作為甲酰肽受體調(diào)節(jié)劑的苯基氨基甲酸酯衍生物的制作方法【專利說明】作為甲醜化受體調(diào)節(jié)劑的苯基氨基甲酸醋衍生物[0001]相關(guān)申請的交叉引用[0002]本申請要求2013年11月21日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/907,320的權(quán)益，所述美國臨時專利申請的整個內(nèi)容通過具體引用并入本文。發(fā)明領(lǐng)域[0003]本發(fā)明設(shè)及N-苯基氨基甲酸醋衍生物、用于制備它們的方法、含有它們的藥物組合物W及它們W藥物形式作為N-甲酯膚2受體(FPR2)的調(diào)節(jié)劑的用途。本發(fā)明具體設(shè)及運(yùn)些化合物和它們的藥物組合物治療與FPR2調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的用途。[0004]發(fā)明背景[0005]甲酯膚受體(FPR)家族屬于屯跨膜結(jié)構(gòu)域G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。運(yùn)個家族包括人中的3個成員，并且運(yùn)個家族的一個成員FPR2(也稱為FP化-UALXA4)主要在諸如單核細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞的炎性細(xì)胞上W及在T細(xì)胞上表達(dá)，并且已顯示在炎癥和人病理學(xué)期間在白細(xì)胞運(yùn)輸中起關(guān)鍵作用（畑iangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDWP,RovatiE,ShimizuT,YokomizoT,Brink,C.ThelipoxinreceptorALX:Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006；58:463-519)dFPR2是一種響應(yīng)于一群結(jié)構(gòu)不同的外源性和內(nèi)源性配體的特別纔雜的受體，其包括血清淀粉樣蛋白A(SAA)、趨化因子變體SCKgs-I、神經(jīng)保護(hù)版化umanin)、抗炎性類花生酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)膜聯(lián)蛋白Al(ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S,DrazenJM,HayDWP,民ovatiE,ShimizuT,YokomizoT,Brink,C.ThelipoxinreceptorALX:Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo?PharmacologicalReviews2006;58:463-519)D已顯示FPR2在許多系統(tǒng)中轉(zhuǎn)導(dǎo)花生四締酸衍生的脂氧素A4化XA4)的抗炎作用，并且已顯示其在炎癥消退方面起關(guān)鍵作用(DuftonNjPerrettiM.Therapeuticanti-inflammatorypotentialofformylpeptidereceptoragonists.Pharamcology&Therapeutics2010;127:175-188)dFP民2敲除小贏在病情上顯示炎癥放大，如根據(jù)所述受體的生物作用所預(yù)期(DuftonN，HannonR，BrancaleoneV,DalliJ,PatelHB，GrayM，D'AquistoF,BuckinghamJC,PerrettiM,Flower民J.Anti-infIammatoryroleofthemurineformyl-peptidereceptor2:Ligand-specificeffectsonleukocyteresponsesandexperimentalinflammation.JournalofImmunology2010;184:2611-2619.GavinsFNE,HughesEL,BussNAPS,HollowayPM,GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis:involvementoftheannexinlFP民2/ALXanti-inflammatorysystem.FA沈B2012;26:1-13)。[0006]已顯示由脂氧素A4或其類似物W及由膜聯(lián)蛋白（Annexin)I蛋白對FPR2的活化通過促進(jìn)炎癥的主動消退來產(chǎn)生抗炎活性，運(yùn)設(shè)及多形核嗜中性白細(xì)胞(PMN)的抑制和嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，并且還刺激單核細(xì)胞的遷移，使來自炎癥部位的調(diào)亡細(xì)胞能夠W非炎性方式清除（GavinsF肥，Hu曲esEL,BussNAPS,HollowayPM,GettingSJ,BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis:involvementoftheannexinlFP民2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012;26:1-13,MadernaP,CottellDC,ToivonenT,DuftonN,DalliJ,Perretti!,GodsonC.FPR2/ALXreceptorexpressionandinternalizationarecriticalforlipoxinMandannexin-derivedpeptide-stimulatedphagocytosis.FA沈B2010;24:4240-4249)D此外，已顯示FPR2會抑制自然殺傷(NK)細(xì)胞毒性，并且促進(jìn)T細(xì)胞的活化，這進(jìn)一步有助于組織損傷炎性信號的下調(diào)。