碘帕醇的制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】碩帕醇的制備方法
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言設(shè)及艦化造影劑的合成，更具體而言設(shè)及棚 的含氧酸及其衍生物作為保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了在W上合成中可用作中間體的 化合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 造影劑或?qū)Ρ葎┦强蒞改變其中在醫(yī)學(xué)成像中分析區(qū)域的方式的物質(zhì)。特別地， 它們能夠改變器官、損傷或任意其他周?chē)Y(jié)構(gòu)的反差，使得運(yùn)種細(xì)節(jié)可見(jiàn)，否則它們難W檢 測(cè)或鑒別。
[0004] 造影劑最初用于放射學(xué)或核磁共振診斷領(lǐng)域。根據(jù)應(yīng)用領(lǐng)域的不同，運(yùn)些衍生物 呈現(xiàn)了結(jié)構(gòu)特征，例如，就用作X-射線(xiàn)分析的造影劑的分子而言，存在一種或多種具有高原 子數(shù)的原子(例如艦或領(lǐng)）。
[0005] 艦帕醇(N，N'-雙[2-徑基-1-巧圣基甲基）乙基]-5-[(25)(2-徑基-1-氧代丙基)氨 基]-2，4，6-S艦-1，3-苯二甲酯胺）（II )，其結(jié)構(gòu)式如下，為眾多S艦化診斷試劑中的一種， 可商購(gòu)，且廣泛用于該目的：
[0006]
[0007]該化合物在診斷學(xué)中的廣泛應(yīng)用使得制造商必須實(shí)現(xiàn)工業(yè)規(guī)模的容易并便利的 合成法。
[000引艦帕醇及其合成最初在GB1472050中公開(kāi)。
[0009]從那時(shí)起已經(jīng)描述過(guò)若干合成途徑:它們主要特征是通過(guò)與適合的a-徑基酸衍生 物反應(yīng)將芳族氨基衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的簇酷胺類(lèi)，參見(jiàn)例如:WO 02/44132、W002/44125、W0 96/37459、W0 96/37460、US 5,362,905、W0 97/47590、W0 98/24757、W0 98/28259和WO 99/ 58494。
[0010] 5-氨基-N，N'-雙[2-徑基-I-婚基甲基）乙基]-I，3-苯二甲酯胺(V)是艦帕醇的合 成中的關(guān)鍵中間體。如W下流程1中所述，其中已經(jīng)總結(jié)過(guò)現(xiàn)有技術(shù)合成，其艦化作用得到 中間體5-氨基-N，N'-雙[2-徑基-1-巧圣基甲基）乙基]-2,4,6-S艦-1,3-苯二甲酯胺（IV)， 其可進(jìn)一步與適合的酷化劑、諸如乙酸酢反應(yīng)W保護(hù)徑基（如WO 02/44132或W000/050385 中所述），并防止它們?cè)诮酉聛?lái)的反應(yīng)中與N-(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯(2-乙酷基氧基丙 酷氯)反應(yīng)。通過(guò)乙酷化反應(yīng)活性最強(qiáng)的酷胺基-徑基基團(tuán)，避免使用過(guò)量的2-乙酷基氧基 丙酷氯。但是，在最后用NaO胡兌保護(hù)后，保護(hù)基團(tuán)消失，且不能再循環(huán)利用。
[0011：
[0012] 此外，為保護(hù)徑基基團(tuán)，需要過(guò)量的乙酸酢，且其在混合物中的存在不適用于接下 來(lái)的反應(yīng)步驟。隨后，需要另外的沉淀和結(jié)晶步驟。
[0013] 該途徑的主要缺陷與分離中間體(VI) W獲得適合的結(jié)晶形式的固體有關(guān)。該操作 可導(dǎo)致收率10 %的損失。
[0014] 對(duì)經(jīng)濟(jì)地合成艦帕醇有需求、特別是對(duì)能回收并再循環(huán)用作徑基保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng) 物的合成法有需求。
[0015] 還有提供如下合成法的需求:其至少在最后的步驟中能進(jìn)行一鍋法系列反應(yīng)W避 免中間體化合物的分離并增加總收率。此外，考慮到有益的最終反應(yīng)平衡，反應(yīng)物回收、連 同降低的廢物生成和處理是極受期望的任務(wù)。
[0016] 在化學(xué)合成中已知棚衍生物用作保護(hù)劑。
[0017] GB2331098和Priebe,J Cervenka,AW Aabye,T Gulbrandsen和AC Bryde(A Selective Process for N-Alkylation in Competition with 0-Alkylation: Boric Acid,Borax,and Metaborate as a Cheap and Effective Protecting Group Applicable for Industrial-Scale Synthetic Processes；0rganic Process Research and Development 2001,5,472-478)中公開(kāi)了用于含I，2和/或I，3二醇結(jié)構(gòu)的化合物的N-烷基化的方法。艦化造影劑作為特定實(shí)施方案被公開(kāi)。該文獻(xiàn)教導(dǎo)了棚的含氧酸作為二醇 保護(hù)劑的應(yīng)用，W避免競(jìng)爭(zhēng)0-烷基化。還可W使用鹽和醋。設(shè)及通過(guò)棚的含氧酸保護(hù)二醇的 反應(yīng)在水中進(jìn)行。在N-烷基化反應(yīng)已經(jīng)完成后，進(jìn)行二醇脫保護(hù)。
