制備n-(4-硝基-2-氨磺?；?苯基)-丙酰胺酸甲酯和n-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰 ...的制作方法
【專利說明】制備N- (4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯和N- (4-氨基-2-氨橫?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯的新方法
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2013年1月14日提交的美國臨時專利申請序列號61/751，999的優(yōu) 先權，其通過引用全文納入本文。
技術領域
[0003] 本發(fā)明提供制備化合物N-(4_硝基-2-氨磺?；?苯基）_丙酰胺酸甲酯和 N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）_丙酰胺酸甲酯的新方法，所述化合物是用于制備關鍵 中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的新中間體，用于制備 N - (3_ {(1R, 2S, 7R, 8S) _3_[ (4_ 氣苯基）甲基]_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氣雜二環(huán)[6. 2. 1. 02'7] 十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧代-1，4-二氫-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺， 商業(yè)名為賽戳布韋（Setrobuvir)，是一種用于治療丙型肝炎的化合物。
[0004] 本發(fā)明還涉及用于制備賽戳布韋的新中間體化合物，具體為N-(4_硝基-2-氨磺 ?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯。
【背景技術】
[0005] 丙型肝炎是全球主要健康問題。世界衛(wèi)生組織估計有1. 70億人是丙型肝炎病毒 (HCV)的慢性攜帶者，僅僅美國就有4百萬攜帶者。美國的HCV感染占慢性肝病的40%，并 且HCV疾病是肝臟移植的最常見原因。HCV感染引起慢性感染，并且約70%的感染者會發(fā) 展為肝臟的慢性組織學變化（慢性肝炎），有10-40 %的肝硬化風險，并且估計有4%的肝 細胞癌終生風險。CDC預計美國每年有35, 000例HCV感染的新病例，并且有約1萬人由于 HCV疾病死亡。
[0006] 賽戳布韋，5,6_二氫-1H-吡啶-2-酮化合物，具體為 N- (3_ {(1R, 2S, 7R, 8S) _3_[ (4_ 氣苯基）甲基]_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氣雜二環(huán)[6. 2. 1. 02'7] 十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧代-1，4-二氫-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺 (美國專利7, 939, 524,其通過明確引用納入本文）是用于治療HCV的化合物之一。美國專 利7, 939, 524和W02010/42834都公開了賽戳布韋以及其制備方法。
[0007] 賽戳布韋的制備中的關鍵中間體為N- (4-甲磺?；被?2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯。制備用于制備賽戳布韋的該中間體的多種方法示于美國專利7, 939, 524和 TO2010/42834,但這些途徑有一些缺點。例如W02010/42834中，富電子二氨基苯中間體 2, 5-二氨基-苯磺酰胺的生產(chǎn)會出現(xiàn)生色問題，則需要在下個中間體中減少該問題，或者 其會導致最終產(chǎn)品（賽戳布韋）中的顏色問題。此外，W02010/42834的途徑還會導致氯雜 質（通過LC/MS在關鍵中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯 中鑒定）。
[0008] 因此，需要通過關鍵中間體N- (4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸 甲酯制備賽戳布韋的新方法，以避免富電子二氨基苯中間體的生成，和賽戳布韋中可能的 顏色問題，以及消除關鍵中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯 中的氣雜質。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明公開用于制備賽戳布韋的中間體化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺 ?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯的制備方法，以及用于生產(chǎn)關鍵中間體N-(4-甲磺?；?基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯的新中間體化合物。
[0010] 因此，本發(fā)明提供制備中間體化合物N- (4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯 基）_丙酰胺酸甲酯的方法，其中
[0011]
[0012] 本發(fā)明還提供用于制備中間體化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺酰基-苯 基）_丙酰胺酸甲酯（V)的新中間體化合物，其中所述兩種新中間體化合物是N-(4_硝 基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)和N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰 胺酸甲酯（IV)。
[0013] 本發(fā)明還提供制備中間體化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺?；?苯基）_丙 酰胺酸甲酯（V)的方法，包括
[0014] a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸（I)與磷酰氯反應，然后與氨水反應，形成2-氨 基-5-硝基苯磺酰胺（II)，
[0015] b.在沒有任何堿存在下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺（II)加入3-氯-3-氧基丙 酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)，
[0016] c.在極性質子惰性溶劑或極性質子惰性溶劑混合物存在下，通過催化劑還原 N-(4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)，和
[0017] d.通過向N-(4_氨基-2-氨磺?；?苯基）_丙酰胺酸甲酯（IV)和吡啶的懸浮液 中添加甲磺酰氯來使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)甲磺酰化，以 形成中間體化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)。
[0018] 本發(fā)明還提供制備中間體化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基）-丙 酰胺酸甲酯（V)的方法，包括
[0019] a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸（I)與磷酰氯反應，然后與氨水反應，以形成2-氨 基-5-硝基苯磺酰胺（II)，
[0020] b.在沒有任何堿存在下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺（II)加入3-氯-3-氧基丙 酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)，
[0021] c.在極性質子惰性溶劑或極性質子惰性溶劑混合物存在下，通過催化劑還原 N-(4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（1￥)，其中所述質子惰性溶劑選自下組：01^、0獻、!'冊、匪？或其 溶劑混合物，更優(yōu)選是溶劑混合物，和
[0022] d.通過向N-(4_氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯（IV)和吡啶的懸浮液 中添加甲磺酰氯來使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)甲磺?；?，以 形成中間體化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)。
[0023] 發(fā)明詳述
[0024] 本發(fā)明涉及中間體化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺 酸甲酯（V)的新制備方法，所述化合物用于制備N- (3- {(1R，2S，7R，8S) -3-[ (4-氟苯基） 甲基]-6-羥基-4-氧代-3-氮雜三環(huán)[6. 2. 1. 02'7]十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧 代-1，4-二氫-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺一一商品名賽戳布韋一一用于治 療丙型肝炎的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備中間體化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺 ?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)的新中間體化合物，具體是N-(4-硝基-2-氨磺?；?苯 基）_丙酰胺酸甲酯（III)和N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)。
[0025] 本發(fā)明新方法相對US 7, 939, 524和W0 2010/42834中所述的途徑而言具有兩個 主要優(yōu)點。第一優(yōu)點為：新途徑避免了二氨基苯中間體（W0 2010/42834原始合成途徑，化 合物VII)。該富電子中間體易于產(chǎn)生顏色，則需要在下個中間體減少該問題，否則其會造成 賽戳布韋中的顏色問題。第二優(yōu)點是：新途徑會消除如W02010/42834所述途徑制備的中間 體化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯中通過LC/MS檢測到 的氯雜質。
[0026] 定義
[0027] 如本文中所用，以下術語具有以下含義。
[0028] 本文所用術語"催化量"指促進化學反應所需的催化劑的量。雖然催化劑不發(fā)生 化學變化，但其常因化學反應物而產(chǎn)生物理變化。促進化學反應所需的催化劑的精確量根 據(jù)催化劑類型以及所用反應物而不同，并且易被本領域技術人員確定。
[0029] 短語"不存在額外堿的情況下"表示不存在任何能接受質子的額外的有機或無機 化合物。
[0030] 術語"極性質子惰性溶劑"指優(yōu)選具有大介電常數(shù)（>20)和大偶極矩但不參與氫 鍵鍵合的溶劑。極性質子惰性溶劑的代表和優(yōu)選示例包括二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基乙酰 胺（DMA)、四氫