[0007]已在皮膚炎癥、血管生成、上皮遷移、水腫、脫發(fā)、缺血再灌注和眼部炎癥(諸如內(nèi)毒素誘導(dǎo)的葡萄膜炎和角膜傷口愈合)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示FPR2與LXA4和膜聯(lián)蛋白的相互作用是有益的D(民evilleK,CreamJK,ViversS,DransfieldI,GodsonC.LipoxinMredistributesMysoinIIAandCdc42inmacrophages!implicationsforphagocytosisofapoptoticleukocytes.JournalofImmunology2006;176:1878-1888；SerhanC.民esolutionphaseofinflammation:Novelendogenousantiinflammatoryandproresolvinglipidmediatorsandpathways.AnnualreviewsofImmunology2007；25:101-137.；Medeiros民，民odriguesGB,FigueiredoCP,民odriguesEB,GrummanAJr,Menezes-de-Lima0Jr,PassesGF,CalixtoJB.Molecularmechanismsoftopicalanti-inflammatoryeffectsoflipoxinA(4)inendotoxin-induceduveitis.MolecularPharmacology2008；74:154-161；GronertK,MaheshwariN，KhanN,HassanI民，DunnM，SchwartzmannML.Aroleforthemouse12/15-Iipoxygenasepathwaysinpromotingepithelialwoundhealingandhostdefense.JournalofBiologicalChemistry2005；280:15267-15278;GronertK.Lipoxinsintheeyeandtheirroleinwoundhealing.Prostaglandins,LeukotrienesandEssentialfattyAcids.2005;73:221-229);TakanoT,FioreS,MaddoxJF，BradyH民，PetasisNA,SerhanCN.Asprin-triggered15-epi-lipoxinA4andLXA4stableanaloguesarepotentinhibitorsofacuteinflamination:evidenceforanti-inflammatoryreceptors.JournalofExperimentalMedicine1997；185:1693-1704.；LeoniG，AlamA，NeumannPA，LambethJD，ChengG，McCoyJ，Hilgarth民S，KunduK,MurthyN,KustersD,民eutelingspergerC,PerrettiM,ParkosCA,NeishAS,NusratA.AnnexinAl,formylpeptidereceptor,andNOXlorchestrateepithelialrepair.JournalofClinicalInvestigation.2013;123:443-54;LeedomA，SullivanAB,DongB,LauD,GronertK.EndogenousLXA4circuitsaredeterminantsofP過thologic過I過打gioge打esisinresponsetochronici打jury.Americ過打Jour打過IofPathology2010;176:74-84;TsurukiT,TakahataK,Yoshikawa!.MechanismoftheprotectiveeffectofintraperitonealIyadministeredagonistsforformylpeptidereceptorsagainstchemotherapy-inducedalopecia.BiosciBiotechnologyBiochemistry.2007:71:1198-202)D[0008]脂氧素A4和其類似物的藥物效用受天然聚締控天然產(chǎn)物的固有物理化學(xué)性質(zhì)的阻礙。因此，F(xiàn)PR2的小分子抗炎性激動劑將在炎性病癥，包括眼中的炎性病癥中具有多種治療益處。相較于具有IOP升高W及眼中傷口愈合延遲的明顯副作用的更寬泛作用性抗炎劑，諸如類固醇或NSAID，選擇性祀向FPR2也將具有副作用降低的益處。