[001引棚的含氧酸與艦化的對(duì)比劑有關(guān)的另一個(gè)不同的應(yīng)用在化urnal of Hazardous Materials 205-206(2012)10-16(1 Rustighia,! Donatia,M Ferluga,C Campa,AE Pasqua,M Rossi ,S Paoletti；Borate complexes of X-ray iodinated contrast 曰gents:Chsrscterizstion 曰nd sorption studies for their removal from 曰queous media)中公開(kāi)。作者掲示了棚的含氧酸作為從廢水中除去艦化對(duì)比劑的手段的有效的應(yīng) 用。該加合物在堿性抑具有良好的穩(wěn)定性，且被吸附至離子樹(shù)脂Dowex 1X4中，通過(guò)多種脫 附劑、主要是鹽類(lèi)可將其解吸附。
[0019] 發(fā)明概述
[0020] 現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)多用途的和可高效再循環(huán)的含棚保護(hù)基團(tuán)。新的保護(hù)性含棚官能團(tuán)能 實(shí)現(xiàn)一鍋法合成，而沒(méi)有中間體分離，能回收和再循環(huán)保護(hù)官能團(tuán)，并顯著增加總的方法收 率。
[0021] 此外，運(yùn)些保護(hù)基團(tuán)在所述方法中可W回收和再循環(huán)，運(yùn)在整個(gè)方法的成本效果 和環(huán)境意識(shí)方面代表了顯著的優(yōu)勢(shì)。
[0022] 本發(fā)明的一個(gè)目的是中間體式(I)的化合物
[0023]
[0024] 其中X是OR減R3，且其中R2和R3是Ci-C迫鏈或支鏈的烷基、C3-C跡烷基、仿芳基，其 任選地被選自W下的基團(tuán)取代：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、叔下基和苯 基。
[0025] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是式（II)的艦帕醇的制備方法
[0026]
[0027]
[00%]所述方法包括流程2中概述的W下反應(yīng)： 「00291
[0030] 其中不同的基團(tuán)如上文所定義，且包括W下步驟：
[0031] a)將化合物（I)與酷化劑(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯在反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)，得到化 合物（I)的N- (S) -2-(乙酷基氧基)丙酷基衍生物；
[0032] b)通過(guò)加入水或稀釋的堿性溶液、諸如氨氧化鋼或氨氧化鐘用含水溶液在0至7、 優(yōu)選6至7的pH下水解步驟a)的中間體，從含棚保護(hù)基團(tuán)游離出徑基，得到化合物（II)的乙 酷基氧基衍生物，并任選地回收棚衍生物；
[0033] C)將化合物（II)的乙酷基氧基衍生物堿水解，復(fù)原（5)-2-(?基)丙酷基，得到艦 帕醇(n)。
[0034] 在第一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在式（I)的化合物中，X是0R2,其中R2如上文所定義，且 優(yōu)選選自：乙基、正丙基和正下基。
[0035] 在第二個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在式（I)的化合物中，X是R3，其中R3如上文所定義，且優(yōu) 選地選自：下基、異下基、異戊基、正戊基、正己基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，其任選地被甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、叔下基或苯基取代。
[0036] 在W上方法的步驟a)中，所述反應(yīng)介質(zhì)是有機(jī)溶劑，其選自N，N-二甲基甲酯胺、N, N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基乙酷胺、N，N-二甲基丙酷胺、N-甲基化咯燒酬、N-乙基化咯燒 酬、四甲基脈、N，N'-二甲基亞乙基脈(DMEU)、N，N'-二甲基亞丙基脈(DMPU)，其任選地與不 混溶于水的有機(jī)溶劑混合(本文中定義為共溶劑）。
