)化率 高，產(chǎn)率50-90%，分離采用析晶或者萃取法，成本低，操作簡便，無機堿催化，無污染，實用性 好。
[0011]
【附圖說明】： 圖1本發(fā)明1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制備方法的反應(yīng)通式； 圖2為實施例1制得產(chǎn)物的1HNMR(核磁共振氫譜）檢測結(jié)果圖譜； 圖3為實施例1制得產(chǎn)物的ESI-MS質(zhì)譜（電噴霧電離）檢測結(jié)果圖譜； 圖4為實施例2制得產(chǎn)物的1HNMR檢測結(jié)果圖譜； 圖5為實施例3制得產(chǎn)物的1HNMR檢測結(jié)果圖譜； 圖6為實施例4制得產(chǎn)物的1HNMR檢測結(jié)果圖譜； 圖7為實施例5制得產(chǎn)物的1HNMR檢測結(jié)果圖譜； 圖8為實施例6制得產(chǎn)物的1HNMR檢測結(jié)果圖譜； 圖9為實施例7制得產(chǎn)物的1HNMR檢測結(jié)果圖譜。
【具體實施方式】
[0012] 下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明： 實施例1: 制備1- (2,4- 二氣）苯基_2-硝基乙醇 向 100mL燒瓶中加入 15mLt-BuONa/t-BuOH溶液（含t-BuONa2mmol)和 15mLTHF，攪拌 下加入10. 8mL(0. 2mol)硝基甲燒，攪拌片刻后，分批加入3. 5g(20mmol) 2, 4-二氯苯甲醛， 室溫下攪拌反應(yīng)5h。TLC(薄層色譜）監(jiān)測反應(yīng)完全后，加入30mL飽和氯化銨溶液和40mL 乙酸乙酯，攪拌10分鐘。分液后，水相用30mL*2乙酸乙酯萃取，合并有機相，用30mL飽和 硫酸鈉溶液洗兩次，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑，得到近無色油狀物，室溫放置4小時 后產(chǎn)物結(jié)晶，常溫下真空干燥，得到4. 2g微黃色粉末狀固體，產(chǎn)率90%，微黃色粉末狀固體 的m.p.(熔點）為78~80°C。此外，后處理方法也可采用直接將反應(yīng)液倒入冰水中，收集下 層油滴，置于空氣中析晶。4NMR(核磁共振氫譜）（500MHz，⑶Cl3)分析結(jié)果為(見圖2): 8 7.62 (d, 1H, / =8. 5Hz,Ar-H), 7.41 (d, 1H, / =1.5Hz,Ar-H), 7.32 (dd, 1H,J =1.5Hz, 8. 5Hz,Ar-H),5.80 (d, / = 9. 5Hz, 1H,CH-〇), 4.65 (dd,J=13.5Hz, 2Hz, 1H, -CH2-)，4.20 (dd, /= 9.5Hz, 13.5Hz，1H, -CH2-)，3.01 (d, /= 4Hz，lH, -OH)。ESI-MS質(zhì)譜（電噴霧電離）分析結(jié)果為(見圖 3)calculatedCSH7C12N03，236. 05， found236. 0。證明得到的微黃色粉末狀固體為l- (2,4- 二氣）苯基_2-硝基乙醇。
[0013] 實施例2: 制備1_苯基_2_硝基乙醇 以2.lg(20mmol)苯甲醛替代3. 5g(20mmol)2, 4-二氯苯甲醛來和硝基甲烷進(jìn)行反應(yīng)， 合成方法同實施例1，產(chǎn)物為油狀物，產(chǎn)率70%。4NMR(500MHz，⑶Cl3)分析結(jié)果為(見圖 4) ： 8 7.41 - 7.35 (m, 5H,Ar-H), 5.45 (dd,J=10, 3Hz, 1H,CH-〇), 4.60 (dd,J=13.5Hz, 10Hz, 1H, -CH2-), 4.51 (dd,J=13.5Hz, 3Hz, 1H, -CH2-), 2.73 (bs, 1H, -〇H)。證明得到的油狀物為1_苯基_2_硝基乙醇。
[0014] 實施例3: 制備1_ (3_硝基）苯基_2_硝基乙醇 向 100mL燒瓶中加入 0.03g的t-BuOK(2.7mmol)、5mL的t-BuOH/THF、1.5mL(28mmol)的硝基甲燒，攪拌均勾。將0. 42g(2. 8mmol)的間硝基苯甲醛溶于1.5mL的 THF中，逐滴加入到單口瓶中，常溫常壓下反應(yīng)。TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完全后，向體系中加入 20mL蒸餾水和30mLEtOAc(乙酸乙酯)，攪拌分液，水相用20mLEtOAc萃取2次，合并有 機相后，有機相用30mL飽和NaCl洗滌2次，無水MgS04干燥，蒸除溶劑得到0. 95g淡黃色油 狀物。用PE重結(jié)晶提純得到0.51g淡黃色固體。產(chǎn)率86%。淡黃色固體m.p.(熔點）為 75-76。\111匪1?(500 1抱，〇)(：13)分析結(jié)果為(見圖5):5 8.32(8，111，八廣11)，8