除了遷移到眼部組織的炎性細(xì)胞之外，F(xiàn)PR2還在角膜W及眼后部的眼部組織中表達(dá)。[0009]鑒于其強(qiáng)力的抗炎和促上皮修復(fù)作用，選擇性祀向FPR2也將在皮膚傷口愈合方面具有益處。此外，已顯示一些皮膚疾病具有異?；?7表達(dá)，所述化37是一種已顯示是FPR2的天然配體的促炎性抗菌膚。在慢性炎性疾病紅斑瘦瘡中，LL37被高度表達(dá)，并且據(jù)信在發(fā)病機(jī)理方面起關(guān)鍵作用（YamasakiK,Di化rdoA,BardanA,MurakamiM,OhakeT,CodaA,DorschnerRA,BonnartC,DescarguesP,HovnanianA,MorhennYB,GalloRL.Increasedserineproteaseactivityandcathelicidinpromotesskininflammationinrosacea.Na1:ureMedicine.2007;13:975-80)。[0010]因此，F(xiàn)PR2代表一種重要的新型促消退性分子祀標(biāo)，用于開發(fā)伴有過度炎性應(yīng)答的疾病或病狀的新型治療劑。[00川發(fā)明概述[0012]已發(fā)現(xiàn)一組是強(qiáng)力和選擇性FPR2調(diào)節(jié)劑的N-苯基氨基甲酸醋衍生物。因此，本文所述的化合物適用于治療多種與FPR2受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥。如本文所用的術(shù)語"調(diào)節(jié)劑"包括但不限于:受體激動劑、括抗劑、反向激動劑、反向括抗劑、部分激動劑和部分括抗劑。[0013]本發(fā)明描述具有FPR2受體生物活性的式I化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于醫(yī)學(xué)，例如用于治療患有通過FPR2調(diào)節(jié)得W緩解的疾病和病狀的人。[0014]在一個方面，本發(fā)明提供一種由式I表示的化合物：[0015][0016]其中；[0017]Rl是任選取代的Cl-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-8環(huán)締基、面素、NRiiRi2、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S(0)mRU、-C(0)r14或-or15;[0018]R2是H、任選取代的Cl-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-8環(huán)締基、面素、NRlIrU、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S(0)mRU-C(0)R14或-ORiS;[0019]R3是H、任選取代的Cl-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-8環(huán)締基、面素、NRlIrU、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S(0)mRU-C(0)R14或-ORiS;[0020]R4是H、任選取代的Cl-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-8環(huán)締基、面素、NRlIrU、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S(0)mRU-C(o)r14或-or15;[0021]R5是H、任選取代的Ci-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-挪締基、面素、NRIIrU、氣化偏基、全氣化打-偏基、-S(0)mRi3-C(o)r14或-or15;[0022]R6是H、任選取代的Ci-8烷基、任選取代的雜環(huán)、-(C此)pCOOH、-(C此)P-N此、-(C此)。-OH、-(邸2)P-SH、-(邸2)P-C0NH2、-(C出）P-C0NH2、-CH(OH)邸3、-(邸2)PSCH3、-(邸2)pNH-C(=NH)(N出)或-C出C6-10芳基，其中所述-C6-10芳基任選被取代；[0023]RSa是H或任選取代的Ci-8烷基；[0024]R7是H或任選取代的Ci-8烷基；[00巧]R8是H;[00%]R9是H、任選取代的Ci-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基或任選取代的C3-8環(huán)締基；[0027]R"是-(CH2)n0Rl6、-(C出）nS(0)2〇H、-(CH2)nC(0)R"、-(Ol2)nOS(0)2〇H、-(CH2)nNRl8R"、-(C此)nP(0)(0Cl-6烷基)2、-(C此)nP(0)(0Cl-6烷基)0H、-(C出)n-P(0)(0H)2或任選取代的雜環(huán)；[0028]Rii是H、任選取代的Ci-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基或任選取代的C3-8環(huán)締基；[0029]Ri2是H、任選取代的Ci-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基或任選取代的C3-8環(huán)締基；[0030]RU是H、任選取代的Ci-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基、OH或任選取代的C3-8環(huán)締基；[0031]Ri4是任選取代的Ci-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-1日芳基、任選取代的C3-8環(huán)締基或-ORiS;[0032]Ris是H或任選取代的Ci-8烷基；[0033]Ris是H、-C(0)(Ci-8烷基)或任選取代的Ci-8烷基；[0034]R"是0H、-0Ci-8烷基或。