[0037] 在棚保護(hù)基團(tuán)水解后的步驟b)中，棚-衍生物的回收可W通過(guò)色譜法或通過(guò)溶劑 萃取進(jìn)行。如果使用色譜法，可W使用適合的專(zhuān)用于棚移除的樹(shù)脂。例如，適合的樹(shù)脂包含 二醇基團(tuán)，且設(shè)計(jì)用于棚酸或控基棚酸的絡(luò)合和之后的捕獲(sequestration)。優(yōu)選的樹(shù)脂 是包含N-甲基(聚徑基己基)胺官能團(tuán)（也稱(chēng)為甲基葡糖胺)的樹(shù)脂。該樹(shù)脂的可商購(gòu)的實(shí)例 是AmbeHite?iRA743。然而，其他樹(shù)脂可W選自商購(gòu)可得的樹(shù)脂，例如或同等的或類(lèi)似 的柱，諸如Duolite ES-371,Diaion CRB 02,Dowex BSR !,Purolite S 108和化rolite S110。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)在下文發(fā)明詳述中提供。通過(guò)添加水進(jìn)行含棚保護(hù)基團(tuán)的水解。
[0038] 然而，棚-衍生物的回收優(yōu)選通過(guò)溶劑萃取進(jìn)行，特別是當(dāng)(根據(jù)流程3和反應(yīng)物3) R3是下基、苯基或甲基取代的苯基（甲苯基）、下基時(shí)，或當(dāng)使用式III的環(huán)棚氧燒、且R3具有 與反應(yīng)物3相同含義時(shí)。
[0039] 總體而言，根據(jù)本發(fā)明的制備艦帕醇的方法在W下流程3中呈現(xiàn)：
[0040]
[0041 ] 在描述了從5-氨基-N，N ' -雙[2-徑基-1 -(徑基甲基）乙基]-2，4，6-S艦-1，3-苯二 甲酯胺(IV)起始合成艦帕醇（II)的流程3中，X如上文所定義，且在第一個(gè)反應(yīng)步驟中，數(shù)字 1;2;3表示在單個(gè)的、作為選擇的實(shí)施方案中的反應(yīng)物。雖然流程中未顯示，但本發(fā)明的一 部分也是供選擇的反應(yīng)物式HI的環(huán)棚氧燒。
[0042]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)一種或多種"棚衍生物"或"含棚保護(hù)基團(tuán)"意指棚化合物，其根 據(jù)上文流程3與起始化合物(IV) -起使用，得到化合物(I); W及在中間體(1)的水解中生成 化合物，隨后從含棚保護(hù)基團(tuán)游離出徑基。運(yùn)些棚衍生物可W任選地在W上步驟C)中回收， 并再循環(huán)于所述方法中。術(shù)語(yǔ)一種或多種"棚衍生物"通常包括棚的含氧酸(諸如棚酸和控 基棚酸類(lèi)）、其醋類(lèi)和環(huán)棚氧燒。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案，并且參照流程3,通過(guò)將化合物（IV)與在R20H醇中 的棚酸或棚酸醋B(0R2)3(其中R2如上文所定義）中之一反應(yīng)得到中間體化合物(I)，其中X是 0R2。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案，并且也參照流程3,通過(guò)將化合物（IV)與控基棚酸 R3-B(0H)2(其中化如上文所定義)反應(yīng)得到中間體化合物（I)，其中X是R3?；蛘撸ㄟ^(guò)將化合 物（IV)與式（III)的環(huán)棚氧燒反應(yīng)實(shí)現(xiàn)該第二個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，其未在流程3中顯示，但 也是本發(fā)明的一部分：
[0045]
[0046] 其中R3如上文所定義。
[0047] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述艦帕醇（II)的制備方法包括：
[0048] X)將式（IV)的化合物與棚酸醋B(0R2)3反應(yīng)，其中R2如上文所定義（參見(jiàn)上文流程 3，反應(yīng)物2 )，得到上文公開(kāi)的式(I)的中間體；
[0049] a)用（S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯處理所述中間體化合物（I)，得到化合物（I)的N- (S) -2-(乙酷基氧基)丙酷基衍生物
[0050] b)釋放棚酸;和
[0051] C)通過(guò)堿水解復(fù)原(5)-2-(?基)丙酷基，得到艦帕醇（II)。
[0052] 在所述方法中，可W復(fù)原棚酸醋用于之后的使用。就此而言，回收最終步驟中得到 的棚酸，使其與R2-OH醇反應(yīng)，其中化如上文所定義，并再循環(huán)于新的過(guò)程中。
[0053] 在回收步驟的一個(gè)實(shí)施方案中，用適合的樹(shù)脂處理所述棚酸，所述棚酸諸如專(zhuān)用 于棚酸的樹(shù)脂，例如可商購(gòu)的Amberlite? IRA743,預(yù)期本領(lǐng)域技術(shù)人員可W通過(guò)關(guān)于此事 的一般常識(shí)來(lái)選擇適合的方法回收棚酸。
[0054] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述艦帕醇（II