-8烷基；[0035]Ris選自由W下組成的組:H、任選取代的Ci-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-跡締基、-C(0)R"和-S(0)2N(Cl-8烷基)2;[0036]Ri9選自由W下組成的組:H、任選取代的Cl-8烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的C6-10芳基、或任選取代的C3-跡締基、-C(0)R"和-S(0)2N(Cl-8烷基)2;[0037]P是1、2或3;[003引n是0、1、2、3、4、5、6、7或8;并且[0039]m是0、1或2;[0040]其中[0041]各Cl-8烷基取代基獨(dú)立地選自由W下組成的組：面素、徑基、-OCl-8烷基、C3-8環(huán)燒基、氨基、雜環(huán)、C6-10芳基、簇酸、麟酸、橫酸、憐酸、硝基、酷胺、橫酷胺、簇酸醋和酬；[0042]各C3-8環(huán)烷基取代基獨(dú)立地選自由W下組成的組：面素、徑基、橫酷基Cl-8烷基、亞諷Cl-8烷基、橫酷胺、硝基、-OCl-8烷基、-SCl-8烷基、-Cl-8烷基、酬、烷基氨基、氨基、C6-10芳基和C3-8環(huán)烷基；[0043]各雜環(huán)取代基獨(dú)立地選自由W下組成的組：面素、徑基、-OCi-8烷基、橫酷基Ci-8燒基、亞諷Cl-8烷基、硝基、-SCl-8烷基、-Cl-8烷基、酬、烷基氨基、氨基、Cs-IQ芳基和C3-8環(huán)烷基；[0044]各C6-10芳基取代基獨(dú)立地選自由W下組成的組：面素、徑基、橫酷基Ci-8烷基、亞諷Cl-8烷基、橫酷胺、簇酸、簇酸Cl-8烷基醋、酷胺、硝基、-OCl-6烷基、-SCl-8烷基、-Cl-8烷基、酬、烷基氨基、氨基和C3-8環(huán)烷基;并且[0045]各C3-8環(huán)締基取代基獨(dú)立地選自由W下組成的組：面素、徑基、橫酷基Cl-8烷基、亞諷Cl-8烷基、硝基、-〇Cl-6烷基、-SCl-6烷基、-Cl-6烷基、酬、烷基氨基、氨基、Cs-IQ芳基和C3-8環(huán)烷基；[0046]或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；[0047]或上述各物中任一個的藥學(xué)上可接受的鹽。[0048]本發(fā)明進(jìn)一步提供一種選自由W下組成的組的化合物：[0049[0050]如本文所用的術(shù)語"烷基"是指具有直鏈或支鏈部分或其組合，并且含有1至8個碳原子的飽和單價或二價控部分;烷基的一個亞甲基(-C此-)可被氧、硫、亞諷、-N(RX)-(其中RX是H、0H或任選取代的Cl-8烷基）、幾基、簇基、橫酷基、硫酸醋基、橫酸醋基、酷胺、橫酷胺、二價C3-8環(huán)烷基、二價雜環(huán)或二價芳基置換。烷基可具有一個或多個手性中屯、。烷基可獨(dú)立地被一個或多個面素原子、徑基、-OCi-8烷基、環(huán)烷基、氨基、雜環(huán)基團(tuán)、芳基、簇酸基團(tuán)、麟酸基團(tuán)、橫酸基團(tuán)、憐酸基團(tuán)、硝基、酷胺基團(tuán)、橫酷胺基團(tuán)、醋基團(tuán)和/或酬基團(tuán)取代。[0051]如本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指源于飽和環(huán)控的具有3至8個碳原子的單價或二價基團(tuán)。環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)的。環(huán)烷基可獨(dú)立地被一個或多個面素原子、橫酷基Cl-8燒基、亞諷偏基、橫酷胺基團(tuán)、硝基、-OCi-8烷基、-SCi-8烷基、-扣-偏基、酬基團(tuán)、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8環(huán)烷基和/或徑基取代。[0052]如本文所用的術(shù)語"環(huán)締基"是指源于飽和環(huán)烷基的具有3至8個碳原子，具有至少一個雙鍵的單價或二價基團(tuán)。環(huán)締基可為單環(huán)或多環(huán)的。環(huán)締基可獨(dú)立地被一個或多個面素原子、橫酷基、亞諷基團(tuán)、硝基、-OCi-6烷基、-SCi-6烷基、-Ci-6烷基、酬基團(tuán)、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8環(huán)烷基和/或徑基取代。[0053]如本文所用的術(shù)語"面素當(dāng)前第1頁1 2 3 4 5 6